用于克服细菌多重抗药性的藻酸盐低聚物的制作方法

专利名称：用于克服细菌多重抗药性的藻酸盐低聚物的制作方法
用于克服细菌多重抗药性的藻酸盐低聚物
本发明涉及与抗生素一起(或者联合或协同)使用以克服(在降低的意义上)多重抗药(MDR)细菌对于抗生素的抵抗性的藻酸盐低聚物。虽然本发明的原理和重要用途在于治疗或预防MDR细菌的细菌感染，也即医学应用，本发明还包括藻酸盐低聚物在非医学环境(例如，体外)中的此类应用。因此本发明提供与抗生素一起(或者联合或协同)使用以治疗或预防受试对象MDR细菌感染或者在体外抗击MDR抵抗性细菌(例如，抗击具有 MDR细菌的非生命部位的微生物污染(即，建群))的藻酸盐低聚物。
自抗生素首次使用以来，已经察觉到，细菌会对这些药物显示固有的抵抗性或者会发展出对这些药物的抵抗性。细菌对于抗生素的抵抗性可以被视作与敏感性细菌或者该细菌的典型或野生型形式相比对于抗生素显著更高的耐受性或更低的易感性。在一些情形中，细菌可以完全不受暴露于抗生素的影响。在此情况下，可以认为细菌完全抵抗该抗生ο
细菌的多重抗药性(MDR)描述的是以下情况，其中细菌抵抗至少三类药物，尤其是在细菌背景下，其抵抗至少三类抗微生物剂(或者更具体而言抗菌剂)，特别是在本发明的背景下抵抗至少三类抗生素。一类抗生素与另一类抗生素在功能上不相关和/或在结构上不相关。细菌的MDR因此通常被称作多重抗菌药抗性或多重抗生素抗性。在本领域和本文中这两个术语可以互换使用。显示多重抗药性表型(或多种抗菌药/抗生素抗性表型) 的细菌被称作MDR细菌(或者有时称作MAR细菌)。同样，在本领域和本文中这两个术语可以互换使用。
抗生素抵抗性机制非常繁多。例如，抵抗性可能源于不渗透性机制，该机制物理地防止抗生素抵达其在细菌之中或之上的作用部位；流出机制，该机制通过迅速从细菌上除去抗生素而防止有效量抗生素抵达其在细菌之中或之上的作用部位；代谢机制，该机制破坏抗生素或者将抗生素转化为无害(或低害)化合物或更易于排泄的化合物；旁路机制， 其中细菌利用被抗生素抑制的通道以外的其他通道；或者通过具有对于抗生素较不敏感的抗生素靶标(例如酶)形式的细菌或者完全不具有靶标的抗生素。
对于特定抗生素或特定类别的抗生素的抵抗性可能是细菌所固有的，但是也可以是发展出来或获得的。通常，固有抵抗性可见于针对特定抗生素类型或类别，但是可发现抵抗性的不同抗生素类别的数量通常是有限的。对于很多类抗生素(包括多类抗生素，本文中将其定义为至少三类抗生素)的抵抗性可以是获得的(或发展出来的)现象，但并不是唯独只有这种情况。因此，在MDR细菌的情形中，细菌可以获得或发展出对于特定抗生素类(例如，对于一类以上或两类以上，例如附加的类别，或者对于3类以上)的抵抗性， 或者在某些情形中细菌可以固有地抵抗多个类别。MDR细菌的抵抗性表型可以不同于典型或野生型细菌，但考虑到某些细菌的固有抵抗性特征，可以将其认为具有MDR，例如伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)菌种，包括洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia), 鼻疽伯克霍尔德氏菌(BurWiolderia mallei)和类鼻疽伯克霍尔德氏菌(BurWiolderia pseudomallei)。
抵抗性的发展(或获得)可以通过突变实现。例如，这可能涉及抗生素的靶标的结构的变化，所述变化使得靶标对于抗生素的敏感性降低。突变还可以是在涉及细胞机制调节的通道中的突变，所述细胞机制涉及抗生素的代谢或流出。还可以是影响抗生素向细菌中的渗透性的细菌的外层(例如，膜/壁)的成分的突变。在一些情况中，多种突变必须累积，以使细菌变得能够抵抗特定抗生素或其类别。
发展出抵抗性也可以通过由另一种生物体(例如另一种细菌)的抵抗性机制的转移而实现(有时这称为获得性抵抗性，但在本文中使用时术语“获得性抵抗性”包括抵抗性产生的任何手段或机制，包括通过转移或通过突变产生)。这通常(但并非仅)通过由生物体至生物体的编码抵抗性机制(例如，β-内酰胺酶)的游离核酸的转移而实现。
由于抗生素对细菌群体所施加的固有选择性压力，抗生素的使用选出了该群体的具有抵抗性的成员。因此，在治疗方案中依次使用不同抗生素可能产生MDR细菌。
现在存在许多细菌MDR菌种和菌株。MDR菌种和菌株对于人类和动物健康造成重大问题的菌属包括但不限于假单胞菌属O^seudomonas)、不动杆菌属(AcinetcAacter)、 伯克霍尔德氏菌属(Burldiolderia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、普罗威登斯菌属 (Providencia)禾口葡萄球菌属(Staphylococcus)。
假单胞菌属是具有较低毒力的严格好氧的革兰氏阴性菌的菌属。但是，假单胞菌属菌种可以充当机会性病原体，并且已经报道过铜绿假单胞菌O^eudomonas aeruginosa)、稻皮假单细胞菌(Pseudomonas oryzihabitans)、浅黄金色假单胞菌 (Pseudomonas luteola)、鳗败血假单胞菌(Pseudomonas anguillis印tica)和变形假单胞菌(Pseudomonas plecoglossicida)的感染。
变形假单胞菌和鳗败血假单胞菌是鱼病原体。稻皮假单细胞菌是可以造成腹膜炎、眼内炎、败血病和菌血症的人病原体。浅黄金色假单胞菌可造成类似的感染。但是人类的大多数假单细胞菌感染由铜绿假单胞菌造成。
铜绿假单胞菌是广泛分布的极其多变的细菌，其可能被视作健康受试对象的天然细菌群落的一部分并且能够在大多数人造环境中建群。这种普遍存在性和多变性使得铜绿假单胞菌可在健康护理环境中建群。问题在于，该多变性能使铜绿假单胞菌成为受损伤的受试对象中的机会性人类病原体，所述受试对象最常见的是免疫受损的患者(例如，患有囊性纤维化或AIDS的那些患者)和具有受损的对于感染的屏障的患者(例如，具有慢性伤口和灼伤的那些患者和具有如静脉内导管、导尿管、透析管、气管内插管等留置医疗装置的那些患者)。
铜绿假单胞菌感染可以影响身体的许多不同部位，但是感染通常针对呼吸道、胃肠道、尿道和表面伤口、灼伤以及留置医疗装置。该问题由于对于许多β内酰胺类抗生素的固有抵抗性的存在而更为严重。某些铜绿假单胞菌菌株对于其他抗生素的获得性抵抗性也有报道。铜绿假单胞菌的某些菌株形成生物膜的能力使这些问题愈加严重，因为驻留于生物膜的细菌通常比其非生物膜对应物对于抗微生物剂具有更高抵抗性。同样地，对于安全、有效治疗假单胞菌感染和污染、特别是对克服假单胞菌菌种的抗生素抵抗性(特别是 β-内酰胺抵抗性)的治疗存在迫切的需求。
伯克霍尔德氏菌属是革兰氏阴性、游动、专性好氧、非发酵棒形菌属。伯克霍尔德氏菌菌种广泛分布在自然界中，并包括动物和植物病原体。洋葱伯克霍尔德氏菌逐渐成为值得注意的人类病原体。已据报道，洋葱伯克霍尔德氏菌曾导致囊性纤维化患者和住院患者的坏死性肺炎、呼吸机相关性肺炎、菌血症以及皮肤、软组织、血流、呼吸道和尿道感染。洋葱伯克霍尔德氏菌是形成洋葱伯克霍尔德氏菌复合体(BCC)的至少九种不同菌种的组的一部分，该菌种组包括多噬伯克霍尔德氏菌(B. multivorans)、新洋葱伯克霍尔德氏菌(B. cenoc印acia)、越南伯克霍尔德氏菌(B. vietnamiensis)、稳定伯克霍尔德氏菌(B. stabilis)、安比法瑞伯克霍尔德氏菌(B.ambifaria)、多罗萨伯克霍尔德氏菌(B. dolosa)、安赛纳伯克霍尔德氏菌(B.anthina)和吡咯伯克霍尔德氏菌 (B.pyrrocinia)。
类鼻疽伯克霍尔德氏菌是类鼻疽的致病物，类鼻疽是东南亚、台湾和北澳大利亚的地区性的可能致命的社会获得性传染病。案例也见于中国、印度、中非和南非、中东以及几个非洲国家。已经报道过在参与这些地区冲突的军人中出现该疾病，并且这些军人返回其来源国后疾病的扩散也已得到关注，所述扩散是由于事实上该病复发比较常见并且其可以在出现临床表现之前持续长期潜伏所致。
鼻疽伯克霍尔德氏菌是鼻疽病的致病物，一种主要影响马、骡和驴的传染病，但在其他动物(例如狗、猫和山羊)中也有报道，特别地，可发生对人的传播。动物向人的传播通常通过皮肤摩擦、鼻和口腔粘膜表面的直接接触或者通过吸入而发生。
问题在于，致病性伯克霍尔德氏菌菌种通常显示出对于多种抗生素和抗生素种类 (例如，氨基糖苷、内酰胺和大环内酯中的一种或多种)的固有抵抗性，并且已经注意它们能在聚维酮碘(Betadine)中持续存在。某些菌株对于其他抗生素的获得性抵抗性也已有报道。同样地，对于安全、有效治疗伯克霍尔德氏菌感染和污染、特别是克服伯克霍尔德氏菌菌种的抗生素抵抗性(特别是内酰胺和大环内脂抵抗性)的治疗存在迫切的需求。
普罗威登斯菌属是导致广泛的人类感染的革兰氏阴性杆菌属。普罗威登斯菌感染通常是医院感染，并主要见于尿道，通常由插管所导致。普罗威登斯菌感染也与胃肠炎和菌血症以及慢性伤口和灼伤的表面感染有关。它们代表了因具有内酰胺类抗生素抵抗性的菌株的日益流行而出现的问题，所述菌株的日益流行的原因是超广谱内酰胺酶 (ESBL)在普罗威登斯菌群体中的扩散。
普罗威登斯菌菌种包括斯氏普罗威登斯菌(P. stuartii)、斯尼比普罗威登斯菌(Providencia sneebia)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、拉氏普罗威登 Silif (Providencia rustigianii) > 'M 1 H ξIl lif (Providencai heimbachae) >氏普罗威登斯菌(Providencia burhodogranariea)和产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)。已经在土壤、水和污水以及在多种动物宿主中发现了普罗威登斯菌菌种。 动物中普罗威登斯菌感染的实例包括斯氏普罗威登斯菌感染引起的牛新生犊腹泻和产碱普罗威登斯菌感染引起的肠炎。已经从患有脑膜炎/败血病的鳄鱼中和在患有肠炎的鸡中分离出雷氏普罗威登斯菌。已经在企鹅粪便和流产的牛胎中分离出海氏普罗威登斯菌。
在人类中，已经从尿、大便和血以及从唾液、皮肤和伤口培养物中分离出普罗威登斯菌菌种。斯氏普罗威登斯菌通常从具有留置导尿管的患者分离，并已知其在到达膀胱后保持在尿道中。斯氏普罗威登斯菌可以弓I起败血病，通常这是尿道感染的继发症。还报道过斯氏普罗威登斯菌是感染性心内膜炎的病因。已经报道过雷氏普罗威登斯菌是眼感染(包括角膜炎、结膜炎、眼内炎)的原因。此外，在胃肠炎中也涉及产碱普罗非登斯菌、雷氏普罗威登斯菌和斯氏普罗威登斯菌。
具有抗微生物抵抗性模式的普罗威登斯菌感染日益增加，并且ESBL阳性斯氏普罗威登斯菌正成为住院患者中日益严重的问题。如此，对于安全、有效治疗普罗威登斯菌感染和污染、特别是克服普罗威登斯菌菌种的抗生素抵抗性(特别是内酰胺抵抗性)的治疗存在迫切的需求。
不动杆菌属是严格好氧的非发酵革兰氏阴性杆菌的菌属。不动杆菌菌种广泛分布在自然界中，并可以长期生存在湿或干的表面上。不动杆菌菌种被认为对于健康对象是非致病的，但是越来越明显的是，不动杆菌菌种会在医院环境中保持存在很长时间，并导致易感染患者的医院内感染。鲍曼不动杆菌是医院获得性肺炎、特别是晚发性呼吸机相关性肺炎的常见致因，其可导致各种其他感染，包括皮肤和伤口感染、菌血症和脑膜炎。鲁氏不动杆菌也与脑膜炎有关。包括溶血不动杆菌、约氏不动杆菌、琼氏不动杆菌、抗辐射不动杆菌、 潭氏不动杆菌(Acinetobacter tandoii)、特氏不动杆菌(Acinetobacter t jernbergiae)、 汤氏不动杆菌(AcinetcAacter towneri)或邬氏不动杆菌的其他不动杆菌属也与感染有关。需要特别注意的是驻在中东(例如伊拉克)的美国士兵中鲍曼不动杆菌的流行。需要留心的是，事实上许多不动杆菌菌株似乎对于多种药物具有抗性，因此使不动杆菌感染和污染的抗击变得比较困难。因此，对于安全并有效地治疗不动杆菌感染和污染存在着迫切的需求。
克雷伯氏菌属是非游动的革兰氏阴性棒形菌属。克雷伯氏菌属普遍存在于自然界中。在人类中，它们可以在皮肤、咽和胃肠道建群，并可被视作结肠、小肠道的许多部位和胆道中的正常细菌群落。
克雷伯氏菌菌种包括肉芽肿克雷伯氏菌(Klebsiella granulomatis)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、新加坡克雷伯氏菌(Klebsiella singaporensis)和变栖克雷伯氏菌(Klebsiella variicola)，但肺炎克雷伯氏菌和产酸克雷伯氏菌是该菌属中导致大多数人类感染的成员。所述感染包括肺炎、菌血症、血栓性静脉炎、尿道感染、胆囊炎、腹泻、上呼吸道感染、伤口感染、骨髓炎和脑膜炎。鼻硬结病和臭鼻症是克雷伯氏菌造成的另外两种感染。鼻硬结病是涉及鼻咽的慢性炎症过程，而臭鼻症是特征为鼻粘膜坏疽和脓性鼻排出物的慢性萎缩性鼻炎。
克雷伯氏菌通常会引起医院感染。常见部位包括尿道、下呼吸道、胆道和伤口。侵入性装置、特别是呼吸支持设备和导尿管增加了克雷伯氏菌菌种的医院感染的可能性。败血症与败血性休克会在生物体由这些来源进入血液之后发生。
肺炎克雷伯氏菌是老年人和患有受损呼吸宿主防御的受试对象的社会获得性肺炎的重要原因。在新生儿菌血症、特别是在早产儿之间和在新生儿重症监护病房中涉及产酸克雷伯氏菌。所述生物体被越来越多地从患有新生儿败血症的患者分离出。
问题在于，克雷伯氏菌菌种对于抗生素的抵抗性在逐渐增强。同样地，对于安全、 有效治疗克雷伯氏菌感染和污染、特别是克服克雷伯氏菌菌种的抗生素抵抗性的治疗存在迫切的需求。
抗生素是细菌(例如涉及上述菌属的那些细菌)感染的临床管理中的重要工具。 不幸的是，医师可使用的抗生素的数量是有限的，并且多年来一直没有发生大的变化。细菌对于抗生素的抵抗性减少了可用于处理细菌的抗生素的数量。抵抗多种抗生素的细菌因此相应地更难处理。抗生素的继续使用不可避免地选择出MDR细菌，因此对于能够克服MDR 表型的技术存在迫切需求。本发明人已经惊讶地发现藻酸盐低聚物可以实现这一点。藻酸盐是(1-4)连接的β -D-甘露糖醛酸(M)和/或其C-5差向异构体α -L-古罗糖醛酸(G) 的线性聚合物。藻酸盐的一级结构可以显著不同。M和G残基可以被排列为邻接的M或G 残基的均聚嵌段、排列为交替的M和G残基的嵌段，并且可能发现单个M或G残基将这些嵌段结构隔开。藻酸盐分子可以包含一些或所有这些结构，并且这些结构可能在整个聚合物中不均勻地分布。极端情况下，存在古罗糖醛酸的均聚物(聚古罗糖醛酸)或甘露糖醛酸的均聚物(聚甘露糖醛酸)。间聚物已从海生褐藻(例如，丛梗藻属、巨藻属和海带属的某些种)和如铜绿假单胞菌和棕色固氮菌等细菌分离。其他假单胞菌(例如，荧光假单胞菌、恶臭假单胞菌和门多萨假单胞菌)保持产生藻酸盐的遗传能力，但在野外它们不产生可检测水平的藻酸盐。通过突变，这些非生产性的假单胞菌可以被诱使而稳定产生大量藻酸盐。藻酸盐作为聚甘露糖醛酸合成，并且G残基通过差向异构酶(特别是C-5差向异构酶)在聚合物中M残基上作用而形成。在提取自藻类的藻酸盐的情形中，G残基主要被排列为G嵌段，这是因为在藻类中参与藻酸盐生物合成的酶优先将G残基引入来与另一个G 邻接，从而将M残基的延伸链转化成G嵌段。对这些生物合成系统的说明已经使得能够生产具有特定一级结构的藻酸盐(WO 94/09124、Gimmestad，M等，Journal of Bacteriology, 2003，第 185 卷(12)；3515-3523 和 WO 2004/011628)。藻酸盐通常作为大型高分子量聚合物(例如，平均分子量为300，000道尔顿 500，000道尔顿)分离自天然来源。然而，已知这种大型藻酸盐聚合物可以通过化学水解或酶水解而降解或断裂，从而产生较低分子量的藻酸盐结构。尽管重均分子量为约35，000 道尔顿的藻酸盐已经被用在医药品中，工业上使用的藻酸盐通常具有100，000道尔顿 300, 000道尔顿的重均分子量(这种藻酸盐仍被认为是大型聚合物)。现已发现，藻酸盐低聚物可用于克服抗生素抵抗性并使MDR细菌(其抵抗多个抗生素类)对于抗生素易感(更具体而言，对于它们所抵抗的抗生素易感)，因此藻酸盐低聚物与抗生素成分一起使用构成抗击MDR细菌造成的污染和感染的高度有效方法。因此，本发明的第一方面中提供了一种克服MDR细菌对于至少一种抗生素的抵抗性的方法，所述方法包含将所述细菌与藻酸盐低聚物和抗生素一起(或者协同或联合)接触。更具体而言，所述接触步骤可以包含在将细菌(更具体而言是多种细菌)与抗生素接触的同时、基本同时或之前，将细菌与可有效克服细菌对于抗生素的抵抗性的量的藻酸盐低聚物接触。具体而言，将细菌与藻酸盐低聚物接触的步骤可以包括对受试对象、特别是需要该种治疗的受试对象(例如被MDR细菌感染、疑似被其感染或者具有被其感染的风险的受试对象)施用藻酸盐低聚物。因此，本发明提供了一种藻酸盐低聚物，所述藻酸盐低聚物用于与至少一种抗生素一起(或联合或协同)用于治疗被MDR细菌感染、疑似被其感染或者具有被其感染的风险的受试对象以克服所述MDR细菌对于抗生素的抵抗性。本发明的该方面还提供了一种治疗被MDR细菌感染、疑似被其感染或具有被其感染的风险的受试对象以克服所述MDR细菌对于抗生素的抵抗性的方法，所述方法包含将有效量抗生素与有效量所述藻酸盐低聚物一起施用于所述受试对象。“一起使用”具体指以下述方式施用药用有效量的藻酸盐低聚物和药用有效量的抗生素，所述方式引起细菌(更具体而言为多种细菌)在与抗生素接触的同时、基本同时或之前与藻酸盐低聚物接触。可以使用任何临床可接受的给药方案来实现这一目的。本领域技术人员将能够考虑任何相关可变因素(例如，施用途径、生物利用度、所使用的低聚物和抗生素的药物代谢动力学、受试对象身体状况、细菌的位置等等)，以设计针对特定对象的适当的给药方案。在一个实施方式中，药用有效量的藻酸盐低聚物在施用药用有效量的抗生素同时、基本同时或之前施用。在另一个实施方式中，低聚物与抗生素分开并于其后施用。本领域技术人员能够容易地设计给药方案，以使所使用的藻酸盐低聚物和抗生素的效果最大化，从而克服MDR细菌对于抗生素的抵抗性。他也能够根据其所面对的特定临床情况选择两种活性剂的最佳组合。“一起使用”并不意味着各试剂存在于同一制剂或组合物中，因此即使在同时或基本同时使用或施用，藻酸盐低聚物和抗生素也不需要(事实上大多数情况下不会)存在于同一组合物或制剂中，而可以分别施用。