专利名称：用于治疗肿瘤和炎性疾病的氨基吡啶衍生物的制作方法
用于治疗肿瘤和炎性疾病的氨基吡啶衍生物本发明涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物
权利要求
1.式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物
2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1表示含有1至4个Ν、0和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳香的杂环， 其可以是未取代的或被下列基团单-或二取代Hal、A、OR5、CN、[C(R5)2JnCOOR5, [C(R5)2] nC0N (R5)2, [C (R5)2JnCONR5 [C (R5)2JnAr, [C (R5) JnCONR5 [C (R5) JnHet, [C(R5)2JnCO-Het, [C(R5)2JnN(R5)2, [C(R5)2JnAr, [C(R5)2JnHet, [C(R5)2JnOR5 和 / 或[C (R5)2JnCONR5 [C (R5)2] nN(R5)2。
3.根据权利要求1或2的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1表示吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、异Wl唑基、苯并噻吩基、3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-l，4-t^i嗪基、卩比咯基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、^恶唑基、三唑基、 四唑基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基或1，3-苯并二氧杂环戊烯基，其各自是未取代的或被以下基团单或二取代A、CH2COHet, (CH2)nOH, (CH2)nHet、CONH(CH2)nHet、(CH2)nNH2、OA、Hal、(CH2)nNHA, (CH2)nNA2、CH2Ar、CH2CONA2、(CH2) n0A、(CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CONH (CH2) 2NA2、CONH2, CONHA, CONA2, CONH(CH2)2OA 和 / 或 CN。
4.根据权利要求1-3中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R2、R3、R4、R7 各自相互独立地表示 H、Hal、A、OA、SO2N(R5)2, S(O)mHet, CO-Ar、[C(R5)2] nAr、[C(R5)2JnHet, C(R5) (OR5)Ar、[C(R5)2JnOR5, [C(R5)2JnOAr, [C(R5)2JnN(R5)2, [C(R5)2] nC0N (R5)2, [C(R5)2JnCOOR5, [C (R5) 2] nC0NR5 [C (R5) 2] nAr、[C (R5) 2] nC0NR5 [C (R5) 2]nHet 或 [C (R5)2JnNR5CO [C (R5)2JnAr 条件是a)当一个Y表示N时，R7不存在；b)当两个Y表示N时，R4和R7不存在； 选自R2、R3、R4、R7的两个相邻基团还一起表示 0CH20、OCH2CH2O, NHCONH、OCF2O, CH = N-NH 或 NH-N = CH。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R2、R3、R4、R7 各自相互独立地表示 H、(CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet, Hal、A、SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, (CH2)nAr、CH(OH)Ar、(CH2)nNHC0 (CH2)nAr、COAr、(CH2)nCONH(CH2)nAr、(CH2) nC0NH (CH2) nHet、(CH2)nCOOH, (CH2) nC00A, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, SO2Het, (CH2) nNH2、(CH2) nNHA、(CH2) nNA2、(CH2) n0Ar 或 CONH (CH2) 20A,条件是a)当一个Y表示N时，R7不存在；b)当两个Y表示N时，R4和R7不存在；选自R2、R3、R4、R7的两个相邻基团还一起表示 0CH20、OCH2CH2O, NHCONH、OCF2O, CH = N-NH 或 NH-N = CH。
6.根据权利要求1-5中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中A表示含有1-10个C原子的非支链或支链的烷基，其中1-5个H原子可以被F替换和 /或其中一个CH2基团可以被0替换。
7.根据权利要求1-6中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中Ar表示苯基，其是未取代的或被Hal和/或NR5COA单-、二-或三取代。
8.根据权利要求1-7中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中Het表示含有1至4个N、0和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳香的杂环， 其可以是未被取代的或被下列基团单-至三取代A、COOR5和/或=0(羰基氧)。
