专利名称：：作为p2x7调节剂的二氢嘧啶酮酰胺的制作方法作为P2X7调节剂的二氢嘧啶酮酰胺本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能(purinergic)受体相关的疾病的化合物，更具体地，涉及能用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的节剂。P2X嘌呤能受体是具有七种亚型的ATP-活化的离子型受体。P2X7受体亚型(也称为P2Z受体)是一种在肥大细胞、周围巨噬细胞、淋巴细胞、红细胞、成纤维细胞和表皮朗格汉斯细胞中找到的配体门控离子通道。所述免疫系统细胞上的P2X7受体的活化导致释放白介素-1β。(Solle等人，J.Biol.Chemistry276，125-132，(2001))。在中枢神经系统内的小胶质细胞、神经膜细胞和星形胶质细胞上也找到了P2X7受体(Donnelly-Roberts等人，Br.J.Pharmacol.151,571-579(2007))已经证明P2X7的拮抗剂阻断P2X7-介导的IL-Iβ释放和Ρ2Χ7-介导的阳离子流(Stokes等人，Br.J.Pharmacol.149,880-887(2006))缺少P2X7受体的小鼠表现出缺少对机械刺激和热刺激的炎性和神经性超敏反应(Chessell等人，Pain114,386-396(2005)).因此人们相信P2X7在炎性响应中O^errari等人，J.Immunol.176，3877-3883(2006))以及在慢性疼痛的发作和持续中(Honore等人，J.Pharmacol.Ex.Ther.319，1376-1385(2006b))发挥作用。还已经证明P2X7受体在原代小胶质细胞中介导过氧化物产生，其在阿尔茨海默病转基因小鼠模型中被上调(J.Biol.Chem.4月11日，278(15)，13309-17(2003)。因此P2X7受体的调节剂可以在疾病状态的治疗中具有功效，所述疾病状态例如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、变应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、气道高反应性(airwayshyper-responsiveness)、败血症性休克、肾小球肾炎、应激性肠病(irritableboweldisease)、糖尿病和局限性回肠炎。P2X7调节剂还可用于治疗疼痛，包括慢性疼痛、神经性疼痛，以及与疼痛相关的炎性过程和变性(degenerative)病症。P2X7调节剂还可用于治疗记忆障碍如阿尔茨海默病和增强认知记忆。因此，需要用作P2X受体调节剂(包括P2X7受体拮抗剂)的化合物，以及需要治疗由P2X7介导的疾病、病症和障碍的方法。本发明满足了这些需要以及其它需要。本发明提供了式I的化合物权利要求1.式I的化合物2.权利要求1的化合物，其中R3、R4和R5是氢。3.权利要求1或2的化合物，其中Ra是甲基。4.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中Rb是氢。5.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中R1是苯基，其被各自独立地选自以下的取代基取代1、2或3次卤素；CV6烷基；Cp6烷氧基；卤代-CV6烷基；卤代-CV6烷氧基；CV6烷基磺酰基；CV6烷基硫基；CV6烷基亚磺酰基；苯基磺酰基，其中的苯基部分任选被CV6烷基取代；腈；羟基；Ch6烷基羰基；氨基羰基；CV6烷氧基羰基；CV6烷氧基羰基-CV6烷氧基；羟基羰基；羟基羰基-(V6烷氧基；Cp6烷基氨基羰基-(V6烷氧基；Cp6烷氧基-Cp6烷氧基；羟基-Cp6烷氧基；Cp6烷基氨基-Cp6烷氧基；CV6烷基磺酰基-(V6烷氧基；羟基-CV6烷基；c3_6环烷基-Cp6烷氧基；氨基；氨基-Cu烷基；CV6链烯基；CV6炔基；吗啉基；吗啉基-CV6烷基；哌嗪基；哌啶基氧基；氨基羰基-Cp6烷氧基；羟基Cp6烷氧基-CV6烷基；Cp6烷氧基氨基-C1-6烷基；羟基-C1-6焼基孰基"C^6焼基；C^6烷氧基羰基氨基-C1-6焼基；。1—6烷基羰烷基氨基羰基；Cp6烷氧基羰基Cl-6焼基'^C1-Q烷基氨基羰基-C1-6fy\s基；Cp6烷基氨基-CV6烷基；羟基羰基-CV6烷基；或硝基；5-或6-元杂芳基，其选自吡咯基；吡唑基；三唑基；巧i唑基；异唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；巧i二唑基Mi唑烷基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，它们各自任选被取代；或者两个相邻的取代基可以形成C"亚烷基二氧基或卤代-C"亚烷基二氧基。6.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中R1是苯基，其被各自独立地选自以下的取代基取代1、2、3或4次、优选取代1、2或3次卤素；烷基；Cp6烷氧基；卤代-(^6烷基；卤代-Cp6烷氧基；Cp6烷基磺酰基；腈；Cp6烷氧基-CV6烷氧基；羟基-CV6烷氧基；CV6烷基磺酰基-Cu烷氧基；羟基-CV6烷基；羟基-Cu烷基氨基；Ci_2亚烷基二氧基；c3_6环烷基-Ch6烷氧基；或5-或6-元杂芳基，其选自吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；啼啶基；批嗪基；哒嗪基；或三嗪基，它们各自任选被取代。7.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R1是2-甲基-5-(2-羟基-乙氧基)-4-氯-苯基。8.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R1是苯基，其被各自独立地选自以下的取代基取代1、2或3次(V6烷基；Cp6烷氧基；卤素；羟基-Cp6烷氧基；或5-或6-元杂芳基，其选自吡咯基；吡唑基；三唑基；唑基；异巧恶唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；二唑基；巧恶唑烷基；吡啶基；啼啶基；吡嗪基趣嗪基；或三嗪基，它们各自任选被独立地选自以下的基团取代1、2或3次氧代基；C^6烷基；Cp6烷氧基；羟基-Cp6烷氧基；羟基-CV6烷基；Cp6烷氧基-CV6烷基；或羟基-CV6烷氧基-CV6烷基。9.权利要求1至6或8中任意一项的化合物，其中R1是苯基，其被各自独立地选自以下的取代基取代1、2或3次烷基；CV6烷氧基；卤素；羟基-CV6烷氧基；或5-或6-元杂芳基，其选自吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，它们各自任选被独立地选自以下的基团取代1、2或3次氧代基；烷基；Cp6烷氧基；羟基-Cu烷氧基；羟基-Cu烷基；CV6烷氧基-CV6烷基；或羟基-CV6烷氧基-CV6烷基。10.权利要求1至6、8或9中任意一项的化合物，其中R1是苯基，其被各自独立地选自以下的取代基取代1、2或3次烷基；Cp6烷氧基；卤素；羟基-Cp6烷氧基；或5-或6-元杂芳基，其选自吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，它们各自任选被独立地选自以下的基团取代1、2或3次氧代基；CV6烷基；Cp6烷氧基；羟基-Cp6烷基；或羟基-Cp6烷氧基-Cp6烷基。