氯尼达明类似物于生育力调节上的用途
【专利摘要】生育力调节可以包括：给予受试者一个或多个剂量的一种根据分子式I的化合物以降低受试者的生育力。生育力调节也可包括给予所述化合物的一个有效剂量以：削弱男性受试者的赛托利细胞功能；抑制受试者的精子发生；降低睾丸重量；降低女性受试者的卵巢重量；降低女性受试者的血清孕酮；削弱女性受试者的卵巢卵泡功能；引起受试者可逆的不育。为了恢复生育力，方法可包括停止向受试者给予所述化合物以恢复受试者的生育力。所述化合物可以给予以使受试者不可逆地不育。
【专利说明】氯尼达明类似物于生育力调节上的用途
[0001]与本申请有关的交叉引用文献
[0002]本专利申请是申请号为US 12/395,521，申请日为2009年2月27日的美国专利申请的部分继续申请。该美国专利申请是申请号为US 10/922,747，申请日为2004年8月20日的美国专利申请的部分继续申请并主张申请号为61/105，125，申请日为2008年10月14日的美国临时申请和申请号为61/223，330，申请日为2009年7月6日的美国临时申请的权利。在此通过对这些申请的全文进行特定引用的方式将其并入本申请中。
[0003]本发明的完成得到了美国国家健康研究机构给予的N01-HD-1-3313和P50DK05301之下的政府支持。美国政府对本发明具有相应的权利。
【技术领域】
[0004]本发明涉及新型的氯尼达明类似物，如gamendazole和H2_gamendazole及其它。特别地，其中一些新型氯尼达明类似物，如gamendazole和H2_gamendazole在使男性和女性不育以及抑制生殖潜力方面有效。
【背景技术】
[0005]预防人类和其它动物的非计划怀孕一直是发达国家以及发展中国家都关注的问题。已经推出或研发出很多药物和方法用于防止怀孕。这些产品包括:外科节育手术、避孕套、含有孕激素或孕激素与雌激素的组合物的避孕丸、含有缓释形式的孕酮的皮下植入物、宫内避孕装置、杀精乳膏或杀精凝胶、阴道屏障如海绵或隔膜。
[0006]已有的男士避孕方式包括阻隔法、激素避孕方法、安全期避孕方法和免疫学方法。最近，研究者已经开始研究能够通过阻断睾丸中生殖细胞与赛托利细胞之间的交联复合位点(junctional complex sites)来抑制精子发生的化合物。其中一种化合物是氯尼达明(1- (2, 4, -dichlorobenzyl) -lH-1ndazole-3-carboxylic acid)。氯尼达明属于被发现的为精子发生强效抑制物的吲哚羧酸化合物组的一员。然而，研究发现氯尼达明在高剂量时的抗生精效果是不可逆转的和有毒性的。参见常用的氯尼达明:A New PharmacologicalApproach to the Study and Control of Spermatogenesis and Tumors,Chemotherapy,27Suppl.2, 1-120(1981a 1981b);Lonidamine，Proceedings of the 2nd InternationalSymposium, Vancouver(1982).[0007]近来，几个氯尼达明类似物已经作为精子发生抑制物被研究。如Silvestrini etal.，U.S.Pat.N0.6，001，865;Baiocchi et al.，U.S.Pat.N0.5，112，986; Silvestrinij U.S.Pat.N0.4, 282, 237 ; Palazzo et al.，U.S.Pat.N0.3，895，026 ; Cheng et al.，TwoNew Male Contraceptives Exert Their Effects by Depleting Germ CellsPrematurely from the Testis，BIOLOGY OF REPRODUCTION 65，449-461(2001);Grimaet al., Reversible Inhibition of Spermatogenesis in Rats Using a New MaleContraceptive 1-(2,4-dichlorobenzyl)-1ndazole-3-carbohydrazide, B10L0GY OF REPRODUCTION 64，1500-1508(2001);Corsi et al., 1-Halobenzyl-lH-1ndazole-3-carboxylic acids:A New Class of Antispermatogenic Agents, J.MED.CHEM.,Vol.19,Νο.6,778-783(1976);Palazzo et al., Synthesis and pharmacologicalproperties of 1—substituted 3-dimethylaminoalkoxy-lH-1ndazoIesjJ.MED.CHEM.Vol.9，38-41 (1966)。