专利名称：超声波音极的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于穿过基底传递物质的装置和方法，尤其是涉及用于采用超声波来增强药物或化妆品的透皮传递的装置与方法。特别地，本发明涉及超声波音极，以及它们在透皮传递药剂上的用途。
背景技术：
皮肤是人体的最容易穿透的器官之一，覆盖了约2 m2的体表面积，并接受约三分之一的人体血液循环。皮肤是一种复杂的系统，包括表皮、真皮和皮肤附件，例如毛发，在两层内的交织。皮肤的最外层，表皮，是无血管的，通过穿透底膜的扩散，从下面的皮肤毛细血管获取营养。表皮的最外层称为角质层，保护性覆盖作为避免下面的组织干燥的屏障，并作为排除有害物质从环境中进入的屏障，包括施加到皮肤的试剂。这个角质层包括包埋在脂质区域的角膜细胞。透皮(或穿过皮肤的)药物传递提供了比诸如注射和口服等传统药物传递方法更多优势。特别地，透皮药物传递避免了胃肠道药物代谢，减少了副作用，并能提供治疗化合物的缓释。术语“透皮”是一般意义上使用的，因为实际上，通过被动扩散的药物输送仅发生在穿过表皮，再通过毛细血管吸收进入血液。然而，局部施加化合物的扩散率是变动的，因为内部(生理学的)因素和外部(环境的)因素。该扩散率也是取决于被传递的化合物的理化特性。病人的皮肤需要小心评估，以使天然、内部的对于透皮药物传递的障碍(例如，干皮肤、厚皮肤、脱水、弱循环、弱代谢)最小化，并。使自然增强剂(例如，确保该病人是水合良好的，所选择的皮肤区域是薄的、暖的、 潮湿的和灌注良好的)最大化。角质层被认为是限制透皮传递的扩散率的屏障，因此经常需增强扩散。已有多种方法，包括预热皮肤，以增加动能和毛囊扩张；以及在施加药物之后以闭塞敷料的方式覆盖该区域，以保持潮湿，并激活皮肤的库容。透皮药物的增强剂通常是被用于改变角质层的天然性质以便于扩散。这个改变可源于角质层中的结构角蛋白的变性、角质层的角状层的剥离或脱落、改变细胞渗透性，或者改变在角膜细胞之间的富脂的细胞间结构。这些增强剂被整合进入透皮控制的药物传递系统，或者它们是早于或晚于药物的局部用药被整合，或者它们是在药物的局部用药期间被整合。优选的增强剂使得药物能主动和快速扩散，但不会钝化药物分子、损伤健康表皮、 导致疼痛或者具有毒性副作用。即使超声波已经被广泛用于医疗诊断和物理治疗，但它仅是采用作为一种药物传递的增强剂。大量研究已经表明，超声波是大体安全的，没有负面的长期或短期副作用，但将超声波用作增强剂的机制仍然不被清楚地了解。超声波是指频率在20 kHz至10 MHz之间的声音。定义超声波的属性是声波的振幅和频率。类似于可听见的声音，当超声波遇到具有不类似属性的另一媒介时，它们也会发生反射、折射或吸收。如果所遇到的媒介的属性是不同于那些传播介质，所传播的超声波束的声能将由于被吸收或或被消散而减弱。超声波在组织中的减弱限制了它穿透的深度。高频率声波的热特性和非热特性都能增强局部施加的药物的扩散。来自超声波的加热可增加在药物中和在细胞膜中的分子的动能(灵活性)，进入诸如毛囊和汗腺的扩张点，并增加所治疗区域的血液循环。这里生理改变可增强药物分子扩散通过角质层的机会， 并在真皮内由毛细血管网所吸纳。超声波的热效应和非热效应都可增加细胞渗透性。声波的机械特性也可通过以下方式来增强药物扩散性高速振荡细胞、改变细胞膜的静电位，以及潜在地瓦解在该区域的一些细胞的细胞膜。