因此“分别”使用/施用包括同时或基本同时使用/施用，或者在不同时间(例如依次)或根据所需剂量或使用方案以不同时间间隔使用/施用。术语“感染有”(或“感染”)在本文中被广泛使用，其表示受试对象可以包含、含有或载有所讨论的细菌，即，细菌可以只是存在于受试对象之上或之中，并且这可以包括受试对象本体之中或之上的任何部位或位置。受试对象的感染并不必像临床疾病那样明显 (即，感染导致受试对象出现临床症状)，当然这是包括在上述范围内的。疑似受到感染或具有感染风险的受试对象可以是已与该细菌或受到感染的受试对象接触的受试对象，或者表现出感染的临床体征或症状的受试对象(在疑似感染的情形中)，或者因一般性原因(例如由于受试对象的临床状态)或特别地因所关注的细菌而易于被感染的受试对象。作为另外一种选择，本发明提供了藻酸盐低聚物在制造药剂中的用途，所述药剂用于与至少一种抗生素一起用于治疗被MDR细菌感染、疑似被其感染或具有被其感染的风险的受试对象以克服所述MDR细菌对于抗生素的抵抗性。药剂可以还包含所述抗生素(或多种抗生素)。药剂可以是包含藻酸盐低聚物和抗生素的单一组合物或制剂的形式，或者可以制备和使用分开的组合物或制剂，所述分开的组合物或制剂各自分别含有藻酸盐低聚物或抗生素。因此，在一个更具体的方面中，本发明提供了藻酸盐低聚物和至少一种抗生素在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗被MDR细菌感染、疑似被其感染或具有被其感染的风险的受试对象以克服所述MDR细菌对于抗生素的抵抗性。如上所述，抗生素可以与藻酸盐低聚物分别应用或施用。因此，在另一个方面中，本发明提供了一种含有作为分别、同时或依次使用的联合制剂的藻酸盐低聚物和抗生素(例如一种或多种抗生素)的产品，所述产品用于在治疗被 MDR细菌感染、疑似被其感染或具有被其感染的风险的受试对象以克服MDR细菌对于抗生素的抵抗性。抗生素可以与藻酸盐低聚物同时或依次应用或施用。如上所述，在一个实施方式中，抗生素与藻酸盐低聚物同时或基本同时施用，而在另一个实施方式中抗生素在藻酸盐低聚物之后施用。在另一个实施方式中，低聚物与抗生素分开并于其后施用。在藻酸盐低聚物之前或之后立即或几乎立即应用或施用抗生素包括在“基本同时”的范围内。术语“几乎立即”可以解读为包括在之前应用或施用的一小时内、优选30分钟内应用或施用。不过， 抗生素可以在藻酸盐低聚物之后至少1小时、至少3小时或至少6小时以上应用或施用。在这些实施方式中，抗生素可以在另外应用或不另外应用藻酸盐低聚物时应用或施用。藻酸盐低聚物可以以在抗生素之前或在与其同时的多种应用方式应用或施用，包括如上所述的在抗生素之后立即或几乎立即应用或施用。在另一些实施方式中，抗生素可以在藻酸盐低聚物之前(例如在藻酸盐低聚物之前至少1小时、至少3小时、至少6小时)方便地应用或施用。在这些实施方式中，藻酸盐低聚物可以在另外应用或不另外应用抗生素时应用或施用。抗生素可以以在藻酸盐低聚物之前或在与其同时的多种应用方式应用或施用。如上所述，藻酸盐通常作为平均分子量至少为35，000道尔顿(即约175 约190 个单体残基)但通常高得多的聚合物出现，而本发明的藻酸盐低聚物可以被定义为通过将藻酸盐聚合物、通常是天然存在的藻酸盐片段化(即尺寸降低)获得的材料。藻酸盐低聚物可以被认为是平均分子量低于35，000道尔顿(即，少于约190或少于约175个单体残基) 的藻酸盐，特别是平均分子量低于30，000道尔顿(即，少于约175或少于约150个单体残基)、更特别是平均分子量低于25，000道尔顿或20，000道尔顿(即，少于约135或125个单体残基或者少于约110或100个单体残基)的藻酸盐。作为另一种选择，藻酸盐通常包含两个或多于两个单元或残基，并且根据本发明使用的藻酸盐低聚物将通常含有2 100个单体残基、优选2 75、优选2 50、更优选 2 40、2 35或2 30个残基。因此，根据本发明使用的藻酸盐低聚物将通常具有350 道尔顿 20，000道尔顿、优选350道尔顿 15，000道尔顿、优选350道尔顿 10，000道尔顿，并且更优选350道尔顿 8000道尔顿、350道尔顿 7000道尔顿或者350道尔顿 6,000道尔顿的平均分子量。作为另一种选择，藻酸盐低聚物可以具有2 100、优选2 75、优选2 50、更优选 2 40、2 35、2 30、2 28、2 25、2 22、2 20、2 18、2 17、2 15 或 2 12的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。其他代表性范围(无论是对残基数、DP或DPn而言)包括3、4、5、6、7、8、9、10或11 中的任一个至 50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、四、28、27、26、25、24、23、22、
21、20、19、18、17、16、15、14、13或 12 中的任一个。其他代表性范围(无论是对残基数、DP或DPn而言)包括8、9、10、11、12、13、14 或 15 中的任一个至 50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、
22、21、20、19、18、17或 16 中的任一个。其他代表性范围(无论是对残基数、DP或DPn而言)包括11、12、13、14、15、16、17 或 18 中的任一个至 50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、 22、21、20或19中的任一个。如上所述，藻酸盐低聚物将含有(或包含)古罗糖醛酸盐或古罗糖醛酸(G)和/ 或甘露糖醛酸盐或甘露糖醛酸(M)残基或单元。本发明的藻酸盐低聚物将优选单独或基本单独(即主要由其构成)由糖醛酸盐/糖醛酸残基组成，更具体而言单独或基本单独由 G和/或M残基构成。换言之，在用于本发明的藻酸盐低聚物中，至少80 %、更特别是至少 85 %、90 %、95 %或99 %的单体残基可以是糖醛酸盐/糖醛酸，或者更特别是G和/或M残基。换言之，优选的是，藻酸盐低聚物将不包含其他残基或单元(例如，其他糖残基，或者更具体而言是其他糖醛酸/糖醛酸盐残基)。藻酸盐低聚物优选为线性低聚物。更具体而言，在一个优选实施方式中，藻酸盐低聚物的至少30%的单体残基为G 残基(即，古罗糖醛酸盐或古罗糖醛酸)。换言之，藻酸盐低聚物将含有至少30%古罗糖醛酸盐(或古罗糖醛酸)残基。
具体实施方式
由此包括具有(例如含有)30% 70%G(古罗糖醛酸盐)残基或70% 100% G(古罗糖醛酸盐)残基的藻酸盐低聚物。因此，根据本发明使用的代表性藻酸盐低聚物可以含有至少70 %的G残基(即，藻酸盐低聚物的至少70 % 的单体残基将是G残基)。优选至少50 %或60 %、更特别是至少70 %或75 %、进而更特别是至少80 %、85 %、 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的单体残基是古罗糖醛酸盐。在一个实施方式中，藻酸盐低聚物可以是低聚古罗糖醛酸盐(即，G的均聚低聚物，或100% G)。在另一个优选实施方式中，本发明的上述藻酸盐具有其中大多数G残基处于所谓的G嵌段中的一级结构。优选至少50%、更优选至少70%或75%、最优选至少80%、85%、 90%、92%或95%的G残基处于G嵌段中。G嵌段为至少2个G残基、优选至少3个邻接的 G残基、更优选至少4或5个邻接的G残基、最优选至少7个邻接的G残基的邻接序列。特别地，至少90%的G残基与另一G残基1-4连接。更特别地，藻酸盐的至少95%、 更优选至少98%且最优选至少99%的G残基与另一 G残基1-4连接。用于本发明的藻酸盐低聚物优选为三聚物 三十五聚物、更优选为三聚物 二十八聚物、特别是四聚物 二十五聚物、尤其是六聚物 二十二聚物、特别是八聚物 二十聚物、尤其是十聚物 十五聚物，例如，其分子量为350道尔顿 6400道尔顿或350道尔顿 6000道尔顿、优选为550道尔顿 5500道尔顿、优选为750道尔顿 5000道尔顿、 尤其是750道尔顿 4500道尔顿或2000道尔顿 3000道尔顿。如上所述，其他代表性藻酸盐低聚物包括具有7、8、9、10、11或12 50、45、40、35、观、25、22或20个残基的低聚物。藻酸盐低聚物可以为单一化合物，或其可以为化合物的混合物，例如具有一定聚合度范围的混合物。如上所述，藻酸盐低聚物中的单体残基可以相同或不同，并且不需要所有都携带带电基团，但优选大多数(例如，至少60 %、优选至少80 %且更优选至少90 % ) 携带带电基团。优选基本上大多数(例如，至少80%、更优选至少90%)的带电基团具有相同的极性。在藻酸盐低聚物中，羟基与带电基团的比例优选为至少2 1，更优选为至少 3 I0本发明的藻酸盐低聚物可以具有3 沘、4 25、6 22、8 20或10 15、或 5 18或7 15或8 12、尤其是10的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的藻酸盐低聚物可以具有8 50、8 40、8 ；35、8 30、8 沘、8 25、 8 22、8 20、8 18、8 16或8 14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的藻酸盐低聚物可以具有9 50、9 40、9 ；35、9 30、9 沘、9 25、 9 22、9 20、9 18、9 16或9 14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的藻酸盐低聚物可以具有10 50、10 40、10 35、10 30、10 28、 10 25、10 22、10 20、10 18、10 16或10 14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
本发明的藻酸盐低聚物可以具有12 50、12 40、12 35、12 30、12 28、 12 25、12 22、12 20、12 18、12 16或12 14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的藻酸盐低聚物可以具有15 50、15 40、15 35、15 30、15 28、 15 25、15 22、15 20、15 18或15 16的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的藻酸盐低聚物可以具有18 50、18 40、18 35、18 30、18 28、 18 25、18 22或18 20的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。优选本发明的藻酸盐低聚物基本不含、优选完全不含聚合度在此处所公开的范围之外的藻酸盐低聚物。这可以以本发明的藻酸盐低聚物的分子量分布来表达，例如，每摩尔 DP在相关范围之外的根据本发明使用的藻酸盐低聚物的百分比。优选的分子量分布使得不超过10摩尔％、优选不超过9摩尔％、8摩尔％、7摩尔％、6摩尔％、5摩尔％、4摩尔％、 3摩尔％、2摩尔％或1摩尔％的分子具有比相关DPnI限高出3、2或1的DP。类似地，优选的分子量分布使得不超过10摩尔％、优选不超过9摩尔％、8摩尔％、7摩尔％、6摩尔％、 5摩尔％、4摩尔％、3摩尔％、2摩尔％或1摩尔％的分子具有其数值比相关DPn下限低3、 2或1的DP。合适的藻酸盐低聚物描述于W02007/039754、W02007/039760、W02008/125828 和 W02009/068841中，本文通过参考明确并入其全部公开内容。代表性的合适的藻酸盐低聚物的DPn为5 30，古洛糖醛酸盐/半乳糖醛酸盐分数(Fe)至少为0. 80，甘露糖醛酸盐分数(Fm)不超过0. 20，至少95摩尔％的分子的DP不超过25。其他合适的藻酸盐低聚物的数均聚合度为7 15 (优选为8 12)，古洛糖醛酸盐 /半乳糖醛酸盐分数(Fe)至少为0. 85 (优选至少为0. 90)，甘露糖醛酸盐分数(Fm)不超过 0. 15 (优选不超过0. 10)，至少95摩尔％的分子的聚合度小于17 (优选小于14)。其他合适的藻酸盐低聚物的数均聚合度为5 18 (尤其是7 15)，古洛糖醛酸盐 /半乳糖醛酸盐分数(Fe)至少为0. 80 (优选为至少0. 85，尤其是至少0. 92)，甘露糖醛酸盐分数(Fm)不超过0. 20 (优选不超过0. 15，尤其不超过0. 08)，至少95摩尔％的分子的聚合度小于20 (优选小于17)。其他合适的藻酸盐低聚物的数均聚合度为5 18，古洛糖醛酸盐/半乳糖醛酸盐分数(Fe)至少为0. 92，甘露糖醛酸盐分数(Fm)不超过0. 08，至少95摩尔％的分子的聚合度小于20。其他合适的藻酸盐低聚物的数均聚合度为5 18 (优选为7 15，更优选为8 12，尤其约为10)，古洛糖醛酸盐/半乳糖醛酸盐分数(Fe)至少为0.80(优选为至少0.85， 更优选为至少0. 90，尤其是至少0. 92，最优选为至少0. 95)，甘露糖醛酸盐分数(Fm)不超过 0. 20 (优选不超过0. 15，更优选不超过0. 10,尤其不超过0. 08,最优选不超过0. 05)，至少 95摩尔％的分子的聚合度小于20 (优选小于17，更优选小于14)。其他合适的藻酸盐低聚物的数均聚合度为7 15 (优选为8 12)，古洛糖醛酸盐 /半乳糖醛酸盐分数(Fe)至少为0. 92 (优选至少为0. 95)，甘露糖醛酸盐分数(Fm)不超过 0. 08 (优选不超过0. 05)，至少95摩尔％的分子的聚合度小于17 (优选小于14)。其他合适的藻酸盐低聚物的数均聚合度为5 18，古洛糖醛酸盐/半乳糖醛酸盐分数(Fe)至少为0. 80，甘露糖醛酸盐分数(Fm)不超过0. 20，至少95摩尔％的分子的聚合度小于20。其他合适的藻酸盐低聚物的数均聚合度为7 15，古洛糖醛酸盐/半乳糖醛酸盐分数(Fe)至少为0.85，甘露糖醛酸盐分数(Fm)不超过0.15，至少95摩尔％的分子的聚合度小于17。其他合适的藻酸盐低聚物的数均聚合度为7 15，古洛糖醛酸盐/半乳糖醛酸盐分数(Fe)至少为0. 92，甘露糖醛酸盐分数(Fm)不超过0. 08，至少95摩尔％的分子的聚合度小于17。由此可以看出，本发明所倾向的特定种类的藻酸盐低聚物是被定义为所谓“高G” 或“G嵌段”低聚物(即，具有高含量的G残基或G嵌段)的藻酸盐低聚物(例如，其中至少 70%单体残基为G、优选以G嵌段排列)。然而，也可以使用其他类型的藻酸盐低聚物，包括特别是如下文将进一步描述的“高M”或“M嵌段”低聚物或MG嵌段低聚物。因此，其为具有高比例单一单体类型的藻酸盐低聚物，并且当所述该类型的单体主要以该单体类型的邻接序列存在时，所述藻酸盐低聚物代表了特别优选的低聚物，例如下述低聚物，其中低聚物中至少70%的单体残基为与另一 G残基1-4连接的G残基，或者更优选至少75%、并且最优选低聚物中至少 80%、85%、90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的单体残基为与另一 G残基1-4连接的G残基。两个G残基的1-4连接可以另外表达为古罗糖醛酸单元连接于相邻的古罗糖醛酸单元。在另一个实施方式中，藻酸盐低聚物的至少50%、特别是超过50%的单体残基可以是M残基(即，甘露糖醛酸盐或甘露糖醛酸)。换言之，藻酸盐低聚物将含有至少50%、 或者超过50%甘露糖醛酸盐(或甘露糖醛酸)残基。
具体实施方式
由此包括具有(例如含有)50 % 70 % M (甘露糖醛酸盐)残基或例如70 % 100 % M (甘露糖醛酸)残基的藻酸盐低聚物。另一些具体实施方式