尽管取得了这些进展，仍然需要一种能够抗精子发生但最好不存在毒副作用的化合物。
[0008]体细胞形式的eEF-1 a (eEF-1 a S)mRNA在成年人性腺的雄性或雌性生殖细胞内几乎是检测不到的，但是在神经胚阶段之后的胚胎细胞中却大量存在。相反地，另一种形式的eEF-1 a (eEF-1 a 0)mRNA高浓度地存在于卵原细胞和前体卵黄的卵母细胞中，但是在卵子和胚胎中却检测不到。eEF-1 α O mRNA也存在于成年睾丸的精原细胞和精母细胞中。后一发现将eEF-1 α O mRNA作为一种生殖细胞特异性基因产物来识别。尽管生殖细胞包含非常少的eEF-1 a S mRNA，但是在非洲爪蟾(X.Laevis)染色体中发现存在几种eEF-1 a S返祖假基因(retropseudogenes)这些基因被认为存在于生殖细胞中是从mRNA的反转录和cDNA拷贝的后续整合进入染色体DNA的。有研究者提出eEF-1 a S假基因产生于胚胎的未分化为卵原细胞或精原细胞的初始生殖细胞中。参见Abdallah et al., Germcell-specific expression of a gene encoding eukaryotic translation elongationfactor lalpha(eEF-lalpha)and generation of eEF-lalpha retropseudogenes inXenopus laevis, Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A 88:9277-9281 (1991).[0009]蛋白质的合成相信是由细胞减数分裂和细胞有丝分裂细胞周期来控制的。任何cdc2激酶的底物与蛋白质合成器的组成部件之间的关系都因此及其重要。在爪蟾卵母细胞减数分裂期间，其中一个这种激酶的底物是P47蛋白，其复合成为另外两个蛋白P36和P30。据报道，从p47和P30的部分氨基酸序列数据来判断，p47和P30蛋白与卤虫(Artemia salina)中的蛋白合成伸长因子I β (EF-1 β )和I Y (EF-1 Y )相似。请参见Belle et al., A purified complex from Xenopus oocytes contains a p47protein，anin vivo substrate of MPFj and a p30protein respectively homologous to elongationfactors EF-1gamma and EF-lbeta.FEBS Lett.255:101-104 (1989).这篇文章表明根据两个标准得出由来自于非洲早蟾的P30，P47和P36构成的复合体与来至于卤虫的由EF-1 β，EF-1y和EF-1 δ构成的复合体是相同的，I)两者都剌激伸长因子-1a介导的转运RNA结合到核糖体上并剌激伸长因子-1 a上的鸟嘌呤核苷酸的交换到一个可比的程度。2)来源于爪蟾的蛋白复合体P30.P47.P36的三个亚基中的每一个都显示出与来源于卤虫的EF-1 β Y δ的相应亚基中的一个在结构上的同源性。据推测，EF-1 Y的磷酸化作用，其至少伴随着体外的微管蛋白，在伴随着蛋白质合成增加的减数分裂启动之后的过程中是非常重要的 ° 请参见 Janssen et al., A major substrate of maturation promoting factoridentified as elongation factor I beta gamma delta in Xenopus laevis.J.Biol.Chem.266:14885-14888(1991).