超声波电泳现象的一个理论做出这样的假设主要因素是通过在角质层内的角蛋白层之间产生脂质桥来增加皮肤的渗透性。可影响药物扩散的另一个重要因素是涉及剪切力(或者冲击波)，当相同膜结构的邻近部分以不同位移的振幅振动时，会产生剪切力(或者冲击波)。这些声波导致在药物介质和皮层内的流动和/或气穴现象，这有助于药物分子扩散进入和穿过皮肤。“流动”是指在液体中的振动，迫使液体脱离能量之源，而“气穴”是在液体中形成的泡泡，由于强烈的振动而产生。气穴现象是在纵向声波的推进过程中在液体中产生稀薄区域的结果，当这些声波具有大于特定极限的振幅时。当这些气泡在皮肤的特定细胞中产生时，这些细胞会发生疲劳或破裂，当这些气泡达到不稳定的尺寸时。在超声波的传播途径中的细胞的破坏可便于药物分子的细胞间扩散。气穴现象也可毁坏在角质层的脂质组织，导致增加在脂质层之间的距离。结果，在角质层内的废水相的量增加，因而增强水溶性成分穿过细胞间间隙的扩散(Mitragotri et al (1995) J. Pharm Sci. 84: 697-706)。因为对于局部施加的药品的渗透途径主要是沿着曲折的细胞间路径，在角质层内的脂质扮演合适的皮肤屏障功能的关键角色。采用超声波来增强物质穿过液体介质的传输被称为超声波导入法或超声波渗透法。它可被单独采用或者结合其他增强剂来应用，例如化学增强剂、离子电渗法、电穿孔法、 磁力场、电磁力、机械压力场或电场。超声波可通过超声波音极(也称为射声器)来应用。超声波音极用作多种功能，例如声波的变换，通过增加振荡频率、改变分布以及将声阻抗匹配基底的阻抗。超声波音极的共振会增加声波的振幅，该共振发生的频率是由以下因素决定的该超声波音极的制造物质的密度和分子弹性的特性、声波穿过该物质的速度，以及超声波频率。超声波音极的尺寸和形状(圆形、方形，异形的)将取决于振动能量的量和对于每个特定应用的物理要求。应用超声波导入法来增强药剂的透皮传递是已知的，并在许多专利文献中描述， 包括 US 6，322，532、US 6，575，956、US 7，737，108、US 2004/210184 和 US 2009/155199。仍继续有需求来改进装置和方法以增强透皮医疗和化妆用的化合物的传递。特别地，正有需求开发基于超声波的设备和技术来用于药物或化妆品的透皮传递。最流行的超声波音极是如附图中图1所示的线锥形。这个形状是简单易制的，但它的潜在放大性是受限于约四倍的因素。在图Ia中显示了沿着这个形状的超声波音极的
5长度的振幅的变化。可替代的设计应用了如在图2中所示的指数锥形。在图加中显示了关于这个形状的超声波音极的振幅。这个设计提供了比线锥形更高的放大因子，但它的弯曲的形状更难制造。然而，它的长度以及工作端的小直径使得这个设计特别适合于微应用。人们也已知采用如图3所示的台阶式设计，在该设计中，从连接到该发声器的近端部分的直径与应用于基底的远端部分之间有一个陡峭的过渡。在图3a中显示了关于这个形状的超声波音极的振幅的变化。在这个台阶式设计中，由末端区域的比率给出放大因子，而潜在的放大性是仅受限于超声波音极材料的动态拉伸强度。这是非常有用的设计，且易于制造，可容易地获得高达16倍的放大。连接到超声波换能器的超声波音极(特别是那些应用于药物透皮传递的)通常具有长度L，表达方程式为L = η(λ/2)，其中λ是在该超声波音极内的超声波的波长，而η 是正整数。在本例中，在超声波音极的近端以及该超声波音极的远离足部的λ/2波长处都出现声波的最大振幅。当采用超声波时，表皮的烧伤和磨损也是重要的考量因素。超声波将作用为机械压试剂，而不损坏皮肤的表皮。然而，在液体中的气穴将超声波音极偶联到皮肤，可产生表皮和真皮的气穴侵蚀。虽然这个气穴现象协助被传递的基底的主动穿透，这样的气穴也可能损伤表皮。当使用超声波时的进一步挑战是在缓冲悬液中的气穴和低声压会导致低的效率，而有必要用超声能量来避免烧伤和其他损伤。