也包括含有71% 85% M残基或85% 100% M残基的低聚物。因此，根据本发明的此实施方式使用的代表性藻酸盐低聚物将含有超过70% M残基(即，藻酸盐低聚物的超过70 %的单体残基将是M残基)。在另一些实施方式中，至少50%或60%、更特别是至少70%或75%、进而更特别是至少80%、85%、90%、95%、或99%的单体残基是甘露糖醛酸盐。在一个实施方式中，藻酸盐低聚物可以是低聚甘露糖醛酸盐(即，M的均聚低聚物，或100% M)。在另一个实施方式中，本发明的上述藻酸盐具有其中大多数M残基处于所谓的M 嵌段中的一级结构。在该实施方式中，优选至少50 %、更优选至少70 %或75 %且最优选至少80%、85 %、90%或95 %的M残基处于M嵌段中。M嵌段为至少2个M残基、优选至少3 个邻接的M残基、更优选至少4或5个邻接的M残基、最优选至少7个邻接的M残基的邻接序列。 特别地，至少90 %的M残基与另一M残基1-4连接。更特别地，藻酸盐的至少95 %、 更优选至少98%且最优选至少99%的M残基与另一 M残基1-4连接。其他优选单体为下述藻酸盐低聚物，其中低聚物中至少70%的单体残基为与另一 M残基1-4连接的M残基，或更优选低聚物的至少75 %且最优选至少80%、85 %、90%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的单体残基为与另一 M残基1-4连接的M残基。两个M残基的1-4连接可以另外表达为甘露糖醛酸单元连接于相邻的甘露糖醛酸单元。在又一实施方式中，本发明的藻酸盐低聚物包含交替的M和G残基的序列。至少3个、优选至少4个交替的M和G残基的序列表示MG嵌段。优选本发明的藻酸盐低聚物包含MG嵌段。更具体而言，MG嵌段是由G和M残基构成的至少3个邻接的残基的序列，并且其中邻接序列中的各非末端(内部)G残基与M残基1-4连接和4-1连接，且邻接序列中的各非末端(内部)M残基与G残基1-4连接和4-1连接。优选MG嵌段是至少5或6个邻接的残基，更优选至少7或8个邻接的残基。在另一实施方式中，发现藻酸盐低聚物(即甘露糖醛酸盐或古罗糖醛酸盐)中的少量糖醛酸盐主要处在MG嵌段中。在该实施方式中，MG嵌段藻酸盐低聚物中优选至少 50 %、更优选至少70 %或75 %且最优选至少80 %、85 %、90 %或95 %的少量糖醛酸盐单体存在于MG嵌段中。在另一实施方式中，藻酸盐低聚物的排列使得低聚物中至少50%、至少 60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99% (例如100%)的G 和M残基排列在MG嵌段中。但在最广泛的意义上来说，本发明可扩展至以下实施方式，其中低聚物的至少但低于100 %的单体残基为G残基(即，古罗糖醛酸盐或古罗糖醛酸)，更具体而言如下文中进一步定义的至少30%的单体残基为G残基。因此，在最广泛的意义上来说，含有MG嵌段的藻酸盐低聚物可以含有至少但低于100%的古罗糖醛酸盐(或古罗糖醛酸)残基， 但通常含有MG嵌段的藻酸盐低聚物将含有至少30 % (或至少35 %、40 %或45 %或50 % G) 但小于100%的G。具体实例因此包括具有(例如含有 30% G (古罗糖醛酸盐)残基、30% 70% G(古罗糖醛酸盐)残基或70% 99% G(古罗糖醛酸盐)残基的含有MG 嵌段的藻酸盐低聚物。因此，代表性的根据本发明使用的含有MG嵌段的藻酸盐低聚物可以含有超过30%但低于70%的G残基(S卩，MG嵌段藻酸盐低聚物的超过30%但低于70%的单体残基是G残基)。含有MG嵌段的藻酸盐低聚物优选超过30 %、更特别是超过35 %或40 %、进而更特别是超过45^^50^^55%,60%或65%且在各情况下皆低于70%的单体残基为古罗糖醛酸盐。作为另外一种选择，含有MG嵌段的藻酸盐低聚物优选低于70%、更优选低于65% 或60 %、进而更优选低于55 %、45 %、40 %或35 %且在各情况下皆超过30 %的单体残基为古罗糖醛酸盐。可以选择由这些值的任何组合形成的任何范围。因此，例如含有MG嵌段的藻酸盐低聚物可以具有例如 65%、40% 60%或45% 55%的G残基。在另一个实施方式中，含有MG嵌段的藻酸盐低聚物可以具有近似相等量的G和M 残基(例如，比例为 65% G/35% M G/65% M，如 60% G/40% M 40%G/60% M ；55% G/45% M 45% G/55% M ；53% G/47% M 47% G/53% M ；51% G/49%M 49% G/51%M ；例如约50% G和约50% M)，并且这些残基主要优选全部或尽可能完全地被排列为交替的MG模式(例如，至少50%或至少60%、70%、80%、85%、90%或95%或者 100%的M和G残基处于交替的MG序列中)。在某些实施方式中，本发明的低聚物的末端的糖醛酸残基不具有双键、特别是位于C4和C5原子之间的双键。此类低聚物可以被描述为具有饱和的末端糖醛酸残基。本领域技术人员将无需过度劳动即能够制备具有饱和的末端糖醛酸残基的低聚物。这可以通过使用产生上述低聚物的生产技术或者通过使下述低聚物转化(饱和化)而实现，所述低聚物通过产生具有不饱和的末端糖醛酸残基的低聚物的方法生产。藻酸盐低聚物将通常携带电荷，因此藻酸盐低聚物的反离子可以是任何生理上耐受的离子、尤其是那些常用于带电药物的离子，例如钠、钾、铵、氯化物、甲磺酸盐、甲葡胺等。还可以使用促进藻酸盐凝胶化的离子，例如2族金属离子。尽管藻酸盐低聚物可以为由合适数量的古洛糖醛酸盐和甘露糖醛酸盐残基的聚合产生的合成材料，用于本发明的藻酸盐低聚物可以从天然来源(例如上述那些天然来源)即天然藻酸盐源材料获得、生产或衍生。产生可用于本发明的藻酸盐低聚物的多糖至低聚糖的裂解可以使用传统的多糖裂解技术(例如酶促消化和酸水解)来进行。在一个优选实施方式中，利用酸水解制备本发明的藻酸盐低聚物。在另一些实施方式中，使用酶促消化和额外的处理步骤使低聚物中的末端糖醛酸饱和。然后可以使用离子交换树脂通过色谱或通过分级沉淀、溶解或过滤从多糖分解产物分离低聚物。US 6，121，441和WO 2008/125828 (本文通过参考明确并入其全部内容)描述了适合制备用于本发明中的藻酸盐低聚物的方法。其他的信息和讨论可见于例如“水性胶体手册(Handbooks of Hydrocolloids)，，，Phillips 和 Williams 编著，CRC，Boca Raton, Florida，USA，2000，本文通过参考明确并入该教科书的全部内容。藻酸盐低聚物还可以进行化学修饰，包括但不限于添加带电基团(例如羧基化或羧甲基化的聚糖)的修饰，和经修饰以改变柔性(例如通过高碘酸盐氧化)的藻酸盐低聚物。适用于本发明的藻酸盐低聚物(例如低聚古洛糖醛酸)可以方便地通过以下方式来生产将来自但不限于北方海带(Laminaria hyperbora)和叶巨藻(Lessonia nigrescens)的藻酸进行酸水解，在中性pH溶解，添加无机酸降低pH至3. 4以使藻酸盐低聚物(低聚古洛糖醛酸)沉淀，用弱酸洗涤，在中性PH重悬并冻干。用于生产本发明的藻酸盐低聚物的藻酸盐还可以从合适的细菌源(例如铜绿假单胞菌或棕色固氮菌)直接获得。在需要具有其中大多数G残基排列在G嵌段中而不是作为单个残基的一级结构的藻酸盐低聚物的实施方式中，考虑到在这些生物体中产生的藻酸盐倾向于具有上述结构， 因而预期藻类来源最合适。细菌源可能更适于获得不同结构的藻酸盐低聚物。参与荧光假单胞菌和棕色固氮菌中藻酸盐生物合成的分子器件已经得到克隆和表征(W0 94/09124 ； Ertesvag, H.等，Metabolic Engineering, 1999,第 1 卷，262-269 ;W0 2004/011628 ； Gimmestad, M.等(见上)；Remminghorst 禾口 Rehm, Biotechnology Letters,2006,第 28 卷，1701-1712 ;Gimmestad，Μ.等，Journal of Bacteriology, 2006,第 188 卷(15)， 5551-5560)，并且通过操纵这些系统可以容易地获得具有特制的一级结构的藻酸盐。藻酸盐(例如藻类源材料)的G含量能够通过差向异构化来增加，例如使用来自棕色固氮菌的甘露糖醛酸(marmur0nan)C-5差向异构酶或其他差向异构酶。如此，例如可以使用来引假单胞菌或固氮菌的分离的差向异构酶(例如，来自荧光假单胞菌或棕色固氮菌的AlgG，或来自棕色固氮菌的AlgE酶(AlgEl AlgE7))来进行体外差向异构化。此外， 特别考虑了使用来自具有产生藻酸盐的能力的其他生物体、特别是藻类的差向异构酶。使用棕色固氮菌AlgE差向异构酶的低G藻酸盐的体外差向异构化详细地描述于Ertesvig等 (见上)禾口 Strugala 等(Gums and Stabilisers for the Food Industry，2004，12，The Royal Society of Chemistry，84—94)。
为获得含有G嵌段的藻酸盐或藻酸盐低聚物，优选采用除了 AlgE4以外的其他一种或多种棕色固氮菌AlgE差向异构酶进行差向异构化，这是因为这些酶能够产生G嵌段结构。另一方面，AlgE4差向异构酶可用于产生具有交替的M/G序列的延伸链或含有单个G残基的一级结构的藻酸盐或藻酸盐低聚物，因为已经发现该酶似乎优先使单独的M残基差向异构化以产生与M残基连接的单个G残基而不是产生G嵌段。可以通过使用这些酶的不同组合而获得特定的一级结构。在使用时，还特别考虑了这些酶的突变形式或来自其他生物体的同源物。 W094/09124描述了重组或经修饰的甘露糖醛酸C-5差向异构酶(AlgE酶)，例如由差向异构酶序列编码的甘露糖醛酸C-5差向异构酶，在所述差向异构酶序列中编码差向异构酶的不同结构域或模块的DNA序列已经被改组或缺失并重组。作为另一种选择，可以使用天然存在的差向异构酶(AlgG或AlgE)的突变体，这些突变体通过例如AlgG或AlgE基因的定点或随机诱变而获得。另一种方法是创建在其一些或全部差向异构酶基因中进行了突变的假单胞菌和固氮菌，从而这些突变体产生具有适于后续藻酸盐低聚物产生所需的结构的藻酸盐、甚至具有所需结构和尺寸(或分子量)的藻酸盐低聚物。具有突变的AlgG基因的许多荧光假单胞菌生物体的产生详细地描述于WO 2004/0116 和Gimmestad，M.等，2003(见上)。具有突变的AlgE基因的许多棕色固氮菌生物体的产生公开于Gimmestad，Μ.等，2006(见上)。 本领域技术人员无需过度劳动即能使用该教导来制备可用于生成本发明的藻酸盐低聚物的新突变体。另一种方法是使来自固氮菌和假单胞菌生物体的内源性差向异构酶基因缺失或失活，然后引入一种或多种外源性差向异构酶基因，这些外源性差向异构酶基因可以为突变的或未突变的(即可以为野生型或经修饰的)并且其表达可以例如通过使用诱导型启动子或其他“可控启动子”控制。通过选择基因的合适组合，能够生产预定一级结构的藻酸盐。另一种方法是将假单胞菌和/或固氮菌的一些或所有藻酸盐生物合成机制引入不产生藻酸盐的生物体(例如大肠杆菌)，并且诱导藻酸盐从这些经遗传修饰的生物体产生。当使用这些基于培养的系统时，藻酸盐或藻酸盐低聚物产品的一级结构能够受培养条件影响。本领域技术人员完全有能力调节例如温度、摩尔渗透压浓度、养料水平/来源和气氛参数等培养参数以便控制由特定生物体产生的藻酸盐的一级结构。对于“G残基/G”和“M残基/M”、古洛糖醛酸或甘露糖醛酸或者古洛糖醛酸盐或甘露糖醛酸盐的指代，与对于古洛糖醛酸/古洛糖醛酸盐以及甘露糖醛酸/甘露糖醛酸盐 (具体而言是α -L-古洛糖醛酸/古洛糖醛酸盐和β -D-甘露糖醛酸/甘露糖醛酸盐)的指代应当认为是可相互替换的，并且进一步包括它们的衍生物，在所述衍生物中，一个或多个可利用的侧链或基团已被修饰而不会造成比未修饰低聚物显著更低的克服抗生素抵抗性的能力。常见的糖修饰基团包括乙酰基、硫酸根、氨基、脱氧基团、醇基、醛基、酮基、酯基和脱水基团。还可对藻酸盐低聚物进行化学修饰以添加带电基团(例如羧基化或羧甲基化的聚糖)和改变柔性(例如通过高碘酸盐氧化)。本领域技术人员将意识到，可以对低聚糖的单糖亚基进行其他化学修饰，并且这些化学修饰可以应用于本发明的藻酸盐低聚物。本发明的方法针对的细菌可以是具有MDR的任何细菌，根据本发明其意味着该细菌抵抗至少3种或者至少4、5、6、7、8、9或10种抗生素。如上所述，不同种类的抗生素在结构上和/或功能上不同。在其他实施方式中，本发明的方法所针对的细菌可以是任何具有极大抗药性的细菌，根据本发明这意味着该细菌抵抗大多数或者所有抗生素。特别是，极大抗药性细菌抵抗至少一种作为最后防线的抗生素(例如万古霉素、利奈唑酮等)。本领域技术人员了解作为最后防线的抗生素的实例。抗生素及其代表性成分的种类包括但不限于氨基糖苷(例如，丁胺卡那霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素)；碳头孢烯(如氯碳头孢)；第1 代头孢菌素(如头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢氨苄)；第2代头孢菌素(如头孢克洛、头孢孟多、头孢氨苄、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛)；第3代头孢菌素(如头孢克肟、头孢地尼、 头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松)；第4 代头孢菌素(如头孢吡肟)；大环内酯(如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、醋竹桃霉素)；单环内酰胺(如氨曲南)；青霉素(如阿莫西林、氨苄青霉素、羧苄青霉素、邻氯青霉素、双氯西林、萘夫西林、苯唑青霉素、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、替卡西林)；多肽抗生素(如杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B)；喹诺酮(如环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星)；磺胺(如磺胺米隆、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶磺胺甲基异噁唑)；四环素(如去甲基金霉素、强力霉素、米诺环素、土霉素、四环素)；甘氨酰环素(如替加环素)；碳青霉烯 (如亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多尼培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、ΡΖ-601)；其他抗生素包括氯霉素、克林霉素、乙胺丁醇、磷霉素、异烟胼、利奈唑胺、甲硝唑、呋喃妥因、 吡嗪酰胺、奎奴普丁 /达福普汀、利福平、大观霉素和万古霉素。在本发明的优选实施方式中，MDR细菌抵抗选自大环内酯、β-内酰胺(其可以包括碳青霉烯和/或单环β -内酰胺和/或碳头孢烯)、四环素、多肽抗生素和喹诺酮中的三种或多于三种的抗生素种类。在另一些实施方式中，所述种类可以包括氨基糖苷。在又一些实施方式中，所述种类可以包括大环内酯、β-内酰胺和喹诺酮。应当注意，本发明可以引起对于MDR细菌所抵抗的一个或多个种类的抗生素的抵抗性的克服，但是并不必然意味着克服了 MDR细菌对于可能抵抗的所有种类的抗生素的抵抗性。因此，例如对于大环内酯和 /或β -内酰胺和/或喹诺酮的抵抗性可以在仍抵抗其他抗生素(例如氨基糖苷)的MDR 菌株中得到克服。更具体而言，在这些实施方式中，抗生素种类可以选自大环内酯、单环β-内酰胺、碳青霉烯、碳头孢烯、第3和第4代头孢菌素、四环素、多肽抗生素和喹诺酮。在更具体的代表性实施方式中，细菌可以抵抗选自大环内酯、β-内酰胺和喹诺酮中的三种或多于三种的抗生素种类，例如选自大环内酯、单环β -内酰胺、碳青霉烯、碳头孢烯、第3和第4 代头孢菌素和喹诺酮中的三种或多于三种的抗生素种类。在另一些实施方式中，以上所列的抗生素种类也可以包括氨基糖苷。例如，抗生素可以选自丁胺卡那霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、泰利霉素、碳霉素Α、交沙霉素、吉他霉素、麦迪霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、泰乐菌素、醋竹桃霉素、氨曲南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多尼培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、ΡΖ-601、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、地美环素、强力霉素、米诺环素、土霉素、四环素、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、 诺氟沙星、氧氟沙星和/或曲伐沙星。特别地，MDR细菌可以抵抗选自丁胺卡那霉素、妥布霉素、头孢他啶、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、氨曲南、土霉素、粘菌素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和环丙沙星的一种或多种抗生素，并且特别优选的是，MDR细菌抵抗选自头孢他啶、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和环丙沙星的一种或多种抗生素。更优选的是，MDR细菌抵抗选自氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和环丙沙星的一种或多种抗生素。在另一些实施方式中，MDR菌至少抵抗选自β-内酰胺(例如，第1和第2代头孢菌素和/或单环内酰胺)和大环内酯中的抗生素种类。此类细菌还可以抵抗氨基糖苷和/或喹诺酮(例如，氟喹诺酮)。在另一些实施方式中，MDR细菌至少抵抗选自丁胺卡那霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢氨苄、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、泰利霉素、碳霉素Α、交沙霉素、吉他霉素、麦迪霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素、泰乐菌素或其任何组合中的抗生素；例如丁胺卡那霉素、妥布霉素、庆大霉素、奈替米星或其任何组合。在一个具体实施方式