11.权利要求1至6或8至10中任意一项的化合物，其中R1是苯基，其被各自独立地选自以下的取代基取代1、2或3次甲基；甲氧基，氯；溴；2-羟基-乙氧基；5-甲基-IH-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-1-基；4,5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基；2-甲基_3_氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；2H-吡唑-3-基；1-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；4-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢_3H_[1，2，4]三嗪-2-基；6-氧代-6H-哒嗪-1-基；3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基；6-氧代_1，6_二氢-吡嗪-2-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)；4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；l-((S)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)_5_甲基-IH-吡唑-3-基；2-乙基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)；1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；2-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)_3_氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；2-氧代-吡咯烷-1-基；2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基；3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；2-氧代-2H-吡啶-1-基；6-甲氧基-哒嗪-3-基；2，6-二氧代_3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基；(2-羟基-乙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基；(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-6-氧代_1，6_二氢-哒嗪-3-基；6-氧代-6H-哒嗪-1-基；4-乙基-3，5-二氧代-4，5-二氢_3H_[1，2，4]三嗪-2-基；3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；4-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基；2-甲基-5-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基；2-甲基-5-(5-甲基_2_氧代-2H-吡啶-1-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；或1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基。12.权利要求1至6或8至11中任意一项的化合物，其中R1是如下被取代的苯基在2-位被以下基团取代(V6烷基；或卤素；在4-位被以下基团取代氢；CV6烷氧基；或卤素；和在5-位被以下基团取代(V6烷氧基；羟基-CV6烷氧基；或5-或6-元杂芳基，其选自吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；或三嗪基，它们各自任选被独立地选自以下的基团取代1、2或3次氧代基；Cp6烷基；CV6烷氧基；轻基-CV6烷基；或羟基-烷氧基-"C1-6焼基。13.权利要求1至6或8至12中任意一项的化合物，其中R1是如下被取代的苯基在2-位被以下基团取代甲基；卤素；或溴；在4-位被以下基团取代氢；甲氧基；或氯；和在5-位被以下基团取代甲氧基；羟基-乙氧基；5-甲基-IH-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-1-基；4，5-二甲基-4!1-[1，2，4]三唑-3-基)；2-甲基_3_氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；2H-吡唑-3-基；1-((R)_2-羟基-3-甲氧基-丙基)_5_甲基-IH-吡唑_3_基；4-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；6-氧代-6H-哒嗪-1-基；3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基；6-氧代-1，6-二氢-吡嗪-2-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)；4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢_3H_[1，2，4]三嗪-2-基；1-((S)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；2-乙基_3_氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)；1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；2-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；2-氧代-吡咯烷-1-基；2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶基；3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；2-氧代-2H-吡啶-1-基；6-甲氧基-哒嗪-3-基；2，6-二氧代-3，6-二氢-2!1-嘧啶-I-基；O-羟基-乙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基；(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；6-氧代-6H-哒嗪-1-基；4-乙基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；4-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基；2-甲基-5-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基；2-甲基-5-(5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；2-甲基-3-氧代_2，3-二氢-哒嗪-4-基；或1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基。