发明内容
为减轻已知技术的缺陷和限制，本发明在它的最广阔的方面提供了一种用于治疗的或化妆的化合物的透皮传递的超声波音极，所述音极包括近端部，被偶联用于所述超声波发生器；颈部，在一端被偶联到所述近端部分并终止于向外展开的足部的远端，颈部具有比足部和近端部更小的横截面，且所述音极的远端形成一个孔，该孔穿透所述向外展开的足部并延伸进入所述颈部。实质上，所述音极的端部类似于喇叭的角，是具有向外展开的远端的管状。优选地，所述近端部与所述颈部都是具有恒定外直径的圆柱形，且所述孔是具有平行的侧面的圆柱形孔，延伸超过所述颈部的全长度。这种形状的音极可被采用，便于治疗的或化妆的化合物的透皮传递。因为总是有被动扩散的因素，本发明所述的音极提供了额外的力，以超声波为形式，推动所述化合物穿过角质层、皮肤的外层。在施加超声波之前，皮肤优选地被处理以在角质层形成一系列穿孔。这样的穿孔可以机械方式实现，例如通过带有小针的针筒在将被治疗的皮肤区域上滚动。然而，优选的方式是将这些穿孔烧进皮肤，正如采用激光或射频能量所获得的穿孔。0)2激光器和Er:YAG 激光器都是优选的。可以确信，在本发明所述的音极的远端的孔内的振动气柱加上所述足部的环形端表面的振动，将具有减少血液循环和增加在皮肤界面的压力的效果，这个抽吸和吹送动作是有效地传输化合物，以使化合物穿过所述穿孔进入角质层。
优选地，所述音极具有的总有效长度是基本等于在所述音极的超声波的波长的三分之一。在本文中，“基本等于”是指这个值的约5%的范围内，而术语“有效长度”是指包括调和相关的长度，也就是，该长度不同于完整的半波长的λ/3。通过以这种方式来选择所述音极的长度，当偶联到病人的皮肤时，不是在皮肤的界面获得最大声波振幅，而是在该皮肤的表面之下的一定距离之处获得最大声波振幅。需要明确的是，通过乘以λ /2来增加所述音极的长度，不会影响超声波在所述音极与皮肤之间的界面处的相位，也不会改变该超声波能穿透到皮肤之下的方式。由于这个原因，调和相关的长度可选择性地被应用。由所述音极的向外展开的足部发出的超声波是确信有助于传播穿过真皮，化合物已经被传输穿过穿孔的角质层，而向外展开的足部作用于将超声波在更大区域传播，以协助该化合物的扩散。优选地，所述近端部的长度是基本等于所述颈部和足部的合并长度。例如，头部和颈部各自可具有λ/6的有效长度，其中，λ是在所述音极内的超声波的波长。超声波振动频率和波长的乘积是等于声音穿过所述音极的材料的速度。由于这个原因，所述音极的物理长度实际上取决于制造该音极所用的材料。在优选的实施例中，所述近端部的直径是所述颈部的外直径的约两倍至三倍。所述颈部的内直径与外直径的比率可以是四分之一(1:4)或三分之一(1:3)，更优选是二分之一(1:2)。如果这个比率太高，颈部的壁将不够厚而不耐用，但如果该比率太小，在颈部的张力也会不足，正如下面所解释的，难以获得关于所述音极所期待的功能性。在本发明的一个具体实施例中，所述颈部的内直径是外直径的50%至80%。所述颈部的壁的厚度是所述颈部的长度的1%至10%。