中，藻酸盐低聚物可以根据本发明用于克服阿奇霉素和/或环丙沙星的抵抗性，或更普遍而言克服对其所属抗生素种类的抵抗性，即，大环内酯(例如，阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、泰利霉素、碳霉素Α、交沙霉素、吉他霉素、麦迪霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素、泰乐菌素)和喹诺酮(例如，环丙沙星、 依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星和曲伐沙星))。如以下实施例中所示，已经发现藻酸盐低聚物对于加强这些抗生素种类(即，大环内酯和/或喹诺酮)的效果特别有效。另外，藻酸盐低聚物对于加强β-内酰胺抗生素的效果特别有效，并且还可以加强其他抗生素的效果。在三个上述抗生素种类(即，大环内酯、喹诺酮和/或β-内酰胺)的情形中，可以看到藻酸盐低聚物与抗生素具有协同作用。 更特别地，藻酸盐低聚物的加强作用也可见于针对非MDR细菌的情形。因此，更广义而言， 本发明还被认为涉及藻酸盐低聚物与大环内酯、喹诺酮和/或β -内酰胺抗生素协同(或联合)使用以抗击细菌、更具体而言以治疗或抗击细菌感染和/或污染(即，建群)，或者换言之，以加强抗生素的效果。下面将进行更详细的讨论。在本发明关于“MDR”方面中，本发明的藻酸盐低聚物可以用于克服MDR细菌对于一种或多种任何上述抗生素的抵抗性，因此本发明的方法包括将本发明的藻酸盐低聚物与 MDR细菌抵抗的抗生素一起使用以抗击该MDR细菌。在本发明的方法的优选实施方式中，所使用的抗生素是选自大环内酯、β -内酰胺、四环素和喹诺酮的抗生素。在另一个实施方式中，可以包括多肽抗生素和/或氨基糖苷。在另一些实施方式中，抗生素不包括氨基糖苷和 /或多肽抗生素(例如粘菌素)。更具体而言，在上述那些实施方式中，抗生素可以选自大环内酯、单环β-内酰胺、碳青霉烯、碳头孢烯、第3和第4代头孢菌素、四环素和喹诺酮。在更具体的代表性实施方式中，抗生素可以选自大环内酯、β-内酰胺、四环素和喹诺酮，例如大环内酯、单环β -内酰胺、碳青霉烯、碳头孢烯、第3和第4代头孢菌素、四环素和喹诺酮。 在更具体的代表性实施方式中，抗生素可以选自大环内酯、β-内酰胺和喹诺酮，例如大环内酯、单环β-内酰胺、碳青霉烯、碳头孢烯、第3和第4代头孢菌素和喹诺酮。例如，抗生素可以选自丁胺卡那霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、泰利霉素、碳霉素Α、交沙霉素、吉他霉素、麦迪霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、泰乐菌素、醋竹桃霉素、氨曲南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、 多尼培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、ΡΖ-601、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他唆、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、地美环素、强力霉素、米诺环素、土霉素、四环素、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星和曲伐沙星。具体而言，抗生素可以选自头孢他啶、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、氨曲南、土霉素、阿奇霉素、克拉霉素、 地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、环丙沙星，特别优选的是抗生素选自头孢他啶、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、 螺旋霉素和环丙沙星。更优选的是，抗生素选自氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和环丙沙星。在另一些实施方式中，所使用的抗生素不是妥布霉素、丁胺卡那霉素和/或粘菌素。在另一些实施方式中，所使用的抗生素不是氨基糖苷和/ 或多肽抗生素。在又一些实施方式中，所使用的抗生素不是在与藻酸盐低聚物一起使用的条件下具有正电荷的抗生素，例如具有至少3个、例如至少4、5、6或7个氨基(-NH2)基团的抗生素。如上所述，更一般而言，本发明的藻酸盐低聚物对于加强抗生素、例如任何上述抗生素的效果是有效的。本发明的藻酸盐低聚物因此一般可用于提高(或改进)抗生素的功效。在大环内酯、β-内酰胺、四环素和喹诺酮，例如大环内酯、单环β-内酰胺、碳青霉烯、 第3和第4代头孢菌素、四环素和喹诺酮；特别是头孢他啶、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、氨曲南、土霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和环丙沙星上已观察到特别好的效果。因此，本发明的藻酸盐低聚物被用于提高(或改进)本文所述的抗生素、更特别是其具体分组的功效(或有效性)，特别是抑制细菌、尤其是MDR细菌的生长。例如，可以因此而降低与本发明的藻酸盐低聚物一起使用的抗生素的剂量。关于如上所述的阿奇霉素、卡拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素和螺旋霉素 (或者更一般而言作为一类抗生素的大环内酯)，实施例中提供的数据更一般性地显示了藻酸盐低聚物可以加强这些抗生素(及其种类)对于一定范围的不同细菌的效果。藻酸盐低聚物因此可用于提高(或改进)这些抗生素(或者更一般而言，大环内酯类抗生素)的功效，例如能够使得可以使用较低剂量的抗生素。因此，本发明的另一个方面中提供了一种改进大环内酯类抗生素的功效、特别是大环内酯类抗生素抑制细菌生长和/或生存(其包括抑制细菌群体的生长和细菌的生长) 的有效性(或功效)的方法，所述方法包括将所述抗生素与藻酸盐低聚物(其可以是本文所定义的任何藻酸盐低聚物)一起(协同或联合)使用。更特别地，所述使用步骤可以包含在将细菌与大环内酯类抗生素接触同时、基本同时或之前，将细菌与藻酸盐低聚物接触。 具体而言，根据可被解读为适用于本发明的所有方面的本文所公开的内容(具体而言是本文所提供的定义)，将细菌与藻酸盐低聚物接触的步骤可以包括对受试对象施用藻酸盐低聚物。常用的是，将大环内酯类抗生素在与低聚物同时或者在低聚物之前或之后几乎立即应用或施用。不过，大环内酯类抗生素可以在藻酸盐低聚物之后至少1小时、至少3小时、至少6小时应用或施用。在这些实施方式中，大环内酯类抗生素可以在另外应用或不另外应用藻酸盐低聚物时应用或施用。低聚物可以以在大环内酯类抗生素之前或在与其同时的多种应用方式应用或施用。其他给药方案(例如，在低聚物之前施用抗生素的情况)在上文中已进行了更详细的描述，并且加以必要的变更可适用于本发明的该方面。大环内酯类抗生素可以选自阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、泰利霉素、碳霉素A、交沙霉素、吉他霉素、麦迪霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素、泰乐菌素的组。优选的是，大环内酯类抗生素为氮杂大环内酯、优选阿奇霉素。细菌可以来自任何科、属或种的细菌(例如，可以是以上讨论和优选的任何细菌)。优选其为如上所定义的MDR 细菌。优选其选自以下组假单胞菌属(例如铜绿假单胞菌)、葡萄球菌属(例如金黄色葡萄球菌)、链球菌属(例如无乳链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌)、嗜血菌属(例如杜氏嗜血菌、流感嗜血菌)、莫拉氏菌属(例如卡他莫拉菌)、奈瑟氏球菌属(例如淋病奈瑟菌)、披衣菌属(例如肺炎披衣菌、砂眼披衣菌)、支原体属(例如肺炎支原体)、螺杆菌属(例如幽门螺杆菌)、沙门氏菌属(例如伤寒沙门氏菌)、伯克霍尔德氏菌属(例如洋葱伯克霍尔德氏菌、鼻疽伯克霍尔德氏菌、类鼻疽伯克霍尔德氏菌)、不动杆菌属(例如鲍曼不动杆菌、鲁氏不动杆菌)、普罗威登斯菌属(例如斯氏普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、产碱普罗威登斯菌)和克雷伯氏菌属(例如产酸克雷伯氏菌)。细菌或群体的位置不受限制(例如，其可以是下文讨论和优选的任何位置)。在一个实施方式中，细菌或群体不处于生物膜中。在一个实施方式中，细菌或群体处于生物膜中。因此，所述方法可以是体外或体内方法。在后一种情况中，该方法可以被视为用于治疗受试对象(例如以上或本文别处描述和优选的那些细菌感染和受试对象)细菌感染的方法，所述方法包含在施用药用有效量大环内酯类抗生素的基本同时或之前对受试对象施用药用有效量的藻酸盐低聚物。因此，本发明提供了一种用于与大环内酯类抗生素一起(或者联合或协同)使用以治疗受试对象细菌感染的藻酸盐低聚物。“一起使用”如上文中所定义。作为另外一种选择，本发明提供了藻酸盐低聚物用于制造药剂的用途，所述药剂用于与大环内酯类抗生素一起用于治疗受试对象细菌感染。所述药剂可以还包含大环内酯类抗生素。药剂可以是包含藻酸盐低聚物和大环内酯类抗生素的单一组合物或制剂的形式， 或者可以制备和使用分开的组合物或制剂，所述分开的组合物或制剂各自分别含有藻酸盐低聚物或大环内酯类抗生素。因此，在一个更特别的方面中，本发明提供藻酸盐低聚物和至少一种大环内酯类抗生素用于制备药剂的用途，所述药剂用于受试对象细菌感染的治疗中。因此，本发明的另一个方面提供一种产品，所述产品包含作为分别、同时或依次使用的联合制剂的藻酸盐低聚物和大环内酯类抗生素(或一种或多种大环内酯类抗生素)， 所述联合制剂用于治疗受试对象细菌感染。如上所述，本发明的这些方面中，藻酸盐低聚物可以改进抗生素的功效、特别是抗生素抑制细菌生长的功效(或有效性)。改进抗生素的功效包括改进或增强抗生素的效果的任何方面，例如以使抗生素的抗细菌效果相对于在不存在藻酸盐低聚物的情形中所见的抗生素的效果以任何方式提高或增强。这可以从以下方面看出例如抗生素抑制细菌生长的效果更强，实现与不存在藻酸盐低聚物时所发现的相同的效果所需要的抗生素更少，或者有效性会随作用速度或比率的升高而得到提高，比不存在低聚物时在更少的时间内产生抑菌效果。因此，关于“改进抗生素抑制细菌生长和/或生存的有效性”等的指代可以包括藻酸盐低聚物在抑制细菌生长方面赋予大环内酯类抗生素至少2倍、或至少4倍、至少8倍、 至少16倍或至少32倍的有效性(例如充当抑菌剂)。换言之，低聚物可以使大环内酯类抗生素抑制细菌的生长的有效性翻为至少2倍、至少4倍、至少8倍、至少16倍或至少32 倍。大环内酯类抗生素的抑制效果可以通过评估最小抑制浓度(MIC)(即，完全抑制细菌生长的大环内酯类抗生素的浓度)而测量。MIC的减半对应于大环内酯类抗生素抑制效果成倍提高。MIC减至四分之一对应于抑制效果成四倍提高。该方面还可以使得施用于受试对象或应用于某一位置的大环内酯类抗生素的浓度降低，而同时保持同样的有效性。这在大环内酯类抗生素昂贵或带有副作用时会很有益。 使抗生素的使用最小化对于降低抵抗性的发展也是理想的。根据本发明，如上所述的藻酸盐低聚物的使用(即，在施用大环内酯类抗生素同时、基本同时或之前)允许抗生素以下述浓度使用，所述浓度为低于在不存在藻酸盐低聚物的情况下实现对细菌生长的特定抑制水平时所正常施用/应用的量的50%、低于其25%、低于其10%或低于其5%。在该方面中，藻酸盐低聚物可以是任何所讨论的那些藻酸盐低聚物并且特别是上述优选的那些藻酸盐低聚物，并且藻酸盐低聚物将以至少2 %、至少4 %、至少6 %、至少8 % 或至少(重量体积比)的局部浓度应用于细菌和/或其位置。藻酸盐低聚物可以类似地加强环丙沙星(和作为抗生素类别的喹诺酮)和氨曲南 (和作为抗生素类别的β -内酰胺，例如单环β -内酰胺)的作用，因此可用于增加(或改进)这些抗生素(或更一般而言，喹诺酮和β -内酰胺(例如单环β -内酰胺)抗生素种类)的功效，例如能够降低这些抗生素的使用剂量。因此，藻酸盐低聚物可以如上所述相似地用于大环内酯类抗生素以提高这些抗生素的功效，并且以上关于大环内酯的陈述也相似地适用于喹诺酮和/或β-内酰胺抗生素种类。在本发明的“MDR”方面的背景下，在另一些实施方式中，本发明的方法所针对的 MDR细菌为抵抗至少一种作为针对(或抵抗)该细菌的常规或标准(例如经临床批准的) 治疗的抗生素的细菌。本领域技术人员将会知道用于治疗任何特定细菌感染或疾病的常规和推荐的抗生素。决定何为常规处理的因素对于本领域技术人员是公知的，包括细菌的性质和位置、细菌的固有易感性、必要的施用途径和后续的抗生素的药代动力学。通常，作为对细菌的常规治疗的抗生素是该菌种的对照(即典型或野生型)细菌在体外和/或体内临床环境中对其不显示固有抵抗性的抗生素。如下所述，对于无法从文献或公知常识中获得标准信息的任何抗生素或细菌，本领域技术人员将能利用常规测试来确定该信息。作为另外一种定义，在某些实施方式中，根据本发明所针对的MDR细菌为已获得 (发展出)其部分或所有抗生素抵抗性的细菌。特别地，此类抗生素的抵抗性在临床环境中获得。已经获得多重抗抗生素性的细菌的特定菌株有时被称作MDR菌株，因为其抵抗性表型不同于并未获得多重抗药性但显示出该菌种典型的天然或固有抵抗性的相应菌株(例如野生型菌株或“典型”菌株)的表型。因此，在特别优选的实施方式中，本发明针对的细菌是来自细菌菌种的MDR菌株的细菌(例如，在本领域中已知或已确定为MDR的菌株)。在这些实施方式中，本发明的方法针对的MDR细菌(例如来自细菌的MDR菌株的细菌)已经获得或发展出对于至少1种、例如至少2、3、4、5、6、7、8、9或10种结构上和/或功能上不同的抗生素或抗生素种类的抵抗性。在一些情形中，细菌的所有(例如，来自细菌的MDR菌株的细菌)的抗生素抗性都是获得或发展出的，而没有固有的抵抗性，但是如上所述，MDR表型并非必需是获得性的，而根据本发明处理的MDR细菌可以是固有(或天生)具有MDR。
本发明所针对的MDR细菌可以选自任何菌属或菌种的细菌。细菌的菌属或菌种的实例包括但不限于营养缺陷菌属(Abiotrophia)、无色菌属(AchromcAacter)、氨基酸球菌属(Acidaminococcus)、食酸菌属(Acidovorax)、不动杆菌属(Acinetobacter) 杆菌属(Actinobacillus)、方文线棒菌属(Actinobaculum)、马杜拉菌属(Actinomadura)、 放线菌属(Actinomyces)、气球菌属(Aerococcus)、气单胞菌属(Aeromonas)、阿菲波菌属(Afipia)、土壤杆菌属(Agrobacterium)、产碱菌属(Alcaligenes)、差异球菌属 (Alloiococcus)、交替单胞菌属(Alteromonas)、无枝酸菌属(Amycolata)、拟无枝菌酸菌属(Amycolatopsis)、厌氧螺菌属(Anaerobospirillum)、棍状厌氧菌属(Anaerorhabdus)、 蛛菌属(Arachnia)、隐秘杆菌属(Arcanobacterium)、弓形菌属(Arcobacter)、节杆菌属(Arthrobacter)、奇异菌属(Atopobium)、金杆菌属(Aureobacterium)、拟杆菌属(Bacteroides)、巴氏发菌属(Balneatrix)、巴尔通体菌属(Bartonella)、伯杰氏菌属(Bergeyella)、双歧杆菌属(BifidcAacterium)、嗜胆菌属(Bilophila)、布兰汉氏菌属(Branhamella)、包柔氏螺旋体菌属(Borrelia)、博德特杆菌属(Bordetella)、 短螺菌属(Brachyspira)、短芽胞杆菌属(Brevibacillus)、枯草芽孢杆菌属 (Brevibacterium)、短波单胞菌属(Brevundimonas)、布鲁氏杆菌属(Brucella)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、布丘氏菌属(Buttiauxella)、丁酸弧菌属(Butyrivibrio)、 鞘杆菌属(Calymmatobacterium)、螺旋杆菌属(Campylobacter)、二氧化碳噬纤维菌属(Capnocytophaga)、心杆菌属(Cardiobacterium)、卡托氏菌属(Catonella)、西地西菌属(Cedecea)、纤维单胞菌属(Cellulomonas)、百足菌属(Centipeda)、披衣菌属 (Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、色杆菌属(Chromobacterium)、金黄杆菌属 (Chyseobacterium)、金色单胞菌属(Chryseomonas)、梓檬酸杆菌属(Citrobacter)、梭菌属(Clostridium)、柯林斯氏菌属(Collinsella)、丛毛单胞菌属(Comamonas)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、柯克其Jf 体属(Coxiella)、短小杆菌属(Cryptobacterium)、代尔夫特菌属(Delftia)、皮杆菌属(Dermabacter)、嗜皮菌属(Dermatophilus)、脱硫单胞菌属(Desulfomonas)、脱硫弧菌属(Desulfovibrio)、戴阿李斯特杆菌属(Dialister)、腐蹄杆菌属(Dichelobacter)、狡诈球菌属(Dolosicoccus)、狡诈菌属(Dolosigranulum)、 爱德华氏菌属(Edwardsiella)、埃格特菌属(Eggerthella)、埃利希体属(Ehrlichia)、 艾肯菌属(Eikenella)、稳杆菌属(Empedobacter)、肠杆菌属(Ehterobacter)、肠球菌属(Enterococcus) > i^M (Erwinia) > ^J-#^M (Erysipelothrix) > K^M (Escherichia)、粘球生孢噬纤维菌属(Eubacterium)、爱文氏菌属(Ewingella)、锰氧化还原菌属(Exiguobacterium)、费克蓝姆菌属(Facklamia)、产线菌属(Filifactor)、黄色单胞菌(Flavimonas)、伊氏螺菌(Flavobacterium)、弗朗西氏菌属(Francisella)、梭形杆菌属(Fusobacterium)、力口德纳氏菌属(Gardnerella)、球链菌属(Globicatella)、李生球菌属(Gemella)、戈登氏菌属(Gordona)、嗜血菌属(Haemophilus)、哈夫尼菌属(Hafnia)、il ff ^ M (Helicobacter) > ifeit^M (Helococcus) > M /K M K ^ M (Holdemania) > 不活动粒菌属(Ignavigranum)、约翰森氏菌属(Johnsonella)、金氏菌属(Kingella)、 克雷伯氏菌属(Klebsiella)、考克斯菌属(Kocuria)、科泽氏菌属(Koserella)、库特氏菌属(Kurthia)、盖球菌属(Kytococcus)、乳杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus) > # K ^ M (Lautropia)、革力 3 ft 胃 M (Leclercia)、￥ ES 胃属(Legionella)、勒米诺氏菌属(Leminorella)、钩端螺旋体属(L印tospira)、纤毛菌属(L印totrichia)、明串珠菌属(Leuconostoc)、利斯特氏菌属(Listeria)、利斯顿氏菌属(Listonella)、巨球形菌属(Megasphaera)、甲基杆菌属(Methylobacterium)、 微杆菌属(Microbacterium)、微球菌属(Micrococcus)、光岗菌属(Mitsuokella)、动弯杆菌属(Mobiluncus)、米勒氏菌属(Moellerella)、莫拉氏菌属(Moraxella)、摩根氏菌属(Morganella)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、支原体属(Mycoplasma)、香味菌属(Myroides)、奈瑟氏球菌属(Neisseria)、诺卡氏菌属(Nocardia)、拟诺卡氏菌属(Nocardiopsis)、苍白杆菌属(Ochrobactrum)、厄氏菌属(Oeskovia)、寡源杆菌属 (Oligella)、东方体属(Orientia)、类芽孢杆菌属(I^aenibacillus)、泛菌属(Pantoea)、 S'J^J^f^M (Parachlamydia) >(Pasteurella) >(Pediococcus)、