14.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中R1是任选被取代的杂芳基。15.权利要求1至4或14中任意一项的化合物，其中R1是喹啉基；异喹啉基；或吲唑基；它们各自任选被独立地选自以下的基团取代一次或两次烷基；羟基-CV6烷基；和氧代基。16.权利要求1至15中任意一项的化合物，其中R2是任选被取代的苯基。17.权利要求1至16中任意一项的化合物，其中R2是被氟取代一次或两次的苯基。18.权利要求1至16中任意一项的化合物，其中R2是4-氟-苯基。19.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式II的化合物20.权利要求19的化合物，其中R7、R8和R10是氢。21.权利要求19或20的化合物，其中R6是卤素；或甲基。22.权利要求19至21中任意一项的化合物，其中R9是甲氧基；2-羟基-乙氧基；或5-或6-元杂芳基，其选自吡咯基；吡唑基；三唑基；吡啶基；啼啶基；吡嗪基趣嗪基；或三嗪基，它们各自任选被独立地选自以下的基团取代1、2或3次氧代基；Cp6烷基；Cp6烷氧基；羟基-(V6烷基；或羟基-CV6烷氧基-Cu烷基。23.权利要求19至22中任意一项的化合物，其中ρ是1或2.24.权利要求19至23中任意一项的化合物，其中R11是氟。25.权利要求19的化合物，其中R6是滷素；甲基；或乙基；R7是氢；R8是氢；甲氧基；或卤素；R9是甲氧基；2-羟基-乙氧基；5-甲基-IH-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-1-基；4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；2H-吡唑-3-基；1-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；4-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)_3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪_2_基；6-氧代-6H-哒嗪-1-基；3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基；6-氧代-1，6-二氢-吡嗪-2-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)；4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3!1-[1，2，4]三嗪-2-基；1-((S)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；2-乙基_3_氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)；1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；2-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；2-氧代-吡咯烷-1-基；2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶基；3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；2-氧代-2H-吡啶-1-基；6-甲氧基-哒嗪-3-基；2，6-二氧代-3，6-二氢-2!1-嘧啶-I-基；O-羟基-乙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基；(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；6-氧代-6H-哒嗪-1-基；4-乙基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；4-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基；2-甲基-5-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基；2-甲基-5-(5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；2-甲基-3-氧代_2，3-二氢-哒嗪-4-基；或1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基，且R10是氢。26.权利要求19的化合物，其中所述化合物是式III的化合物27.药物组合物，其包含(a)药学上可接受的载体；和(b)权利要求1的化合物。28.治疗关节炎的方法，所述方法包括对需要其的个体施用有效量的权利要求1至沈中任意一项的化合物。29.治疗疼痛病症的方法，所述疼痛病症选自炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、月经前疼痛、中枢性痛、由于烧灼伤造成的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤或与肠易激惹综合征相关的疼痛，所述方法包括对需要其的个体施用有效量的权利要求1至沈中任意一项的化合物。30.治疗呼吸系统障碍的方法，所述呼吸系统障碍选自慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘和支气管痉挛，所述方法包括对需要其的个体施用有效量的权利要求1至26中任意一项的化合物。31.治疗糖尿病的方法，所述方法包括对需要其的个体施用有效量的权利要求1至沈中任意一项的化合物。32.权利要求1至沈中任意一项的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗疼痛病症，所述疼痛病症选自炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、月经前疼痛、中枢性痛、由于烧灼伤造成的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤或与肠易激惹综合征相关的疼痛。33.权利要求1至沈中任意一项的化合物，其用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘和支气管痉挛。34.上文所述的发明。全文摘要本发明公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中m、n、R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb如说明书所定义。还公开了制备所述化合物的方法和使用所述化合物治疗与P2X7嘌呤能受体相关的疾病的方法。文档编号A61K31/513GK102471284SQ201080033038公开日2012年5月23日申请日期2010年7月27日优先权日2009年7月30日发明者C·E·布罗泽顿-普雷斯,F·J·洛佩斯-塔比亚,J·M·卡罗恩,K·A·M·沃克尔申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司