当音极是用铝制成时，特别合适的壁厚度是约1至2 mm。优选地，所述颈部是圆形横截面的。如果在所述颈部的孔也是圆形横截面的，则更具有优势。所述足部的直径与所述颈部的外直径的比率是至少约3:2。所述足部的逐渐向外展开，代替陡峭的过渡，可确信是有利于机械耐久性，并有利于超声波的平滑传播。理想地，所述向外展开的足部具有平的较低表面。这使得可在所述足部的基部和皮肤表面之间形成强的密封。它也可确保在所述足部的下表面的不规则性不会影响所述音极的共振频率。具有优势的是，所述音极是由具有非常接近身体的特征性阻抗相匹配的材料制成。因此，优选地，该音极是由铝或铝合金制成，但可替代的材料包括氧化铝、钛、不锈钢、 钢、铁、塑料或玻璃，单独或组合。在操作中，超声波换能器产生波长λ的纵向声波，这些声波是由所述音极接收的。该音极的足部用作能量输出表面，将声波传输到基底，在本例中，基底是人或动物的皮肤。虽然超声波自身可被用于增强一种或多种化合物的透皮传递，但有时期望采用附加增强剂来进一步增强该传递。合适的增强剂包括化学增强剂，例如霜剂、乳剂、混悬剂和凝胶剂。
在另一方面，本发明包括超声波的用途，结合电磁辐射，用于至少一种治疗的或化妆的化合物的透皮传递。合适的电磁辐射包括激光和射频波。电磁辐射可在施加超声波之前或之中采用。在进一步的方面，本发明提供一种用于透皮传递一种或多种治疗的或化妆的化合物的方法，所述方法包括对皮肤施加超声波，所述超声波是通过上面所述的音极来施加，当所述音极被偶联到超声波换能器时。超声波换能器可以具有固定的频率以适合所述音极的长度，或者它可以是可调的，当施加到人或动物的皮肤时，可调到所述音极共振的频率。优选地，超声波被调到以致该超声波达到低于皮肤的外表面0.3 mm至2.0 mm的最大强度，优选地为约1. Omm至2. 0mm。对于所述音极的合适的操作频率是约沈.7 kHz至27.3 kHz。这个频率范围已经证明是足以诱导皮肤的气穴现象和增强传输。超声波可持续产生，或者以一系列脉冲方式产生。平均影响(也就是，每单位面积的能量流)不应太高以致使皮肤温度升高1° C至2° C。
本发明将进一步通过实施例结合所附的附图来进行描述，在这些附图中
图1、图la、图2、图2a、图3和图3a显示了如前所述的不同的普通采用的音极的截面， 以及显示了沿着各自音极的长度的振幅的变化的图。图4是穿过本发明所述的音极的截面图。图如显示了沿着在图4中所示的音极的长度的振幅的变化。图5显示了穿过图4所示的音极的截面示意图，该音极偶联到超声波发生器。图6是用于透皮传递化合物的仪器的示意图。
具体实施例方式图4所示的音极10具有一个主要用途是增强诸如药物(药剂)或化妆品等物质的透皮传递进入诸如人或动物皮肤等基底。该音极具有近端实心头部12，附着到管状颈部 14，该颈部在它的远端终止在向外展开的(喇叭形的)足部16。如图5所示，头部12的端部实际上是螺钉栓结到块20，称为背块或重力块，以及两对压电陶瓷22由螺母M夹紧在头部12和背块20之间。一个发电机被连接到导体，这些导体供应交流电到压电陶瓷22，导致这些压电陶瓷以预期的约27. 5 KHz的超声波频率振动。虽然在附图中未示出，也可采用冷却电路来冷却所述音极，并提供机械支持来紧握该音极，以这种方式而不是抑制该超声波振动。通过施加电压到陶瓷22而产生的超声波进入头部12，并传播穿过管状颈部14到向外展开的足部16。该足部提供了能量输出表面，该表面将超声波能量传递到病人皮肤的外表面。在图4中所示的音极具有λ/3的总长度。因此，由纯铝制成的音极(其中声音的速度是4.877 m/s)激发频率F为27. 5 KHz的声波，其波长(由V/F给出)是等于约17. 75 cm。因此，该音极可具有λ/3的总长度，为5. 9 cm(或者不同于这个值，是λ Λ的长度，也就是 8. 875 cm)。