消化球菌属(Peptococcus)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、发光杆菌属 (Photobacterium)、光杆状菌属(Photorhabdus)、邻单胞菌属(Plesiomonas)、卟啉单胞菌属(Porphyrimonas)、普雷沃氏菌属(Prevotella)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、变形菌属(Proteus)、普罗威登斯菌属(Providencia)、假单胞菌属(I^eudomonas)、假诺卡氏 |ifM (Pseudonocardia) > jix^lf lifM (Pseudoramibacter)、口誉^令杆菌属(Psychrobacter) > 拉恩氏菌属(Pahnella)、劳尔氏菌属(Palstonia)、红球菌属(Phodococcus)、立克次氏体属(Rickettsia)、罗卡利马氏体属(Rochalimaea)、玫瑰单胞菌属(Roseomonas)、 罗氏菌属(Rothia)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、沙门氏菌属(Salmonella)、月形 Ifi ^ M (Selenomonas) 、/J、胃 M (Serpulina) > ^ W K ^ M (Serratia) > # E K 菌属(Shewenella)、志贺氏菌属(Shigella)、芯卡体属(Simkania)、史雷克氏菌属 (Slackia)、鞘氨醇杆菌属(Sphingobacterium)、鞘氨醇单胞菌属(Sphingomonas)、螺菌属(Spirillum)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、口腔球菌属(Stomatococcus)、链杆菌属(Streptobacillus)、链球菌属(Streptococcus)、 链霉菌属(Str印tomyces)、琥珀酸弧菌属(Succinivibrio)、萨特氏菌属(Sutterella)、 萨顿氏菌属(Suttonella)、塔特姆氏菌属(Tatumella)、替策氏菌属(Tissierella)、 特拉布斯氏菌属CTrabulsiella)、密螺旋体属(Tr印onema)、创非锐属(Tropheryma)、 束村氏菌属(Tsakamurella)、苏黎世菌属(Turicella)、尿枝原体属(Ureaplasma)、漫游球菌属(Vagococcus)、韦荣氏球菌属(Vei llonel la)、弧菌属(Vibrio)、威克斯氏菌属(Weeksella)、沃林氏菌属(Wolinella)、黄单胞菌属(Xanthomonas)、致病杆菌属 (Xenorhabdus)、耶尔森氏菌属(Yersinia)和预研菌属(Yokenella)；例如，革兰氏阳性细菌，如结核分枝杆菌(M. tuberculosis)、牛分枝杆菌(M. bovis)、鼠伤寒分枝杆菌 (M. typhimurium)、牛分枝杆菌BCG菌株、BCG亚菌株、鸟分枝杆菌(M. avium)、胞内分枝杆菌 (M. intracellular)、非洲分枝杆菌(M. africanum)、堪萨斯分枝杆菌(M. kansasii)、海洋分枝杆菌(Emarinum)、溃疡分枝杆菌(M. ulcerans)、鸟分枝杆菌副结核分枝杆菌亚种、金
2黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、 马葡萄球菌(Staphylococcus equi)、酉良脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactae)、单核细胞增生利其jf特氏菌(Listeria monocytogenes) > 伊氏利斯特氏菌(Listeria ivanovii)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、枯草芽胞杆菌(B. subtilis)、星状诺卡氏菌(Nocardia asteroides)、衣氏方文线菌(Actinomyces israelii)、疫疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum) 和肠球菌属的菌种；和革兰氏阴性细菌，如铜绿假单胞菌O^seudomonas aeruginosa), 霍舌L 弧菌(Vibrio cholerae)、大叶性肺炎方文线杆菌(Actinobacilluspleuropneumon iae) > ifil E T ti K ^ (Pasteurella haemolytica) > ^ E Τ K ^ (Pasteurella multocida)、嗜月市军团菌(Legionella pneumophila)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、 流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、伯氏考克斯氏体(Coxiella burnetii)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neiserria meningitidis)、淋病奈瑟氏球菌(Neiserria gonorrhea)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterolitica)、希拉肠球菌(Escherichia hirae)、洋葱伯克霍尔德氏菌 (Burkholderia c印acia)、鼻疽单孢菌(Burkholderia mallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)、土拉热弗朗西丝氏菌(Francisella tularensis)、 月危弱拟！f 菌(Bacteroides fragilis)、具核梭木干菌(Fusobascterium nucleatum) > Jx 当类考德里氏体(Cowdria ruminantium)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhal is)、 月市炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、 阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、伤寒杆菌(Salmonella typhi)禾口鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、鲁氏不动杆菌 (Acinetobacter lwoffi)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、雷氏普罗威登斯 lif (Providencia rettgeri) >/feMH^t ξSSif lif (Providencia alcalifaciens)禾口/feSt 克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)，以及革兰氏非响应性细菌，如砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)和鹦鹉披衣菌(Chlamydia psittaci)。 优选的是，本发明所针对的MDR细菌选自以下菌属无色菌属、不动杆菌属、放线杆菌属、气单胞菌属、土壤杆菌属、产碱菌属、交替单胞菌属、拟杆菌属、巴尔通体菌属、包柔氏螺旋体菌属、博德特杆菌属、布鲁氏杆菌属、伯克霍尔德菌属、螺旋杆菌属、心杆菌属、披衣菌属、嗜衣原体属、色杆菌属、金黄杆菌属、金色单胞菌属、柠檬酸杆菌属、梭菌属、丛毛单胞菌属、棒状杆菌属、柯克斯体属、短小杆菌属、爱德华氏菌、艾肯菌属、肠杆菌属、肠球菌属、欧文菌属、金氏菌属、克雷伯氏菌属、乳杆菌属、乳球菌属、军团菌属、钩端螺旋体属、纤毛菌属、明串珠菌属、利斯特氏菌属、利斯顿氏菌属、动弯杆菌属、莫拉氏菌属、摩根氏菌属、 分枝杆菌属、支原体属、奈瑟氏球菌属、诺卡氏菌属、拟诺卡氏菌属、泛菌属、副衣原体属、巴斯德氏菌属、消化球菌属、消化链球菌属、普雷沃氏菌属、丙酸杆菌属、变形菌属、普罗威登斯菌属、假单胞菌属、劳尔氏菌属、立克次氏体属、沙门氏菌属、希瓦氏菌属、志贺氏菌属、鞘氨醇杆菌属、鞘氨醇单胞菌属、葡萄球菌属、寡养单胞菌属、链杆菌属、链球菌属、链霉菌属和耶尔森氏菌属。如上所述，本发明包括医药和非医药用途，因而根据本发明可以处理或抗击的细菌不仅包括临床相关菌株，还包括可导致建群或污染问题的任何细菌。在某些方面中，优选临床相关的细菌的菌属、菌种或菌株。在某些实施方式中，MDR细菌选自以下菌属不动杆菌属、克雷伯氏菌属、普罗威登斯菌属、假单胞菌属和伯克霍尔德氏菌属，例如，细菌来自选自以下细菌的菌种鲍曼不动杆菌、贝氏不动杆菌、布氏不动杆菌、乙酸钙不动杆菌、格尔纳不动杆菌、格氏不动杆菌、 溶血不动杆菌、约氏不动杆菌、琼氏不动杆菌、鲁氏不动杆菌、帕氏不动杆菌、抗辐射不动杆菌、申氏不动杆菌、谭氏不动杆菌、特氏不动杆菌、汤氏不动杆菌、邬氏不动杆菌、肉芽肿克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏菌、新加坡克雷伯氏菌和变栖克雷伯氏菌、斯氏普罗威登斯菌、斯尼比普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、拉氏普罗威登斯菌、海氏普罗威登斯菌、布氏普罗威登斯菌、产碱普罗威登斯菌、铜绿假单胞菌、产碱假单胞菌、鳗败血假单胞菌、阿根廷假单胞菌、博氏假单胞菌、香茅醇假单胞菌、淡黄假单胞菌、门多萨假单胞菌、 硝基还原假单胞菌、食油假单胞菌、类产碱假单胞菌、食树脂假单胞菌、稻草假单胞菌、乳白色假单胞菌O^eudomonas cremoricolorata)、黄褐假单胞菌、蒙氏假单胞菌、莫塞尔假单胞菌(I^eudomonas mosselii)、栖稻假单胞菌、副黄假单胞菌、变形假单胞菌、恶臭假单胞菌、巴利阿里假单胞菌、浅黄金色假单胞菌和施氏假单胞菌、安比法瑞伯克霍尔德氏菌、高粱叶斑病伯克霍尔德氏菌、安赛纳伯克霍尔德氏菌、巴西伯克霍尔德氏菌、喀里多尼亚伯克霍尔德氏菌、卡瑞苯西思伯克霍尔德氏菌、石竹伯克霍尔德氏菌、新洋葱伯克霍尔德氏菌、 洋葱伯克霍尔德氏菌、多罗萨伯克霍尔德氏菌、真菌伯克霍尔德氏菌、唐菖蒲伯克霍尔德氏菌、格氏伯克霍尔德氏菌、荚壳伯克霍尔德氏菌、草根围伯克霍尔德氏菌、医院伯克霍尔德氏菌(Burkholderia hospita)、久留白克霍尔德氏菌(Burkholderia kururiensis) > 鼻疽伯克霍尔德氏菌、多噬伯克霍尔德氏菌、吩嗪伯克霍尔德氏菌、吩里拉普伯克霍尔德氏菌(BurWiolderia phenoliruptrix)、瘤状伯克霍尔德氏菌、植物伯克霍尔德氏菌 (Burkholderia phytofirmans)、植物伯克霍尔德氏菌(Burkholderia plantarii)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌、吡咯伯克霍尔德氏菌、糖伯克霍尔德氏菌(BurWiolderia sacchari)、新加坡伯克霍尔德氏菌、索迪克拉伯克霍尔德氏菌(Burldiolderia sordidicola)、稳定伯克霍尔德氏菌、土褐伯克霍尔德氏菌(BurWiolderia terricola)、泰国伯克霍尔德氏菌、热带伯克霍尔德氏菌、根瘤伯克霍尔德氏菌(Burldiolderia tuberum)、乌汶伯克霍尔德氏菌 (Burkholderia ubonensis)、乌纳密伯克霍尔德氏菌(Burkholderia unamae)、越南伯克霍尔德氏菌和谢氏伯克霍尔德氏菌(BurWiolderia xenovorans)。伯克霍尔德氏菌属、尤其是洋葱伯克霍尔德氏菌、类鼻疽伯克霍尔德氏菌和鼻疽伯克霍尔德氏菌(例如洋葱伯克霍尔德氏菌)值得特别注意。因此，本发明可用于抵抗革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌或者实际上革兰氏不定性的细菌。革兰氏阴性菌(例如以上所列举的那些)是非常重要的。在革兰氏阴性菌中，肠杆菌科和革兰氏阴性菌非发酵菌值得特别注意。肠杆菌科包括但不限于来自以下菌属的细菌阿里希瓦氏菌属(Alishewanella)、 交替球菌属(Alterococcus)、7jC生单胞菌属(Aquamonas)、阿兰尼氏菌属(Aranicola)JSJ 佐提维氏菌属(Azotivirga)、布伦勒氏菌属(Brermeria)、布戴约维采菌属(Budvicia)、布丘氏菌属(Buttiauxella)、西地西菌属(Cedecea)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、 克洛诺菌属(Cronobacter)、地齐亚菌属(Dickeya)、爱德华氏菌属(Edwardsiella)、 肠杆菌属(Enterobacter)、欧文菌属(Erwinia)、埃希氏菌属(Escherichia)、爱文氏菌属(Ewingella)、格里蒙特菌属(Grimontella)、哈夫尼菌属(Hafnia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、克吕沃尔氏菌属(Kluyvera)、勒克氏菌属(Leclercia)、勒米诺氏菌属(Leminorella)、米勒氏菌属(Moellerella)、摩根氏菌属(Morganella)、脂杆菌属(Obesumbacterium)、泛菌属(Pantoea)、果胶杆菌属(Pectobacterium)、弗罗莫菌属 (Phlomobacter)、发光杆菌属(Photorhabdus)、邻单胞菌属(Plesiomonas)、布拉格菌属 (I^ragia)、变形菌属(Proteus)、普罗威登斯菌属(Providencia)、拉恩氏菌属(Rahnella)、 柔特勒菌属(Raoultella)、沙门菌属(Salmonella)、山索尼亚菌属(Samsonia)、沙雷氏菌属Gerratia)、志贺氏菌属(Shigella)、索达利菌属(Sodalis)、塔特姆菌属(Tatumella)、 特拉布斯菌属CTrabulsiella)、威格尔斯沃思氏菌属(Wigglesworthia)、致病杆菌属 (Xenorhabdus)、耶尔森氏菌属Yersinia)、预研菌属(Yokenella)。优选的肠杆菌属包括埃希氏菌属、克雷伯氏菌属、沙门菌属、志贺氏菌属、耶尔森氏菌属和普罗威登斯菌属。非发酵革兰氏阴性菌包括但不限于来自以下菌属的细菌假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属和伯克霍尔德氏菌属、无色菌属)、阿尔加里菌属(Algaligenes)、博德特杆菌属、短波单胞菌属、丛毛单胞菌属、伊丽莎白菌属(以前为金黄杆菌属)、甲基营养菌属 (MethylcAacterium)、莫拉菌属、苍白杆菌属、寡源杆菌属、嗜冷杆菌属、劳尔氏菌属、玫瑰单胞菌属、希瓦氏菌属、鞘氨醇杆菌属，例如，铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽寡养单孢菌和伯克霍尔德氏菌菌种。优选的是，细菌可以选自以下菌属假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属、伯克霍尔德菌属、埃希氏菌属、克雷伯氏菌属、普罗威登斯菌属、链球菌属、葡萄球菌属，例如，铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽寡养单孢菌、伯克霍尔德氏菌菌种、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌和洋葱伯克霍尔德氏菌、鼻疽伯克霍尔德氏菌、类鼻疽伯克霍尔德氏菌、鲁氏不动杆菌、斯氏普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、产碱普罗威登斯菌、产酸克雷伯氏菌、鳗败血假单胞菌、稻皮假单细胞菌、变形假单胞菌、浅黄假单胞菌和MRSA。以下实施例中给出的结果特别显示了藻酸盐低聚物可以与各种抗生素一起使用来抵抗假单胞菌的MDR菌株、特别是铜绿假单胞菌的MDR菌株。结果还显示，藻酸盐低聚物可以有效地与各种抗生素一起使用，抵抗不动杆菌属、特别是鲍曼不动杆菌和鲁氏不动杆菌；抵抗伯克霍尔德氏菌属、特别是洋葱伯克霍尔德氏菌；抵抗普罗威登斯菌属、特别是斯氏普罗威登斯菌；抵抗克雷伯氏菌属、特别是肺炎克雷伯氏菌；抵抗链球菌属、特别是口腔链球菌；抵抗葡萄球菌属、特别是MRSA ；抵抗埃希氏菌属、特别是大肠杆菌，并且这些菌属/ 菌种对于抗生素的抵抗性可以得到克服。就此而言，数据更一般性地显示，藻酸盐低聚物对于加强抗生素抵抗不动杆菌属 (特别是鲍曼不动杆菌)和伯克霍尔德氏菌属(特别是洋葱伯克霍尔德氏菌)的效果(或改进/增加其功效)上会特别有效。这使得在本发明的一个方面中提出，可以更一般性地看出可以联系到藻酸盐低聚物与抗生素的协同(或联合)使用，以抗击不动杆菌属和/或伯克霍尔德氏菌属(即，广泛的不动杆菌和/或伯克霍尔德氏菌菌种)(或者抑制其生长和 /或生存)，例如治疗或抗击这些细菌的感染和/或污染(即，建群)。