【发明内容】
[0010]本发明是针对一种对调节生育力的方法中有效的新型化合物，例如在一段时间内降低一个受试者的生育力然后恢复其生育力。这种生育力调节可以包括:对对象给予一个或多个剂量的根据分子式I的化合物以减少该受试者的生育力:[0011]
【权利要求】
1.一种降低受试者的生育力的方法，所述方法包括: 向所述受试者给予一个或多个剂量的根据分子式I的一种化合物以降低所述受试者的生育力:
2.如权利要求1所述的一种方法，其中当R2是氢，然后要么: Z1, Z2，Z3，和Z4中至少一个是氮并且其余是独立的碳或氮；要么R1不是-COOH，-CONHNH2, -CONHN(CH3)2, -CH = CHC00H。
3.如权利要求1所述的一种方法，其中所述化合物选自包括以下的组: 3-[1- (2,4- 二氯苄基)-6-三氟甲基-1氢-吲哚-3-基]-丙烯酸； 6-氯-1- (2,4- 二氯苄基)-1氢-吲哚-3-羧酸酰肼； 1- (2,4- 二氯苄基)-6-氟-1氢-吲哚-3-羧酸甲酯； 6-氟-1- (2,4- 二氯苄基)-1氢-吲哚-3-羧酸酰肼； 3-[1-(2，4-二氯苄基)-6-氟-1氢-吲哚-3-基]-丙烯酸； 3-[1-(2，4-二氯苄基)-6-氯-1氢-吲哚-3-基]-丙烯酸； 3-[1- (2,4- 二氯苄基)-6-三氟甲基-1氢-吲哚-3-基]丙烯酸； 3-[1- (2,4- 二氯苄基)-6-氯-1氢-吲哚-3-基]-丙酸； 3- [1- (2,4- 二氯苄基)-6-三氟甲基-1氢-吲哚-3-基]-丙酸；和 它们的药学上可接受的盐或酯。
4.如权利要求1所述的一种方法，其中所述化合物选自包括以下的组: gamendazole ； 3-[l-(2，4- 二氯苄基)-6-三氟甲基-1氢-吲哚-3-基]-丙酸(JWS-2-72orH2-gamendazoIe)； 3-[1-(2，4-二氯苄基)-6-甲基-1氢-吲哚-3-基]丙烯酸(TH 2-192)； 1-(2，4-二氯苄基)-6-甲基-1氢-吲哚-3-羧酸(TH 2-178)； 1-(2，4-二氯苄基)-6-甲基-1氢-吲哚-3-羧酸酰肼(TH 2-179)； 3-[1-(2，4-二氯苄基)-6-氯-1 氢-吲哚-3-基]-丙烯酸(JWS 1-190)； 1- (2-氯-4-氟苄基)-6-氯-1氢-吲哚-3-羧酸酰肼(JWS 2-22)；1-(2,4- 二氟苄基)-6-氯-1氢-吲哚-3-羧酸酰肼(JffS 1-282)； 和它们的药学上可接受的盐或酯。
5.如权利要求1所述的一种方法，其中所述化合物以一个有效剂量给予以削弱受试者的赛托利细胞的功能。
6.如权利要求1所述的一种方法，其中所述化合物以一个有效剂量给予以抑制受试者的精子发生。
7.如权利要求1所述的一种方法，其中所述化合物以一个有效剂量给予以降低受试者的睾丸重量。
8.如权利要求1所述的一种方法，其中所述化合物以一个有效剂量给予以降低受试者的卵巢重量。
9.如权利要求1所述的一种方法，其中所述化合物以一个治疗的有效剂量给予以降低受试者的血清孕酮。
10.如权利要求1所述的一种方法，其中所述化合物以一个有效剂量给予以削弱受试者的卵巢卵泡的功能。
11.如权利要求1所述的一种方法，还包括:停止向受试者给予所述化合物以恢复受试者的生育力。
12.如权利要求1所述的一种方法，其中所述化合物以一个有效剂量给予以使女性受试者不可逆地不孕。
13.如权利要求1所述的一种方法，其中所述化合物以一个有效剂量给予以引起女性受试者在一个单剂量下不孕。
14.如权利要求1所述的一种方法，其中所述化合物以多剂量方案给予以引起受试者不孕。
15.一种抑制男性受试者精子发生的方法，所述方法包括: 给予男性受试者一个或多个剂量根据分子式I的化合物以抑制精子发生:
16.如权利要求15所述的一种方法，其中所述化合物选自包括以下的组: 3-[1- (2,4- 二氯苄基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯； 6-氯-1- (2,4- 二氯苄基)-1H-吲哚-3-羧酸酰肼；1- (2,4- 二氯苄基)-6-氟-1H-吲哚-3-羧酸甲酯 6-氟-1- (2,4- 二氯苄基)-1H-吲哚-3-羧酸酰肼； 3-[1- (2,4- 二氯苄基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸； 3-[1- (2,4- 二氯苄基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸； 3-[1-(2，4-二氯苄基)-6-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]丙烯酸； 3-[1- (2,4- 二氯苄基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-丙酸； 3- [1- (2,4- 二氯苄基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-yl]-丙酸； gamendazole ； 3-[1-(2，4- 二氯苄基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(JWS-2-72 orH2-gamendazole)； 3-[1-(2，4-二氯苄基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基]丙烯酸(TH 2-192)； 1-(2，4-二氯苄基)-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(TH 2-178)； 1-(2，4-二氯苄基)-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸酰肼(TH 2-179)； 3-[1-(2，4_ 二氯苄基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸(JWS 1-190)； 1-(2-氯-4-氟苄基)-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸酰肼(JWS 2-22)；