8
音极材料的选择最终是一种妥协的方案。该材料理想上应该具有与该超声波进入的物质相同特性的声阻抗，该超声波是被联接的(在界面使反射最小化)但它应具有能经受超声波振动的机械强度。在每个例子中，所述音极的波长，继而物理长度，都将取决于在所精选材料中的声音速度。所述音极的头部12是实心的，具有长度为λ /6的圆形横截面。该头部的直径将取决于该音极的功率以及压电陶瓷的尺寸。取决于所述音极的材料，所述头部的长度通常可以是约40 mm，且其直径是30 mm。所述音极的颈部是空心管形状的，具有平行的侧壁。所述颈部14和足部16的结合长度是等于所述头部12的长度。该颈部的外直径通常是10 mm，它的长度约为35 cm，且它的内直径是6 mm。因此，该管具有厚度为约2 mm的壁。所述足部16是由管状颈部14的向外展开的末端形成的。该足部16在横截面是圆形的，最大外直径是15-20 mm，它的轴长是约5 mm。该足部16的外表面和内表面向外展开，并终止在一个平的表面。这个平的表面提供了能量输出表面，该表面将超声波传播进入皮肤。虽然也可应用其他超声波发生器，图5所示的超声波发生器采用预应力压电夹心换能器，如N印piras Ε. A.(超声波国际1973会议论文集，英国市镇绿Butterworths)所描述的换能器。为增强该换能器对于药物传递的峰值功率，采用四个压电陶瓷元件并联电开关一级串联声开关。然而，也可采用两个元件，或者两个或四个元件的不同构造。作为一种替代方案，可采用在一个或多个频率的磁致伸缩型超声波换能器或者任意其他适用于产生超声波能量的换能器。
超声波换能器通常产生10-50瓦特的声能，并在20-60 kHz频率下操作。然而，在本发明中也可采用高达100瓦特的实际声能。辐射进入生物组织的能量将取决于音极的材料。 例如，对于铝制的音极，对于0. 5-5 cm2的能量传递表面(足部)，辐射进入生物组织中的能量可以是30-50瓦特。对于钛制的音极，对于类似尺寸的足部，该能量可以是20-30瓦特。因为所述换能器是以共振频率来操作的，可提供一种控制子系统来将激发频率调至所述音极的共振频率。在操作中，所述超声波换能器可以在多个候选频率上被激发。对于每个候选频率， 由超声波换能器产生的超声波功率的各自指示是确定的。可以假设，与局部最大超声波功率相关联的候选频率(也就是，与频率相关的局部最大超声波功率)是接近于共振频率。因此，根据这些功率指示，然后可选择换能器的操作频率。由所述超声波换能器产生的超声波的功率可从超声波发生器的功率或当期消耗中被减弱。因此，所述仪器可包括电流表。此外，一个或多个测量换能器(未示出)可与所述音极相关联，以测量超声波振动的强度或在该音极内传播的声波。所述超声波换能器时在选择的候选频率内以脉冲模式在一段期望的时间内被激活。因为共振频率在一个激活周期中可漂移，激发频率可以被周期性地再调节。在本发明的一个具体实施例中，配置了一个控制器，以执行以下步骤，也就是