在某些方面中，作为另一种选择，本发明所针对的细菌可被视作临床相关的细菌， 例如已知与受试对象的疾病和/或感染有关的细菌；尤其是对于至少3种结构上和/或功能上不同的抗生素或者至少3种抗生素、更特别是至少4种、5种、6种、7种、8种、9种或10 种结构上和/或功能上不同的抗生素或抗生素种类无响应的疾病和感染，所述抗生素或抗生素种类常用于所述疾病和/或感染的治疗。更特别地，本发明所针对的细菌可以来自细菌的临床相关MDR菌株。所述细菌可以引起或导致临床严重或临床重大的感染，换言之即作为严重临床问题的原因的感染。例如，细菌可以是与医院感染、患者(例如罹患囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、充血性呼吸道阻塞病/充血性呼吸道阻塞性肺炎(C0AD/C0AP)、肺炎、气肿、支气管炎和鼻窦炎的患者)的呼吸道感染；慢性伤口(包括灼伤)感染、与可植入或假体医疗装置相关的装置相关感染(例如，人工瓣膜心内膜炎，或者线路、导管、人工关节、组织替代物、气管内或气管切开插管的感染)相关的细菌。这些类型的细菌的实例包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽寡养单孢菌、伯克霍德菌菌种(例如洋葱伯克霍尔德氏菌)、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、金黄色葡萄球菌、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)、难辨梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌、肠球菌属和抗万古霉素肠球菌和斯氏普罗威登斯菌。本发明的方法所针对的细菌可以与此前已从受试对象分离出的细菌相同。因此， 细菌优选为临床菌株或临床分离菌株。本发明的方法所针对的细菌可以存在于受试对象之中或之上。细菌可以已知或据发现具有MDR，或者细菌可以在受试对象的治疗过程中发展出 MDR0鉴于对MDR(或MDR状态)(其可以是或不是获得性抵抗性，或者包括或不包括获得性抵抗性)的需求，根据本发明处理的细菌将通常不是常规实验室菌株或参考菌株，例如铜绿假单胞菌PA01(ATCC 15692)或金黄色葡萄球菌ATCC 6538等菌株。在另一实施方式中， 细菌将不是MRSA (抗甲氧西林金黄色葡萄球菌)，例如菌株1103。在代表性实施方式中，细菌可以是抵抗一种或多种抗生素的铜绿假单胞菌的MDR 菌株，所述抗生素选自青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、氨基糖苷、氟喹诺酮、 大环内酯或多肽(如多粘菌素)、更特别是头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、氨基糖苷、 氟喹诺酮或大环内酯，例如丁胺卡那霉素、环丙沙星、庆大霉素、妥布霉素、哌拉西林、替卡西林、多粘菌素、土霉素、美罗培南、头孢他唆、氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和亚胺培南/西司他丁 ；特别是环丙沙星、粘菌素、土霉素、美罗培南、头孢他啶、氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和亚胺培南/西司他丁，尤其是环丙沙星、美罗培南、头孢他啶、氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和亚胺培南/西司他丁，例如氨曲南、环丙沙星、阿奇霉素、 克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素和螺旋霉素。在另一些实施方式中，细菌可以是抵抗一种或多种抗生素的肺炎克雷伯氏菌的 MDR菌株，所述抗生素选自青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环β-内酰胺、氨基糖苷、氟喹诺酮、大环内酯或多肽(如多粘菌素)，例如头孢噻肟、头孢曲松、丁胺卡那霉素、庆大霉素、 环丙沙星、妥布霉素、氨苄西林、哌拉西林、替卡西林、粘菌素、美罗培南、头孢他啶、氨曲南、 阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、亚胺培南/西司他丁 ；头孢吡肟、左氧氟沙星、诺氟沙星、加替沙星、莫西沙星和厄他培南，特别是环丙沙星、多粘菌素、美罗培南、头孢他啶、氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和亚胺培南/西司他丁，尤其是环丙沙星、美罗培南、头孢他啶、氨曲南、阿奇霉素和亚胺培南 /西司他丁，例如氨曲南、环丙沙星、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素和螺旋霉素。在另一些实施方式中，细菌可以是抵抗一种或多种抗生素的鲍曼不动杆菌的MDR 菌株，所述抗生素选自青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环β-内酰胺、甘氨酰环素、氨基糖苷、氟喹诺酮、大环内酯或多肽(如多粘菌素)，例如亚胺培南/西司他丁、氨苄青霉素、头孢吡肟、粘菌素、利福平、替加环素、丁胺卡那霉素、环丙沙星、美罗培南、头孢他啶、氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和亚胺培南/西司他丁 ；特别是粘菌素、环丙沙星、美罗培南、头孢他啶、氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和亚胺培南/西司他丁，尤其是环丙沙星、美罗培南、头孢他啶、氨曲南、 阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和亚胺培南/西司他丁，例如氨曲南、环丙沙星、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素和螺旋霉素。在另一些实施方式中，细菌可以是抵抗一种或多种抗生素的斯氏普罗威登斯菌的 MDR菌株，所述抗生素选自青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环β-内酰胺、氨基糖苷、氟喹诺酮、大环内酯或多肽(如多粘菌素)，例如头孢噻肟、头孢曲松、丁胺卡那霉素、庆大霉素、 环丙沙星、妥布霉素、氨苄西林、哌拉西林、替卡西林、粘菌素、美罗培南、头孢他啶、氨曲南、 阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、亚胺培南/西司他丁 ；头孢吡肟、左氧氟沙星、诺氟沙星、加替沙星、莫西沙星、厄他培南、尤其是环丙沙星、粘菌素、环丙沙星、美罗培南、头孢他啶、氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和亚胺培南/西司他丁，尤其是环丙沙星、美罗培南、头孢他啶、氨曲南、阿奇霉素和亚胺培南/西司他丁，例如氨曲南、环丙沙星、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素和螺旋霉素。在另一些实施方式中，细菌可以是抵抗一种或多种抗生素的洋葱伯克霍尔德氏菌的MDR菌株，所述抗生素选自青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环β-内酰胺、氨基糖苷、氟喹诺酮、大环内酯或多肽(如多粘菌素)，例如头孢噻肟、头孢曲松、丁胺卡那霉素、庆大霉素、 环丙沙星、妥布霉素、氨苄西林、哌拉西林、替卡西林、粘菌素、美罗培南、头孢他啶、氨曲南、 阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、亚胺培南/西司他丁 ；头孢吡肟、左氧氟沙星、诺氟沙星、加替沙星、莫西沙星和厄他培南，特别是环丙沙星、粘菌素、环丙沙星、美罗培南、头孢他啶、氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和亚胺培南/西司他丁，尤其是环丙沙星、美罗培南、头孢他啶、氨曲南、阿奇霉素和亚胺培南/西司他丁，例如氨曲南、环丙沙星、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素和螺旋霉素。实施例的数据令人惊讶地显示了本发明的藻酸盐低聚物对于增强抗生素抵抗伯克霍尔德氏菌属的效果特别有效(提高了有效性(或功效))。如上所述，伯克霍尔德氏菌代表了一种重要的菌属，因为它们可以对人类或动物致病，并且它们显示出对于多类抗生素(例如氨基糖苷、内酰胺和/或大环内酯)的固有抵抗性。由于固有抵抗性被表现为其天然表型，伯克霍尔德氏菌生物体、尤其是洋葱伯克霍尔德氏菌、类鼻疽伯克霍尔德氏菌和鼻疽伯克霍尔德氏菌因此被认为是天然MDR细菌。当然，伯克霍尔德氏菌属的菌株可以获得额外的抵抗性表型。因此，亟需可以增强抗生素抵抗伯克霍尔德氏菌菌种的效果的对于此类菌种的处理。因此，在本发明的优选实施方式中，靶细菌为伯克霍尔德氏菌生物体，所述伯克霍尔德氏菌生物体例如选自安比法瑞伯克霍尔德氏菌、高粱叶斑病伯克霍尔德氏菌、安赛纳伯克霍尔德氏菌、巴西伯克霍尔德氏菌、喀里多尼亚伯克霍尔德氏菌、卡瑞苯西思伯克霍尔德氏菌、石竹伯克霍尔德氏菌、新洋葱伯克霍尔德氏菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、多罗萨伯克霍尔德氏菌、真菌伯克霍尔德氏菌、唐菖蒲伯克霍尔德氏菌、格氏伯克霍尔德氏菌、荚壳伯克霍尔德氏菌、草根围伯克霍尔德氏菌、医院伯克霍尔德氏菌、久留里伯克霍尔德氏菌、 鼻疽伯克霍尔德氏菌、多噬伯克霍尔德氏菌、吩嗪伯克霍尔德氏菌、吩里拉普伯克霍尔德氏菌、瘤状伯克霍尔德氏菌、植物伯克霍尔德氏菌(Burldiolderia phytofirmans)、植物伯克霍尔德氏菌(BurWiolderia plantarii)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌、吡咯伯克霍尔德氏菌、 糖伯克霍尔德氏菌、新加坡伯克霍尔德氏菌、索迪克拉伯克霍尔德氏菌、稳定伯克霍尔德氏菌、土褐伯克霍尔德氏菌、泰国伯克霍尔德氏菌、热带伯克霍尔德氏菌、根瘤伯克霍尔德氏菌、乌汶伯克霍尔德氏菌、乌纳密伯克霍尔德氏菌、越南伯克霍尔德氏菌和谢氏伯克霍尔德氏菌，特别是洋葱伯克霍尔德氏菌、鼻疽伯克霍尔德氏菌和类鼻疽伯克霍尔德氏菌，尤其是洋葱伯克霍尔德氏菌。更一般而言，使用藻酸盐低聚物以抗击伯克霍尔德氏菌(例如治疗或抗击伯克霍尔德氏菌感染和/或污染(即，建群))或者提高(或改进)抗生素抵抗伯克霍尔德氏菌的功效代表本发明的一个特别优选和单独的方面。因此，在另一个方面中，本发明提供了一种改进抗生素的功效、特别是抗生素抑制伯克霍尔德氏菌生长和/或生存(其包括抑制伯克霍尔德氏菌群体的生长和伯克霍尔德氏菌生物体的生长)的有效性(或功效)的方法，所述方法包括将所述抗生素与藻酸盐低聚物(其可以是本文所定义的任何藻酸盐低聚物、特别是那些指明是优选的藻酸盐低聚物； 例如“高G”、“高M”、“G嵌段”和“M嵌段”低聚物)一起(协同或联合)使用。在该方面中使用的低聚物尤其可以是具有上述优选的尺寸、尺寸范围和分子量分布的低聚物。本发明的优选藻酸盐低聚物的讨论经必要变更可适用于本发明的该方面。更特别地，使用步骤可以包含在将伯克霍尔德氏菌与抗生素接触同时、基本同时或之前，将伯克霍尔德氏菌与藻酸盐低聚物接触。具体而言，根据可被解读为适用于本发明的所有方面的上文公开内容(具体而言，本文所提供的定义)，将细菌与藻酸盐低聚物接触的步骤可以包括对受试对象施用藻酸盐低聚物和抗生素。抗生素可以选自以上所公开的任何抗生素。优选的抗生素可以选自β_内酰胺 (例如碳头孢烯(例如氯碳头孢)、第1代头孢菌素(例如，头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢氨苄)；第2代头孢菌素(例如头孢克洛、头孢孟多、头孢氨苄、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛)；第3代头孢菌素(例如，头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松)；第4代头孢菌素(例如，头孢吡肟)；单环 β-内酰胺(如氨曲南)；青霉素(如阿莫西林、氨苄青霉素、羧苄青霉素、邻氯青霉素、双氯西林、萘夫西林、苯唑青霉素、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、替卡西林)；碳青霉烯(如亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多尼培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、ΡΖ-601))；大环内酯 (例如，阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、醋竹桃霉素)；喹诺酮(例如，环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星)；和四环素(例如，去甲基金霉素、强力霉素、美满霉素、土霉素、四环素)。更优选的是，抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、泰利霉素、碳霉素A、交沙霉素、吉他霉素、麦迪霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、泰乐菌素、头孢克肟、 头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多尼培南、帕尼培南/倍他米隆、 比阿培南、PZ-601、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、去甲基金霉素、曲伐沙星、强力霉素、美满霉素、土霉素和四环素，例如氨曲南、环丙沙星、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、土霉素、头孢他啶和亚胺培南。在特别优选的实施方式中，抗生素选自氨曲南、头孢他啶、阿奇霉素、克拉霉素和红霉素。在另一些实施方式中，所使用的抗生素不是妥布霉素、丁胺卡那霉素和/或粘菌素。在另一些实施方式中，所使用的抗生素不是氨基糖苷和/或多肽抗生素。在又一些实施方式中，所使用的抗生素不是在与藻酸盐低聚物使用的条件下具有正电荷的抗生素，例如具有至少3个、例如至少4、5、6或7个氨基(-NH2)基团的抗生素。伯克霍尔德氏菌生物体可以来自任何伯克霍尔德氏菌菌种，例如本文所公开的那些菌种，特别是，伯克霍尔德氏菌生物体可以是洋葱伯克霍尔德氏菌、鼻疽伯克霍尔德氏菌或类鼻疽伯克霍尔德氏菌，尤其是洋葱伯克霍尔德氏菌。在某些实施方式中，伯克霍尔德氏菌生物体抵抗抗生素。在一个实施方式中，伯克霍尔德氏菌生物体或其群体不处于生物膜中或者不处于形成生物膜的过程中。在另一个实施方式中，伯克霍尔德氏菌生物体或其群体处于生物膜中。该方法可以是体外或体内方法，并且可以具有非医药和医药应用。在后一种情况中，该方法可以被视为治疗受试对象(例如本文所述和优选的那些受试对象)伯克霍尔德氏菌感染(例如，洋葱伯克霍尔德氏菌、鼻疽伯克霍尔德氏菌或类鼻疽伯克霍尔德氏菌感染)的方法，所述方法包含将药用有效量藻酸盐低聚物和药用有效量抗生素一起施用于受试对象。涉及伯克霍尔德氏菌生物体时，该实施方式可扩展至本文所述的任何和所有医药用途、疾病和感染的位置。因此，本发明提供了一种用于与抗生素一起(或者联合或协同)使用以治疗或预防受试对象伯克霍尔德氏菌感染的藻酸盐低聚物。受试对象可能被伯克霍尔德氏菌感染、 疑似被其感染或具有被其感染的风险。伯克霍尔德氏菌可以是本文所提到的任何菌种。术语“一起使用，，应如以上所述地理解。换言之，本发明提供了藻酸盐低聚物用于制造药剂的用途，所述药剂用于与抗生素一起用于治疗受试对象伯克霍尔德氏菌感染。所述药剂可以还包含抗生素。药剂可以是包含藻酸盐低聚物和抗生素的单一组合物或制剂，或者可以制备和使用分开的组合物或制剂，所述分开的组合物或制剂各自分别含有藻酸盐低聚物或抗生素。因此，在一个更具体的方面中，本发明提供藻酸盐低聚物和至少一种抗生素用于制备药剂的用途，所述药剂用于受试对象伯克霍尔德氏菌感染的治疗中。因此，本发明的另一个方面提供一种产品，所述产品含有藻酸盐低聚物和一种或多种抗生素作为分别、同时或依次使用联合制剂，用于治疗受试对象伯克霍尔德氏菌感染。