9.根据权利要求1-8中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中Het表示哌啶基、4，5-二氢哒嗪基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、 1，3 - 嗪烷基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、苯并呋喃基、异巧恶唑基、苯并噻吩基、3，4 - 二氢-2H-吡啶并[3，2-b] -1，4-，悉嗪基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、巧恶唑基、三唑基、 四唑基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、巧i唑烷基或异唑烷基，其各自是未被取代的或被以下基团单或二取代A、COOR5和/或=0(羰基氧)。
10.根据权利要求1-9中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中Het1表示吡咯烷基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、巧恶唑烷基或异巧恶唑烷基，其各自是未取代的或被A和/或=0单或二取代。
11.根据权利要求1-0中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1表示含有1至4个N、0和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳香的杂环， 其可以是未取代的或被下列基团单-或二取代Hal、A、OR5、CN、[C(R5)2JnCOOR5, [C(R5)2] nC0N (R5)2, [C (R5)2JnCONR5 [C (R5)2JnAr, [C (R5) JnCONR5 [C (R5) JnHet, [C(R5)2JnCO-Het, [C(R5)2JnN(R5)2, [C(R5)2JnAr, [C(R5)2JnHet, [C(R5)2JnOR5 和 / 或[C (R5)2JnCONR5 [C (R5)2] N (R5)2,Y相互独立地表示N或C，其中最多两个Y可以表示N，R2、R3、R4、R7 各自相互独立地表示 H、Hal、A、OA、SO2N(R5)2, S(O)mHet, CO-Ar、[C(R5)2] nAr、[C(R5)2JnHet, C(R5) (OR5)Ar、[C(R5)2JnOR5, [C(R5)2JnOAr, [C(R5)2JnN(R5)2, [C(R5)2]nC0N (R5)2, [C(R5)2JnCOOR5, [C (R5) 2] nC0NR5 [C (R5) 2] nAr、[C (R5) 2] nC0NR5 [C (R5) 2]nHet 或 [C (R5)2JnNR5CO [C (R5)2JnAr, 条件是a)当一个Y表示N时，R7不存在；b)当两个Y表示N时，R4和R7不存在； 选自R2、R3、R4、R7的两个相邻基团还一起表示 0CH20、OCH2CH2O, NHCONH、OCF2O, CH = N-NH 或 NH-N = CH, R5表示A或H，A表示含有1-10个C原子的非支链或支链的烷基，其中1-5个H原子可以被F替换和 /或其中一个CH2基团可以被0替换，Ar表示苯基，其是未取代的或被Hal和/或NR5COA单-、二-或三取代， Het表示含有1至4个N、0和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳香的杂环， 其可以是未被取代的或被下列基团单-至三取代A、COOR5和/或=0(羰基氧)， Hal 表示 F、Cl、Br 或 I， m表示0、1或2, η 表示 0、1、2、3 或 4。
12.根据权利要求1的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，所述化合物选自
13.制备根据权利要求1-12的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和其立体异构体的方法，特征在于a)使式II化合物
14.药物，其包含至少一种根据权利要求1-12的式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，以及任选的赋形剂和/或辅助剂。
15.根据权利要求1-12的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗肿瘤、肿瘤生长、肿瘤转移和/或AIDS的药物中的用途。
16.根据权利要求1-12的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途炎性或变应性疾病、炎性肠疾病、阴道炎、银屑病、炎性皮肤病、脉管炎、脊椎关节病、硬皮病、哮喘、呼吸系统变应性疾病、 自身免疫疾病、移植排斥、动脉粥样硬化、肌炎、神经性病症、缺血再灌注损伤、开放性头损伤、闭合性头损伤、神经变性疾病、多发性硬化、阿尔茨海默病、脑炎、脑膜炎、骨质疏松症、 痛风、肝炎、肾炎、胆囊疾病、败血症、肉瘤样病、结膜炎、耳炎、慢性阻塞性肺疾病、窦炎和 Behcet综合征、细胞增殖性或肿瘤疾病、肥胖、II型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖症、高尿酸血症、高胰岛素血症、恶病质、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合型血脂异常和高甘油三酯血症、进食障碍、感染性疾病、急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠状动脉病、再狭窄和血管狭窄。
全文摘要
其中R1、R2、R3、R4、R7和Y具有权利要求1中所示的含义的式(I)化合物是PDK1和细胞增殖/细胞活力的抑制剂并可以用于治疗肿瘤和炎性疾病。
文档编号A61P29/00GK102471317SQ201080031604
公开日2012年5月23日 申请日期2010年6月17日 优先权日2009年7月15日
发明者C·埃斯达尔, M·乌舍尔-普利特凯尔, M·卡尔代里尼, U·格拉德勒 申请人:默克专利有限公司