i)通过在多个不同候选频率上操作所述超声波换能器来实现频率扫描，确定由该换能器产生的对于每个候选频率的各自的超声波的功率的指示，该换能器是与所给出的候选频率相关联的；ii)根据这些功率指示从多个候选频率中选择操作频率；以及
iii)在所选择的频率上操作该换能器至少10秒。所述换能器产生高声压，然后将该声压作为共振在所述音极的结构内传播，并在中空的颈部产生高气压。该声能通过所述音极的足部被直接传播进入皮肤。该音极组织纵向声波，因此这些声波被直交地传递到皮肤表面。当偶联在一起时，所述换能器通过所述头部的近表面在纵向方向上激发所述音极。所产生的超声波在相同的纵向方向上传播，部分地从该音极的足部被辐射。因为皮肤具有不同于该音极的声阻抗，一些声波被反射回到该音极上。例如，如果该音极是铝制的， 仅30%的声能穿透生物组织。其余70%的声能被反射，产生具有波长为λ/2的驻波。因此， 该音极用作一个声音共振器。需要明确的是，如果该音极是由其他不是铝的材料制成，反射系数可不同于70%。偶联介质，例如乳剂、悬浮液、乳状液、液体等可被放置在所述足部的较低表面上， 或者放置在皮肤上，以便于超声波从所述音极传播到皮肤。所述音极的形状确信是可获得两种效应。第一，中空的颈部产生交替吹和吸的振动气柱，用于将药剂传输通过角质层。第二，该音极的长度设置为λ/6，这使得声能可被集中到一点，该点是在皮肤表面之下约0.3至2 mm之处。最大声波振幅在组织内更深处的某点的定位放大了气穴、脂质破坏等超声波导入效应，并增加了药物或化妆品的吸收。正如图如所示，在所述音极内在它的横截面上平均的声波振幅，在该音极的头部内单调地减少。在所述头部与颈部之间的边界处，声波振幅因为该音极的级降结构(距离音极头部的近端表面λ/6)而强烈增加。然后，该振幅沿着该颈部强烈减少，在接近颈部的中间达到最小振幅。这个点与所述音极头部的近端表面的距离是接近于λ/4。然后，该振幅沿着该颈部的其余部分增加，在所述足部的较低表面之处(距离音极头部的近端表面λ /3) 达到该波此时刻的高水平。在该点，超声波是等于振幅，但在相位是相对于在颈部14与头部12的结合处的超声波。已经实验证实，图4所示的音极具有一个吹和吸动作。这是由一个云来实证，如果该音极是悬浮在功率覆盖表面之上而不与该表面物理接触时，该云被产生。也已经证实，所述音极的长度导致超声波的穿透，最大振幅不是在皮肤的表面，而是在皮肤表面之下一定距离之处。这是由联接超声波进入纸片堆来实证，并增加该能量以导致纸片的烧焦。已经证实，与所述音极接触的纸片是极小受影响的，而在与能量输出表面进一步间隔的较低纸片上观察到严重烧焦。吹和吸的结合以及超声波的深层穿透是确信为致使本发明的优选实施例所述的音极特别适用于超声波导入法。在所述音极内也可构建导致或产生上述效应的其他振动模式。这样的振动模式的全面分析对于本发明的理解是不必要的，人们足以认识到所述音极不会在基底与声波的较深穿透的界面处导致交替的流体压力。作为拉力的结果，所产生的抽吸可在基底的皮肤内清除通道，以致药物被传递到血液、淋巴或其他生物材料(其中，在血液的例子中，因而可降低血凝)。以这种方式，被施加的化合物能更有效地穿透进入和穿过皮肤。对于在皮肤内制造的清除通道，该抽吸是特别重要的，如果该皮肤已经在超声波之前以激光器、射频或其他穿孔方法处理过。在这样的例子中，通道的清除是用作隧道，物质可穿过该隧道，可避免依赖于扩散作为物质传递通过皮肤的主要方法的需求。