本发明的该方面的又一个实施方式中提供了一种抗击某部位的伯克霍尔德氏菌生物体感染的方法，所述方法包含将该部位和/或伯克霍尔德氏菌生物体与(有效量)藻酸盐低聚物和(有效量)至少一种抗生素一起接触。此类方法特别可以是体外方法，并且所述部位可以是本文所述的任何表面或位置。如上所述，在本发明的这些方面中，藻酸盐低聚物可以改进抗生素的功效、特别是抗生素抑制伯克霍尔德氏菌生物体生长的功效(或有效性)。关于“改进抗生素抑制伯克霍尔德氏菌生物体的生长和/或生存的有效性”的指代应根据之前关于“改进大环内脂抑制细菌的生长和/或生存的有效性”的讨论来理解。该方面还可以使得施用于受试对象或应用于某一位置以抗击伯克霍尔德氏菌生物体的抗生素的浓度降低，而同时保持同样的有效性。这在抗生素昂贵或带有副作用时会很有益。使抗生素的使用最小化对于降低抵抗性的发展也是理想的。根据本发明，如上所述的藻酸盐低聚物与抗生素的一起使用允许抗生素以下述浓度使用，所述浓度为低于在不存在藻酸盐低聚物的情况下实现对伯克霍尔德氏菌生物体生长的特定抑制水平时所正常施用/应用的量的50%、低于其25%、低于其10%或低于其5%。在该方面中，藻酸盐低聚物可以是任何所讨论的那些藻酸盐低聚物并且特别是上述优选的藻酸盐低聚物，并且藻酸盐低聚物以至少2 %、至少4%、至少6 %、至少8 %或至少 10% (重量体积比)的局部浓度应用于伯克霍尔德氏菌生物体和/或其位置。虽然如上所述在本发明的某些方面中细菌可以是不动杆菌，但是在某些特定实施方式中，本发明的方法所针对的MDR细菌不是鲍曼不动杆菌或任何不动杆菌菌种。在另一个实施方式中，用于抵抗鲍曼不动杆菌或任何不动杆菌菌种的抗生素不是阿奇霉素或任何大环内酯。“抵抗抗生素”是指与对抗生素敏感的对照菌或者典型或野生型形式的细菌相比， 细菌对于该抗生素显示出显著更大的耐受性(较低的敏感性)。所述显著较大的耐受性可以是对于抗生素敏感性的统计性显著的降低，例如其通过标准检测、如MIC检测而测得。在一些情况下，细菌可以完全不受暴露于抗生素的影响。在此情况下，可以认为细菌完全抵抗该抗生素。合适的对照菌是牛津金黄色葡萄球菌(NCTC 6571)，但许多其他细菌在本领域中也是已知并可容易获得的。典型或野生型形式的细菌可以容易地从全世界的实验室和培养物收集库中获得。可以以任何方便的方法测量对抗生素的敏感性(以及相反的抵抗性和耐受性)， 例如使用稀释敏感性测试和/或纸片扩散法。本领域技术人员将会理解，在足以构成抵抗性的耐受性/敏感性方面的差异程度将随测试下的抗生素和生物体以及所采用的测试而变。然而，抵抗性细菌的耐受性优选是对抗生素敏感的对照菌或者典型或野生型形式的细菌对于抗生素耐受性的至少2倍、例如至少3倍、4倍、5倍、6倍、10倍、20倍或50倍。优选的是，使用不处在生物膜中或者不具有生物膜表型的细菌确定特定细菌对于抗生素的抵抗性。最小抑制浓度(MIC)测试(Jorgensen等，Manual of Clinical Microbiology, H 7 IK, Washington, D. C :American Society for Microbiology, 1999 ； 1526-43)是可使用的便利的稀释敏感性测试。该测试通过确定引起生长被完全抑制的抗生素的最低浓度来测量细菌对抗生素的相关耐受性。与对于抗生素敏感的对照菌或者所述细菌的典型或野生型版本相比，抵抗抗生素的细菌将具有显著更高的对于抗生素的MIC值，例如，抵抗性细菌将具有至少2倍或至少4倍、至少8倍、至少16倍、至少32倍或至少64倍高的对于抗生素的 MIC值。换言之，抵抗性细菌对于抗生素的MIC值可以是对抗生素敏感的对照菌或者所述细菌的典型或野生型版本的MIC值的至少2倍、至少4倍、至少8倍、至少16倍或至少32倍。换个角度看，在体内细菌和/或对抵抗多类抗生素的细菌感染的治疗的背景下， 若细菌对于抗生素的MIC值高于抗生素在受试对象中的最大安全循环浓度(其可被本领域技术人员容易地确定)，则可以认为该细菌抵抗所述抗生素。此外从功能上看，如果与细菌相关的感染对于抗生素的最大安全剂量无响应(即，感染的临床指征无变化)，则该细菌抵抗所述抗生素。“克服抵抗性”应因此理解为细菌所显示的对于抗生素的抵抗性的上述指标的明显降低(或者敏感性的明显提高或耐受性的明显降低)。因此作为另外一种选择，“克服抵抗性”也可以表达为“降低抵抗性”。其为对所观察到的靶细菌的表型的参考，并且不应必然地认为其在任何程度上等同于在任何特定抵抗性机制的机制水平上的反转。如从实施例中可以看出，藻酸盐低聚物和抗生素具有联合效应(例如协同效应)，其使具有抵抗抗生素的表型的细菌对于该抗生素更敏感。在一个实施方式中，藻酸盐低聚物将显著降低抵抗性细菌对于抗生素的MIC值，例如MIC值为根据本发明治疗之前细菌对于抗生素的MIC值的至少 50%、25%、20%、15%、10%、5%、2%或 IV0o因此，本发明的藻酸盐低聚物的应用可以加强抗生素的效果(或者提高或改进其功效)。其可使得此前被认为对于特定生物体不可用/无效的抗生素或者对于给定生物体 (例如所关注的细菌或细菌菌种)通常无效的抗生素可用(或有效)。其也能使得可以以较低的剂量使用抗生素。可以看出，藻酸盐低聚物的克服对于抗生素的抵抗性或加强(等)抗生素的效果的效果可以被认为与对于所讨论的抗生素的耐受性的机制无关。不过，对于环丙沙星已经观察到特别好的结果。对于该抗生素的抵抗性会涉及突变的累积，特别是在编码DNA促旋酶或拓扑异构酶IV的基因中的突变的累积。不希望受限于理论，本发明的藻酸盐低聚物可以因此例如通过防止、减缓或中断累积过程而影响该累积过程。然而，不能由此认定或认为其意味着藻酸盐低聚物会对任何抵抗性机制具有任何影响。在本发明的方法的一个优选实施方式中，藻酸盐低聚物克服了对于细菌所抵抗的至少两种、例如至少3、4、5、6、7、8、9、10种或者所有结构上和/或功能上不同的抗生素或者抗生素种类的抵抗性。然而，如上所述，这并不要求或者意味着任何给定MDR菌株的抵抗性全部能被克服。本发明例如会对克服给定MDR菌株对于某类抗生素(例如对于大环内酯和 /或喹诺酮和/或β-内酰胺)的抵抗性有效且这一点其可以是临床有用的，但对其他抗生素的抵抗性可能仍存在。优选的是，该实施方式使多种抗生素的使用在数量和性质上与被克服的抗生素抗性的一些或所有相对应。在另一些实施方式中，本发明的方法克服了 MDR细菌(例如来自细菌的MDR菌株的细菌)对于至少一种抗生素的抵抗性，所述抗生素是该细菌的常规治疗手段。换言之，本发明的方法可以克服MDR细菌(例如来自细菌的MDR菌株的细菌)对于该细菌已经对其获得或发展出抵抗性的抗生素的抵抗性。在这些实施方式中，本发明的方法克服了 MDR细菌(例如来自细菌的MDR菌株的细菌)的至少一种获得性抵抗性，所述MDR细菌已经获得对于至少1种、例如至少2、3、4、5、6、7、8、9或10种结构上和/或功能上不同的抗生素或抗生素种类的抵抗性。优选的是，细菌的所有获得性抗生素抗性都得到克服。对于本领域读者而言显而易见，本发明因此使得可以使用在该细菌的处理中已经变得无效的抗生素来处理 MDR细菌(例如来自细菌的MDR菌株的细菌)。然而，如上所述，并不是MDR表型的所有抵抗性都可以获得，且本发明不限于此。因此，本发明可以用在天生MDR的细菌的处理中。
本发明的方法会需要将细菌与超过一种抗生素接触。额外的抗生素可以是任何抗生素，例如以上所列的那些抗生素。所述额外的抗生素可以是细菌对其敏感的抗生素。所述额外的抗生素可以是细菌对其抵抗的抗生素。所述额外的抗生素可以与第一或其他抗生素和/或藻酸盐低聚物一起(协同或联合)使用。更特别地，所述使用步骤可以包含在将细菌与一些或所有抗生素接触的同时、基本同时或之前将细菌与可有效地克服细菌对于所述抗生素的抵抗性的量的藻酸盐低聚物接触。 如上所述，抗生素可以方便地与藻酸盐低聚物同时或者在藻酸盐低聚物之前或之后立即或几乎立即应用或施用。不过，抗生素可以在藻酸盐低聚物之后的不同时间点(例如至少1小时、至少3小时、至少6小时)应用或施用。开发优化藻酸盐低聚物和抗生素的效果的剂量方案在医学从业者的技术范围之内。在这些实施方式中，抗生素可以在另外应用或不另外应用藻酸盐低聚物时应用或施用。藻酸盐低聚物可以以在抗生素之前或在与其同时的多种应用方式应用或施用。在另一些实施方式中，抗生素可以在藻酸盐低聚物之前、 例如在藻酸盐低聚物之前至少1小时、至少3小时、至少6小时方便地应用或施用。在这些实施方式中，藻酸盐低聚物可以在另外应用或不另外应用抗生素时应用或施用。抗生素可以以在藻酸盐低聚物之前或在与其同时的多种应用方式应用或施用。本领域技术人员能够容易地确定计划使用的藻酸盐低聚物和抗生素的适当给药方案。优选的抗生素组合可以是来自粘菌素、环丙沙星、美罗培南、头孢他啶、氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和亚胺培南/西司他丁、丁胺卡那霉素、庆大霉素、土霉素、妥布霉素和万古霉素中的两种或多于两种。更特别地，它们可以选自美罗培南、环丙沙星、头孢他啶、氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、亚胺培南/西司他丁或土霉素，更特别地是选自环丙沙星、美罗培南、头孢他啶、氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和亚胺培南/西司他丁。在优选实施方式中，细菌是抵抗头孢他啶、环丙沙星和阿奇霉素的MDR不动杆菌、 克雷伯氏菌或假单胞菌(例如鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯氏菌或铜绿假单胞菌)，并且所使用的抗生素为头孢他啶或环丙沙星与阿奇霉素，或者头孢他啶、环丙沙星和阿奇霉素一起。本发明的任何方面中所针对的细菌的位置不受限制，因此如上所述，不仅包括医药用途，还包括其中细菌不是存在于或临床受试对象之上或之内而是例如可存在于非生物位置非医药用途，即，本发明可在体外执行。细菌可以存在于表面上。表面不限于并且包括细菌可以出现的任何表面。该表面可以是生物的或非生物的，并且无生命的(或非生物的)表面包括可能暴露于微生物接触或污染的任何表面。因此，所述表面特别包括医学设备或机械、例如工业机械上的表面，或暴露于水生环境(例如海事设备、或者船、艇或其零件或组件)的任何表面，或暴露于所述环境的任何部分的任何表面，例如管道或建筑物上。暴露于微生物接触或污染的所述无生命表面具体地包括任何以下部分食品或饮品加工、 制备、贮存或配送机械或设备、空调设备、工业机械(例如，化学或生物技术加工厂中的工业机械)、储存罐、医学或外科手术设备，和细胞和组织培养设备。任何用于运载、运输或输送材料的装置或设备易受微生物污染的影响。此类表面特别包括管道(本文该术语用于广义地包括任何导管或线路(line))。代表性的无生命或非生物表面包括但不限于食品加工、 贮存、配送或制备设备或表面、罐、输送机、地板、排液装置、冷却器、冷冻器、设备表面、墙、 阀、带、管道、空调导管、冷却装置、食品或饮品配送线、热交换器、艇壳或暴露于水的艇结构的任何部分、牙科水线、石油钻探导管、隐形眼镜和贮存盒。如上所述，医学或外科手术设备或装置代表其上可以形成细菌污染的一类特定表面。其可包括任何种类包括导管(例如中心静脉导管和导尿管)在内的线路和假体装置， 例如心脏瓣膜、人工关节、假牙、齿冠、齿帽(dental cap)和软组织植入物(例如胸部、臀部和唇部植入物)。任何种类的可植入(或“留置”)医疗装置(例如支架、子宫内装置、起搏器、插管(气管内或气管切开插管)、假体或或假体装置、线路或导管)都包括在内。“留置” 医疗装置可包括其任何部分都被容纳于身体内的装置，即该装置可以全部或部分地留置。所述表面可由任何材料制造。例如其可以为金属，例如，铝、钢、不锈钢、铬、钛、铁及其合金等。所述表面还可以为塑料，例如，聚烯烃(例如聚乙烯、(超高分子量)聚乙烯、 聚丙烯、聚苯乙烯、聚(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、丁二烯、ABS、丙烯腈丁二烯等)、聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二酯等)和聚酰胺(例如尼龙)及其组合等。其他实例包括缩醛共聚物、聚苯砜、聚砜、聚醚酰亚胺、聚碳酸酯、聚醚醚酮、聚偏氟乙烯、聚(甲基丙烯酸甲酯)和聚(四氟乙烯)。所述表面还可以为砖、瓦、陶瓷、瓷器、木材、乙烯树脂、油毡或地毡及其组合等。所述表面还可以为食品，例如牛肉、家禽、猪肉、蔬菜、水果、鱼、贝类及其组合等。为抗击MDR细菌感染进行的对任何所述表面的“处理”(即，将藻酸盐低聚物与抗生素一起应用于任何所述表面)都包括在本发明内。在可根据本发明治疗的MDR细菌感染中，细菌可以出现在受试对象的表面之中或之上。此外，在医疗治疗的背景之外，细菌也出现在生物表面上。因此，本发明包括生物表面的处理。生物或有生命的表面可以包括在动物、植物或真菌体内或其上的任何表面或界面。 因此，其可以被视为“生理性”或“生物性”表面。其可以为任何内部或外部身体表面，包括任何组织或器官表面，对于动物体而言所述组织可以包括血液组织或造血组织(例如，血液)。死亡或垂死(例如坏死)或者受损(例如，发炎、断裂或破裂)组织特别易受细菌污染的影响，并且此类组织被术语“有生命的”或“生物的”所涵盖。所述表面可以为粘膜或非粘膜表面。代表性的生物表面包括但不限于在口腔中的任何表面(例如，牙齿、牙龈、牙龈缝隙、牙周袋)、生殖道(例如子宫颈、子宫、输卵管)、腹膜、中耳、前列腺、尿道、血管内膜、 眼(即，任何眼组织，例如结膜、角膜组织、泪道、泪腺、眼睑)、呼吸道、肺组织(例如支气管和肺泡)、心脏瓣膜、胃肠道、皮肤、头皮、指甲、以及伤口、特别是慢性伤口和手术伤口的内部(可以为局部或内部伤口)。其他表面包括器官、特别是进行移植的那些器官(例如，心、 肺、肾、肝、心脏瓣膜、胰腺、小肠、角膜组织、动脉和静脉移植物，和皮肤)的外部。在一方面所述表面不会是粘膜表面，或更具体而言，其将不具有高粘性粘液包被物。本领域技术人员将能够确定给定表面处的粘液何时是高粘性的。在一个实施方式中，所述表面不是分泌粘液的组织的表面。更具体地，在此类实施方式中，所述表面不是由粘液包被的组织的表面。本领域技术人员将根据其常识识别分泌粘液的组织和由粘液包被的组织。所述位置也可以是不是表面的位置。换言之，细菌可见于材料内部和其表面之上。 材料可以是化学异源性和化学同源性的。材料可以由不同部分或组分构成或形成，或者包含不同部分或组分。材料可以是较大的材料或整体的一部分。材料可以是或者包含由其形成上述表面的材料。在一些情况下，材料可以被认为是物体，该术语包括无论见于何处的液体量。材料可以包含任何上述表面。材料可以是生物的或非生物的(有生命的或无生命的)，这与关于表面的上述讨论相似。例如，表面可以完全或部分地是固体、液体、半固体、凝胶或凝胶-溶胶。因此，例如细菌可以存在于以下物质之中体液(例如血液、血浆、血清、脑脊液、胃肠道内容物、精液、唾液和其他肺分泌液)；组织(例如肾上腺、肝、肾、胰腺、垂体、 甲状腺、免疫体、卵巢、睾丸、前列腺、子宫内膜、眼、乳腺、脂肪、上皮、内皮、神经、肌肉、肺、 表皮、骨)；细胞和组织培养基；细胞和组织培养物；临床/科研废料(其可包含任何前述材料)、医药品(例如片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、袋剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、喷雾剂、用于雾化器的组合物、膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装的粉末剂)；动物或人类食品(例如肉、鱼、贝类、蔬菜、谷物、乳制品、果汁、蔬菜汁、 酱料、原汁、汤、甜食、酒精饮料、调味品)；个人卫生用品(例如牙膏、漱口剂、洗发水、香皂、 除臭剂、洗浴凝胶)；化妆品(例如润唇膏、眼影、粉底)；饮用水源；废水源；农用饲料和水源；杀虫制剂；除害制剂和除草制剂；工业润滑剂；等等。值得注意的是液体、半固体、凝胶或凝胶-溶胶。体液和组织可以进行体外/离体治疗，并可以同样地进行体内治疗。在某些实施方式中，细菌处于生物膜中。在另一些实施方式中，细菌不处于生物膜中(例如浮游式生长)。换言之，细菌处于或不处于生物膜生长模式；或者处于或不处于非生物膜生长模式。“生物膜”是指特征在于固着细胞占主导的微生物的群落，所述固着细胞附着于基底(substratum)或界面或者相互附着(还可以存在一些游动细胞)并且其包埋于细胞外聚合物(更具体为所述细胞已经产生的细胞外聚合物)的基质中，其特征在于所述菌落的微生物显示出就生长速率和基因转录而言经改变的表型(例如，与其“非生物膜”或自由漂浮或浮游的对应物相比)。“处于生物膜中”是指本发明的方法所指向的细菌(完全或部分)处于生物膜的聚合物基质之中、之上或与其结合。换一个角度来看，“不处于生物膜中” 的细菌是孤立(例如浮游的)的生物体，或如果该细菌处于多个生物体的聚集体时，该聚集体是未经组织的和/或缺乏生物膜的基质特征。在每种情况下，单个细菌均不表现出在其处于生物膜中的对应物中所观察到的经改变的表型。公知的是，不动杆菌生物体可以将其已产生的细胞外聚合物(例如多糖)形成胶囊，并且不动杆菌生物体通常与这种胶囊一起出现。还公知的是，不动杆菌生物体的聚合物胶囊的简单存在在功能上不等同于生物膜生长模式，因而此类胶囊的存在自身并不指示生物膜表型。因此，还公知的是，“不处于生物膜中”的不动杆菌生物体可能仍与它们所产生的细胞外聚合物(即，胶囊)的基质接触，但是此类生物体将不表现出在其处于生物膜中的对应物中观察到的改变的表型。因此，在不动杆菌的具体情形中，“处于生物膜中”是指不动杆菌生物体(完全或部分)处于生物膜的聚合物基质之中、之上或与其结合，并具有在生物膜中的不动杆菌生物体的特征性表型(即，就生长速率和基因转录而言经改变的表型，例如， 与其“非生物膜”或自由漂浮或浮游的不动杆菌生物体相比)。“不处于生物膜中”的不动杆菌生物体是孤立(例如浮游的)的生物体，或如果处于多个生物体的聚集体中时，该聚集体是未经组织的。在每种情况下，单个不动杆菌生物体均不表现出在其处于生物膜中的对应物中所观察到的经改变的表型。由上可知，很明显的是，本发明的方法(即，上文所述的那些方法)具有医疗和非医疗应用。特别地，本发明提供了一种抗击某一部位的MDR细菌污染、特别是治疗受试对象的MDR细菌感染的方法，还提供了一种抗击MDR细菌群体的方法。因此，所述方法可以是体外或体内方法。如下文将更详细解释的，“抗击”包括现存污染或感染的治疗和预防污染或感染发生的治疗，即，包括了 “治疗性” /反应性和预防性治疗。因此，本发明的一个方面中提供了一种治疗或预防受试对象MDR细菌感染的方法，所述方法包含将药用有效量藻酸盐低聚物和药用有效量的受到至少一种细菌抵抗的抗生素一起施用于所述受试对象。因此，本发明提供了一种用于与至少一种抗生素一起(或者联合或协同)使用的藻酸盐低聚物，其用于治疗或预防受试对象的MDR细菌感染，其中所述细菌抵抗所述抗生
ο术语“一起使用”应按以上所述进行理解，尽管其特别是指在施用药用有效量抗生素同时或基本同时或之前或之后施用药用有效量藻酸盐低聚物。作为另外一种选择而言，本发明提供了一种藻酸盐低聚物用于制造药剂的用途， 所述药剂用于与抗生素一起使用来治疗或预防受试对象的MDR细菌感染，其中所述细菌抵抗所述抗生素。如上所述，药剂可以还包含抗生素，并且如上所述可以提供单一或分开的组合物或制剂。本发明的该方面还提供了一种藻酸盐低聚物与抗生素一起用于制造药剂的用途， 所述药剂用于与治疗受试对象的MDR细菌感染，其中所述细菌抵抗所述抗生素。本发明的该方面还提供了一种产品，所述产品含有藻酸盐低聚物和抗生素作为分别、同时或依次使用的联合制剂，所述联合制剂用于治疗或预防受试对象的MDR多重抗药性细菌感染，其中所述细菌抵抗所述抗生素。MDR细菌可以是任何细菌菌种，例如上述和优选的那些菌种，例如伯克霍尔德氏菌生物体，例如洋葱伯克霍尔德氏菌。抗生素可以是任何抗生素，例如上述和优选的那些抗生素，例如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素或螺旋霉素。受试对象可以是任何人类或非人类的动物受试对象，但更特别地可以是脊椎动物，例如选自哺乳动物、鸟类、两栖类、鱼类和爬行动物的动物。所述动物可以是家畜或家养动物，或者具有商业价值的动物，包括实验室动物或者动物园或游乐园中的动物。因此，代表性动物包括狗、猫、兔、小鼠、豚鼠、仓鼠、马、猪、绵羊、山羊、牛、鸡、火鸡、珍珠鸡、鸭、鹅、 鹦鹉、虎皮鹦鹉、鸽、鲑鱼、鳟鱼、鳕鱼、黑线鳕、花鲈和鲤鱼。因此，本发明的兽医用途也得到涵盖。受试对象可以被视为患者。优选的是，受试对象为人类。术语“受试对象中”在本文中宽泛地用于包括受试对象内部或受试对象上的部位或位置，例如身体外表面，并且具体可以包括医疗装置，例如植入或“留置”的医疗装置。应