1-(2，4-二氟苄基)-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸酰肼(JWS 1-282);和 它们的药学上可接受的盐或酯。
17.如权利要求15所述的一种方法，其中所述化合物根据至少以下一条以一个有效剂量给予: 维持受试者的体重； 抑制抑制素B的产量； 增加循环卵泡刺激激素(FSH)； 抑制伴随化合物的毒性； 降低结构化的精子发生细胞类型分层。 减少精子； 减少精细胞； 减少精原细胞； 减少生殖上皮细胞； 减少生殖细胞的数量； 降低睾丸重量； 抑制热激蛋白HSP90AB1 ； 抑制真核翻译伸长因子I a I (EEFlAl)； 增加白细胞介素I蛋白的产量；或者 增加NF-KappaB抑制物a (Nfkbia)的产量。
18.如权利要求15所述的一种方法，还包括:停止向受试者给予所述化合物以恢复受试者的精子发生潜力。
19.降低女性受试者生育力的方法，所述方法包括: 给予女性受试者一个或多个剂量的根据分子式I的化合物以降低生育力:
20.如权利要求19所述的一种方法，其中所述化合物选自包括以下的组: 3- [1- (2,4- 二氯苄基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸； 6-氯-1- (2,4- 二氯苄基)-1H-吲哚-3-羧酸酰肼； 1- (2,4- 二氯苄基)-6-氟-1H-吲哚-3-羧酸甲酯； 6-氟-1- (2,4- 二氯苄基)-1H-吲哚-3-羧酸酰肼； 3-[1- (2,4- 二氯苄基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸； 3-[1- (2,4- 二氯苄基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸； 3-[1-(2，4-二氯苄基)-6-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]丙烯酸； 3-[1- (2,4- 二氯苄基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-丙酸； 3-[1- (2,4- 二氯苄基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基]-丙酸； gamendazole ； 3-[1-(2，4- 二氯苄基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(JWS-2-72或H2-gamendazole)； 3-[1-(2，4-二氯苄基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸(TH 2-192)； 1-(2，4-二氯苄基)-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(TH 2-178)； 1-(2，4-二氯苄基)-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸酰肼(TH 2-179)； 3-[1-(2，4-二氯苄基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-丙烯酸(JWS 1-190)； 1-(2-氯-4-氟苄基)-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸酰肼(JWS 2-22)； 1-(2，4-二氯苄基)-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸酰肼(JffS 1-282);和 他们的药学上可接受的盐和酯。
21.如权利要求19所述的一种方法，其中所述化合物根据至少以下一条以一个有效剂量给予: 维持受试者的体重； 抑制抑制素B的产量； 增加雌二醇的产量； 降低卵巢重量；降低血清孕酮； 抑制孕酮产生； 诱发闭锁的卵巢卵泡； 减少能育卵泡的数量； 减少生殖细胞的数量； 抑制排卵。
22.如权利要求19所述的一种方法，其中所述化合物以一个有效剂量给予以引起受试者可逆的不育，所述方法还包括: 停止向所述受试者给予所述化合物以恢复所述受试者的生育潜力。
23.如权利要求19所述的一种方法，其中所述化合物以一个有效剂量给予以使受试者不可逆地不孕。
24.一种化合物在制备降低一个受试者生育力的一种药物的用途，所述化合物具有分子式I的结构:
【文档编号】A61P15/00GK104011027SQ201080030697
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2010年7月6日 优先权日:2009年7月6日
【发明者】英格理德·冈达·乔治, 约瑟夫·S·塔什, 拉玛帕·恰科瑞莎丽, 苏达哈卡尔·R·珈卡瑞吉, 凯瑟琳·罗比 申请人:堪萨斯大学