除了在皮肤内清除通道，抽吸也可有利于机械地向上拉病人的皮肤进入和/或对着所述音极的足部，或者避免药物漂移或从所述音极的边界散开。该抽吸也可有效地用于从皮肤的检索分析，例如用于测试用途的胰岛素。该抽吸是确信可产生非常高的声压(例如，相对于声功率密度，高达10瓦特/ cm2)。如果该音极不是放置为直接与皮肤接触时，该声压可以是在皮肤与所述音极的足部之间的薄间隙内的高气压的形式。如果液体层或凝胶层是被用于将该音极的足部偶联到皮肤时，该声压可以是高液压的形式。需要明确的是，术语“吹”和“吸”不是指物质的气态，虽然可由音极传递的物质可以是流体、液体、粉末、凝胶或其他实心物质，或气体。通常，该物质是液体、凝胶或粉末。优选地，所述超声波治疗结合第二疗程，其中，皮肤是首先被穿孔以产生在皮肤内的隧道网络，化合物通过该隧道网络被传输。这个穿孔是在超声波治疗之后进行的。因此，在图6中所示的仪器具有机壳100和两个应用器102和104。机壳100包容用于驱动这两个应用器的电子设备，在它的前面有多种控制按钮108和显示面板106。应用器102是用于施加超声波，采用本发明所述的音极10。另一个应用器104是用于对皮肤穿孔。该应用器104可包括一系列轴向间隔的轮，该轮具有轴向突出的钉。这些轮是连接到在机壳100内的RF源，当这些轮在将要治疗的皮肤区域之上滚动时，在钉与皮肤之间产生火花。这些火花燃烧产生一组和/或一系列穿孔。可选地，机壳100可整合激光器，例如不饱和(X)2激光器，它在皮肤内燃烧产生一组和/或一系列孔洞。虽然也可采用机械穿透，但已经证实，燃烧穿孔可增强透皮传递。在这些孔之间的距离可以是1 mm至5 mm，每个孔的深度可以是50至300微米， 也可产生网格图案。这些特定值是取决于许多因素，例如，皮肤类型、年龄和水合作用。在射频(RF)或激光器穿孔的时间以及超声波治疗可以是足够用于淋巴/血液排泄，但低于凝固或干燥时间。预期的时间是1秒至5分钟。 可选地，所述穿孔和/或超声波能量可以同时施加，也就是，源自超声波和穿孔设备的传递，可随时在病人的皮肤的表面上移动，因此RF或激光器能量和超声波能量被同时传递到病人的皮肤或以瞬时连续方式传递到病人的皮肤。该RF应用器或超声波音极可在皮肤表面上移动或滑动一段时间，速度是至少3 cm/秒(或至少4 cm/秒，或约5 cm/秒)， 时间为至少数秒或至少60秒。主要由RF或激光器产生的皮肤穿孔是确信有助于增加所治疗的皮肤的穿透性。 然后，以纵波形式传递的超声波能量可在角质层内诱导气穴现象。也可应用在专利申请US 2008/183167中披露的一种或多种技术。将药剂传递进入所述音极的端部的孔内时可行的，但更常见的是，该药剂可被涂布在皮肤上，或加到凝胶中被用于改善声音耦合。在前述的说明中已经假设，所述颈部在其全长是中空的。实际上，穿过所述足部和颈部的孔可期待是具有λ/6的长度，但这不是必然的，部分的颈部也可能不是中空的。
权利要求
1.一种用于治疗的或化妆的化合物的透皮传递的超声波音极(10)，所述音极包括近端部(12)，被偶联用于所述超声波发生器；颈部(14)，在其一端偶联到所述近端部分，并在其远端终止在向外展开的足部(16)，所述颈部(14)具有比所述足部(16)和所述近端部 (12)更小的横截面，且所述音极(10)的远端是形成一个孔，该孔穿透所述向外展开的足部 (16)并延伸进入所述颈部(14)。
2.根据权利要求1所述的超声波音极，其特征在于所述近端部与所述颈部都是具有恒定外直径的圆柱形，且所述孔是具有平行的侧面的圆柱形孔，延伸超过所述颈部的全长度。
3.根据权利要求1或2所述的超声波音极，其特征在于所述音极是连接到发声器，该发声器用于将期望频率的超声波施加到所述音极，所述音极的总有效长度是等于施加到所述音极的超声波的波长的三分之一。
4.根据权利要求3所述的超声波音极，其特征在于所述近端部的长度是等于所述颈部和足部的合并长度。
5.根据前述任意权利要求之一所述的超声波音极，其特征在于所述近端部的直径是所述颈部的外直径的两倍至三倍。
6.根据前述任意权利要求之一所述的超声波音极，其特征在于所述颈部的内直径与外直径的比率是1:4至1:2。
7.根据权利要求6所述的超声波音极，其特征在于所述颈部的内直径是外直径的50% 至 80%ο
8.根据权利要求6或7所述的超声波音极，其特征在于所述颈部的壁的厚度是所述颈部的长度的1%至10%。
9.根据前述任意权利要求之一所述的超声波音极，其特征在于所述颈部和在所述颈部的孔是圆形横截面的。
10.根据前述任意权利要求之一所述的超声波音极，其特征在于所述足部的直径与所述颈部的外直径的比率是至少3:2。
11.根据前述任意权利要求之一所述的超声波音极，其特征在于所述向外展开的足部具有平的较低表面。
12.根据前述任意权利要求之一所述的超声波音极，其特征在于所述音极是由铝或铝合金制成。
13.一种用于治疗的或化妆的化合物的透皮传递的仪器，包括超声波发生器；根据前述任意权利要求之一所述的超声波音极，连接到所述超声波发生器；以及用于在基底形成穿孔的装置，在施加超声波之前或者在施加超声波期间，所述化合物通过该孔被传递。
14.根据权利要求13所述的仪器，其特征在于所述用于形成穿孔的装置是被操作为将所述基底暴露给电磁辐射。
15.根据权利要求14所述的仪器，其特征在于所述电磁辐射是激光或射频辐射。
16.根据权利要求1至12任意之一所述的超声波音极的应用，结合超声波发生器，用于至少一种治疗的或化妆的化合物的透皮传递到人体或动物体。
17.根据权利要求16所述的用途，其特征在于所述音极是结合化学增强剂来应用的。
18.根据权利要求16或17所述的用途，其特征在于所述音极是结合以下来应用离子电渗法、电穿孔法、磁力场、电磁能、机械压力场或电场。
19.根据权利要求18所述的用途，其特征在于所述电磁能是激光或射频辐射。
20.一种用于透皮传递一种或多种治疗的或化妆的化合物的方法，所述方法包括对皮肤施加超声波，所述超声波是通过根据权利要求1至12任意之一所述的超声波音极来施加，当所述音极被偶联到超声波换能器时。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述超声波的频率是与所述音极的材料和尺寸相匹配的，以致最大强度达到在皮肤的外表面之下0.3 mm至2.0 mm。
全文摘要
本发明揭示了一种超声波音极以及它用于治疗的或化妆的化合物的透皮传递的用途。所述音极10包括管状颈部14，该颈部附着在实心头部12的近端，并终止于在向外展开的足部16的远端。当偶联到超声波换能器并施加到人或动物的皮肤时，该音极增强化合物传递进入皮肤。
文档编号A61M37/00GK102438695SQ201080033374
公开日2012年5月2日 申请日期2010年7月30日 优先权日2009年7月30日
发明者亚历山大·伯瑞特华, 亚历山大·迪沃印, 兹夫·卡尔尼, 叶夫根尼·潘斯 申请人:阿尔玛激光器有限公司