3当与此一致地理解术语“患者中”。感染的位置不受限制，可以是上述受试对象的任何部位或位置。优选的是，对受试对象施用藻酸盐低聚物和抗生素引起感染位置与足以治疗感染的量的藻酸盐低聚物和抗生素接触。感染可以为急性的或者慢性的，例如持续至少5天或至少10天、特别是至少20 天、更特别是至少30天、最特别是至少40天的感染。在本发明的该方面中，感染可以发生在受试对象之中或之上的表面上(即，如上所述的生物的表面)和/或医疗装置、特别是可植入的或“留置”医疗装置的表面上，其代表性实例已在上文中讨论过。在一个实施方式中，本发明的方法或用途可以包含下述步骤，其中受试对象被鉴定(例如诊断)为被MDR细菌感染或疑似被MDR细菌感染，或者是具有被MDR细菌感染风险或对其易感的候选者。在具体实施方式
中，本发明可以提供对呼吸感染(例如囊性纤维化、肺炎、C0PD、 C0AD、C0AP、菌血症、败血症、脓毒性休克、脓毒症、脑膜炎或细菌衍生的毒素所造成的中毒) 的治疗。一种MDR细菌感染可发生于任何受试对象中，但一些受试对象比其他受试对象更容易受感染。易受MDR细菌感染的受试对象包括但不限于其上皮和/或内皮屏障受到削弱或损害的受试对象，其针对微生物感染的基于分泌的防御已经被废除、破坏、削弱或逐渐损坏的受试对象，和免疫受损、免疫缺陷或免疫抑制的受试对象(即，其中免疫系统的任何部分没有正常地工作、或在亚常态工作的受试对象，换言之，无论由于疾病或临床干预或其他治疗或者任何方式所致，在所述受试对象中免疫响应的任何部分或免疫活性降低或受损)。易受MDR细菌感染的受试对象的代表性实例包括但不限于患有事先建立的感染 (例如，细菌、病毒、真菌或如原生动物等寄生物引起的感染)的受试对象，尤其是带有HIV 的受试对象、患有菌血症、脓毒症的受试对象和患有脓毒性休克的受试对象；患有免疫缺陷的受试对象，例如，准备进行或正在进行化学治疗和/或放射治疗或者正从化学治疗和/或放射治疗恢复的受试对象、器官(例如骨髓、肝、肺、心脏、心脏瓣膜、肾等)移植受试对象 (包括自体移植、同种异体移植和异种移植患者)；患有AIDS的受试对象；在健康护理机构 (例如医院)中驻留的受试对象，特别是在重症监护或危重监护中(即关注于为患者提供生命支持或器官支持系统的那些单位)的受试对象；依靠呼吸机的受试对象；遭受创伤的受试对象；具有灼伤的受试对象、具有急性和/或慢性伤口的受试对象；新生儿受试对象； 老年受试对象；患有癌症(此处被广义地定义为包括任何恶性或非恶性的赘生性病况)的受试对象，特别是患有免疫系统癌症(例如白血病、淋巴瘤和其他血液学癌症)的那些受试对象；患有如类风湿性关节炎、I型糖尿病、克罗恩氏病等自身免疫疾病的受试对象，特别是经受针对这些疾病的免疫抑制治疗的那些受试对象；具有减少或终止的上皮或内皮分泌物(例如粘液、泪液、唾液)和/或分泌物清除的受试对象(例如，患有粘膜组织上的纤毛功能不良的受试对象，和/或具有高粘性粘液的患者(例如吸烟者和患有C0PD、C0AD、支气管炎、囊性纤维化、气肿、肺癌、哮喘、肺炎或鼻窦炎的受试对象))；以及配备有医疗装置的受试对象。MDR细菌在健康护理机构中经常遇到，部分原因在于与具有细菌感染的受试对象的临近性和抗生素的广泛使用。因而，在医院感染中常常涉及MDR细菌(例如来自假单胞菌属、克雷伯氏菌属、伯克霍尔德氏菌属、普罗威登斯菌属和不动杆菌属)，因此本发明可被视作提供了对于MDR医院感染的治疗。这样，根据本发明可以特别抗击的MDR感染的受试对象包括受到损伤(无论是由于灌注不良、反复性创伤、营养不良、给氧不足或白细胞障碍导致)的患者。特别值得注意的是已经经受物理创伤的受试对象。创伤自身可能引起受试对象上皮和/或内皮屏障的削弱或损害，或受试对象可能响应于创伤(休克响应)而变得免疫受损。术语“创伤”广义地指被外来物体的细胞攻击和/或细胞的物理损伤。外来物体包括微生物、颗粒物质和化学试剂等。物理损伤包括机械损伤；热损伤，例如由过热或过冷导致的损伤；电损伤，例如由与电势源接触导致的损伤；和由例如在红外线、紫外线或电离辐射中长期、彻底的暴露引起的辐射损害。此外特别值得注意的是具有灼伤的受试对象。任何灼伤、特别是严重的灼伤，对受试对象的上皮和/或内皮屏障的完整性具有显著的影响，并且受试对象将通常响应于灼伤 (休克响应)而变得免疫受损。典型的引起灼伤的因素为极端温度(例如在极端温度的火和液体及气体)、电、腐蚀性化学品、摩擦和辐射。暴露的程度和持续时间以及因素的强度/力度导致不同严重性的灼伤。烫伤(即与高温液体和/或气体相关的创伤)被视为灼伤。表皮灼伤严重性通常以两种方式分类。最常见的是根据程度的分类。一级灼伤通常限于在整体损伤区域内的红斑(发红)和损伤位置处的白色斑块。这些灼伤的细胞创伤仅延伸至表皮深度。二级灼伤也显示出在整体损伤区域内的红斑，但具有表皮的浅表性起泡。二级灼伤的细胞损伤涉及浅表(乳头状)真皮，并且还可以涉及深的(网状)真皮层。 三级灼伤为其中表皮丧失且皮下组织受损的那些灼伤。损伤通常是极端的，包括炭化。有时将存在焦痂(干的黑色坏死组织)。三级灼伤可能需要进行移植。在四级灼伤中，发生皮下组织的灾难性损伤，例如皮下组织完全失去，伴随着损伤延伸至下面的肌肉、肌腱和韧带组织。观察到炭化和焦痂。如果证明灼伤并非致命的，则需要进行移植。另一常见的分类系统为通过厚度的分类。“浅层厚度”灼伤对应于一级灼伤。二级灼伤的范围由两类“部分厚度(partial thickness) ”灼伤所覆盖。“部分厚度-浅层”为仅影响至乳头状真皮为止的表皮的灼伤。“部分厚度-深层”为影响至网状真皮为止的真皮的灼伤。“完全厚度”灼伤对应于三级和四级灼伤。一些物理损伤(例如一些灼伤)和被外来物体的细胞攻击导致伤口的形成。更具体地，可以认为伤口是组织中的的裂口或组织的剥蚀(denudement)。伤口还可以由例如皮肤溃疡(例如，静脉性溃疡、糖尿病性溃疡或压力性溃疡)、肛裂或口腔溃疡等自发形成的病灶导致。伤口通常被定义为急性或慢性。急性伤口为依次经过愈合过程的三个公认阶段 (即，炎性阶段、增殖阶段和重塑阶段)进行而时间过程未延长的伤口。然而，慢性伤口是由于伤口停滞在某一个愈合阶段而没有完成愈合过程的生化事件的有序序列的那些伤口。通常，慢性伤口停滞在炎性阶段。根据本发明的一个特定方面，慢性伤口是在至少40天、尤其至少50天、更优选至少60天、最优选至少70天内尚未愈合的伤口。如上所述，伤口是MDR细菌感染、特别是慢性感染的理想环境，这是因为它们缺乏上皮屏障，以及具有可用于微生物附着和建群的基质和表面。问题在于，伤口的感染通常进一步延迟愈合，并因而使该伤口更易受已建立的感染的影响。因此，本发明的方法可有效治疗和预防伤口的MDR细菌感染，并且在治疗伤口、特别是慢性伤口中使用本发明的方法代表了本发明的一个优选方面。因此，本发明的一个实施方式中提供了一种用于与抗生素一起(或者联合或协同)使用以治疗或预防受试对象的MDR细菌感染的藻酸盐低聚物，其中所述细菌抵抗所述抗生素、特别是上述受试对象中的MDR细菌的慢性感染、所述受试对象特别是患有例如例如囊性纤维化、COPD, COAD, C0AP、肺炎等呼吸道疾病或病症、伤口、灼伤和/或创伤的受试对象。通过治疗和预防伤口受MDR细菌感染的能力，如本文所定义的本发明的藻酸盐低聚物和抗生素可以除去伤口愈合的障碍之一，因此如上定义的藻酸盐低聚物和抗生素也可有效促进感染有或具有感染有抵抗任何所述抗生素的MDR细菌风险的急性和慢性伤口的恐合。促进愈合是指所述治疗加速所述伤口的愈合过程(即伤口经过愈合过程的三个公认阶段的进展)。愈合过程的加速可以表现为愈合阶段中的一个、两个或全部(即炎症阶段、增殖阶段和/或重塑阶段)的进展速率的增加。如果伤口为停滞在愈合阶段之一的慢性伤口，加速可以表现为停滞后线性、顺序愈合过程的重启。换言之，治疗将伤口从非愈合状态转变为其中伤口通过愈合阶段开始进展的状态。重启后的进展可以以正常速率或与正常急性伤口愈合的速率相比稍慢的速率进行。本发明的藻酸盐低聚物和抗生素可以一起(或者联合或协同)使用以治疗或预防在身体中或身体上任何地方发生的MDR细菌感染。因此，在另一实施方式中，感染可以为医疗装置、特别是留置医疗装置、例如气管内插管或气管切开插管的MDR细菌感染。本发明的藻酸盐低聚物和抗生素可以一起(或者联合或协同)用作口腔保健剂， 例如用于控制牙菌斑，如通过抑制牙齿或牙科/ 口腔修补体上MDR牙菌斑细菌的生长使其减少或者预防、降低或延迟其发展。也可以将本发明的藻酸盐低聚物和抗生素一起(或者联合或协同)用在可能出现在口腔中的MDR感染或MDR感染性病症、例如牙龈炎和牙周炎的治疗和预防中。方便的是，通过任何口腔健康/ 口腔卫生输送系统应用藻酸盐低聚物和/或抗生素。这可以通过使用牙膏、牙科用凝胶、牙科用泡沫(dental foams)和漱口剂实现。可以使用相同的组合物或其他适合的药用可接受组合物在口腔外部治疗活动义齿和其他活动牙科修补体。也可以将藻酸盐低聚物和/或抗生素并入组合物中，所述组合物应用于口腔 (或在口腔外部应用于活动义齿和其他活动牙科修补体)以形成随时间推移持续作用于表面上或随时间推移从涂布的表面释放藻酸盐低聚物和/或抗生素的涂层，并且该组合物抑制口腔中以及活动义齿和其他活动牙科修补体的表面上的MDR细菌的生长。虽然肺和呼吸道以及身体的所有区域的MDR细菌感染的治疗一般性地由本发明所涵盖，但在一个实施方式中，本发明的医疗用途并不针对下述治疗(i)例如罹患 COPD(慢性阻塞性肺病)的患者的呼吸道、特别是鼻窦和肺的感染，特别是囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、气肿、支气管炎和鼻窦炎；(ii)罹患咽鼓管堵塞的患者的中耳的感染；或 (iii)生育力受损的女性患者的生殖道的感染；或(iv)具有消化道机能障碍(例如便秘)的患者的消化道的感染。在本发明的具体实施方式
中，本发明的藻酸盐低聚物和抗生素可以在治疗或预防下述病况中一起(或者联合或协同)使用自体瓣膜心内膜炎、急性中耳炎、慢性细菌性前列腺炎、MDR细菌相关性肺炎(特别是呼吸机相关性肺炎)；MDR细菌相关性呼吸道疾病(其可以包括C0PD、C0AD、C0AP、肺炎、囊性纤维化和哮喘)；和与可植入或假体医疗装置有关的 MDR细菌感染相关性装置(例如，人工瓣膜心内膜炎，或者线路、导管、人工关节、组织替代物、气管内或气管切开插管的感染)。在另一些实施方式中，本发明的藻酸盐低聚物和抗生素被一起使用，从而控制眼的MDR感染，例如以使其减少或者预防、降低或延迟其发展。特别地，将本发明的藻酸盐和抗生素一起使用以治疗或预防MDR细菌性结膜炎和其造成的可通过泪腺阻塞导致的干燥性角膜结膜炎(也称作干眼症)。 如前所述，在某些实施方式中，上述MDR细菌感染和相关疾病是生物膜或者涉及生物膜，换言之，它们是生物膜感染。在另一些实施方式中，上述MDR细菌感染和相关疾病不是生物膜或者不涉及生物膜。在另一个方面中本发明提供了一种抗击某部位的MDR细菌感染的方法，所述方法包含将该部位和/或MDR细菌与(有效量)藻酸盐低聚物和(有效量)该细菌所抵抗的至少一种抗生素一起接触。所述方法特别可以是体外方法，并且所述部位可以是上述任何表面或位置。“抗击污染”包括预防性和反应性措施或治疗，因此涵盖了污染的预防以及降低、 限制或消除。“污染”是指不动杆菌生物体在特定部位或位置的不合需要的存在。污染可以被认为涵盖了细菌(例如MDR细菌)在某位置的建群，即细菌(例如MDR细菌)在某一位置的建立和通过可以是相同或不同类型的额外的细菌的复制或补充的该生物体的数量扩张。在一个实施方式中，建群过程将不涉及生物膜的形成。污染或潜在的污染的部位或位置不受限制，可以是以上所述或提及的各种部位或位置中的任一种，例如其可以是体外或体内，但特别在本发明的该方面中，其是“体外”或 “离体”部位或位置(例如，无生命或非生物的部位或位置)。然而，所述部位或位置可以处于受试对象中，在该情况下，将药物有效量藻酸盐低聚物和抗生素施用于受试对象。在一个具体实施方式
中，本发明的各方面可以应用于临床、科学和工业废料的消除污染。在另一个具体实施方式
中，本发明的各方面可用于在移植之前对移植组织(例如， 心、肺、肾、肝、心脏瓣膜、胰腺、小肠、角膜组织、动脉和静脉移植物，和皮肤)和医疗装置 (例如气管内或气管切开插管)消除污染。在另一个实施方式中，本发明的各方面可以被认为涵盖将藻酸盐低聚物与抗生素一起用作材料、特别是溶液和液体中的抗MDR细菌防腐剂。在另一个实施方式中，本发明的方法可以还包含下述步骤，其中所针对的细菌将被确定为处于或不处于生物膜中或者涉及生物膜。在本发明的方法的另一些实施方式中，该方法可以包含其中细菌抵抗特定抗生素得到确定(例如断定或鉴定)的步骤。在前述步骤的一个可替代或补充的步骤中，可以存在其中细菌是MDR细菌得到确定的步骤。在此可以使用任何便利的测试，例如上述那些测试或者用于鉴定已知和被表征的细菌(例如，已经被鉴定为具有抗生素抗性和/或多重抗药性的细菌)的任何技术。在另一个步骤中，例如通过与同一菌种的典型或野生型细菌比较，可以断定特定抵抗性是否为获得性的或固有的。在本发明的任何这些方面、用途或方法中，MDR细菌和抗生素可以是任何上述细菌和抗生素、尤其是任何上述优选的细菌和抗生素或其组合。例如，MDR细菌可以是来自细菌的MDR菌株的细菌。此外，例如，MDR细菌可以是伯克霍尔德氏菌生物体，例如洋葱伯克霍尔德氏菌。此外，例如，抗生素可以是大环内脂，例如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、 罗红霉素或螺旋霉素。术语“接触”包括将藻酸盐低聚物和抗生素无论直接还是间接地输送至MDR细菌的任何手段，因此包括将藻酸盐低聚物和抗生素应用于MDR细菌或将MDR细菌暴露于藻酸盐低聚物和抗生素的任何手段，例如，将藻酸盐低聚物和抗生素直接应用于MDR细菌，或者将藻酸盐低聚物和生物体施用于其中或其上存在MDR细菌的受试对象(例如，MDR细菌感染的受试对象)。更特别地，MDR细菌将与有效量藻酸盐低聚物和抗生素、更特别是与一定量藻酸盐低聚物和一定量抗生素接触，所述一定量藻酸盐低聚物和一定量抗生素一起(或者联合或协同)克服MDR细菌对于抗生素的抵抗性，由此抑制MDR细菌生长和/或生存，从而治疗或预防感染/污染。“有效量”藻酸盐低聚物和抗生素是下述量的藻酸盐低聚物和下述量的抗生素，所述量的藻酸盐低聚物和所述量抗生素一起(或者联合或协同)使细菌显示的对于抗生素的抵抗性(例如，采用上述抵抗性的指标)得到可测量的降低(或者易感性的可测量的提高或者耐受性的可测量的降低)。在某些实施方式中，“有效量”藻酸盐低聚物和抗生素是指下述量的藻酸盐低聚物和下述量的抗生素，所述量的藻酸盐低聚物和所述量的抗生素一起 (或者联合或协同)使所靶向的MDR细菌或其群体(例如抵抗抗生素的细菌或其群体)的生长得到可测量的抑制。“药用有效”量藻酸盐低聚物和抗生素是下述量的藻酸盐低聚物和下述量的抗生素，所述量的藻酸盐低聚物和所述量的抗生素一起(或者联合或协同)使受试对象中的MDR 细菌显示的对于抗生素的抵抗性(例如，采用上述抵抗性的指标)得到可测量的降低(或者敏感性的可测量的提高或者耐受性的可测量的降低)和/或可测量地治疗或预防所靶向的MDR细菌的感染。根据常规剂量响应方案、方便的是如下所述的用于评估微生物生长抑制等的常规技术，本领域技术人员将能够容易地确定藻酸盐低聚物和抗生素的有效/药用有效量。无需过度劳动，本领域技术人员还能优化这些量来使其靶系统中藻酸盐低聚物和抗生素的联合效果最大化。"MDR细菌的生长”是指MDR细菌的尺寸和MDR细菌的成分的量和/或体积的(例如，核酸的量、蛋白的量、核的数量、细胞器官的数量或尺寸、细胞质的体积)的增加和MDR 细菌的数量的增加(即，MDR细菌的复制的增加)。通常，MDR细菌的生长伴随着生物体的增大。MDR细菌的生长可以使用常规技术测量。例如，可以使用随时间推移的微生物形态的显微镜检查，或者测量全体蛋白或核酸(例如DNA)的量的变化或特定蛋白或核酸的量的变化的测定。本领域技术人员将能轻易地选择适当的标记物来跟踪。通常，可以监控所谓的管家基因(例如，β-肌动蛋白、GAPDH(甘油醛3-磷酸脱氢酶)、SDHA(琥珀酸脱氢酶)、HPRTl (次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶1)、 HBS1L(HBS1样蛋白)、AHSP(a-血红蛋白稳定蛋白)和β 2Μ( β-2-微球蛋白))、16S RNA 和病毒基因及其表达产物。“MDR细菌的复制”或“细菌的复制”是指(MDR)细菌繁殖的活动。通常，这通过微生物一分为二的二分分裂实现。为支持微生物一分为二的分裂，二分分裂通常通过分裂微生物的增大和细胞成分的量和/或体积的增加来进行。复制引起细胞数目的增加，因此可以通过任何评估群体中微生物数目的方法来进行跟踪。另一选择是通过使用显微镜目视检查来实时跟踪该过程。微生物复制(即，产生其自身的另一个版本)所花费的时间即世代时间。世代时间将取决于(MDR)细菌所处的条件。复制速率可以用世代时间来表达。“抑制MDR细菌的生长”或“抑制细菌的生长”是指使(MDR)细菌的可测量的生长 (例如复制)或其速率降低。优选的是，(MDR)细菌的可测量的生长(例如复制)或其速率降低至少50 %、更优选至少60 %、70 %、80 %或90 %，例如至少95 %。优选的是，可测量的生长(例如复制)终止。以微生物尺寸增大或扩张等衡量的生长可以独立于复制得到抑制，反之亦然。藻酸盐低聚物和抗生素的适当剂量将视不同受试对象而变，并且可以根据受试对象的体重、年龄和性别、疾病的严重性、施用方式以及所选择的特定藻酸盐低聚物或抗生素由医师或兽医从业者确定。通常，本发明的藻酸盐低聚物将以至少0. 5%、优选至少2%或至少4%、更优选至少6%且最优选至少10% (重量体积比)的局部浓度应用于进行治疗的位置。通常，本发明的抗生素将以至少lug/ml、优选至少4yg/ml、至少8yg/ml、至少 16 μ g/ml、至少 32 μ g/ml、至少 64 μ g/ml、至少 128 μ g/ml、至少 256 μ g/ml 或至少 512 μ g/ mlU024y g/ml,2048y g/ml或4096 μ g/ml的局部浓度应用于进行治疗的位置。当涉及在根据本发明治疗受试对象的医学病况/感染中使用时，“治疗”在本文中被广义使用以包括任何治疗性效果，即，关于病况或与感染有关的任何有益效果。因此，其不仅包括根除或消除感染或者治愈受试对象或感染，还包括改善受试对象的感染或病况。 因此其包括例如感染或病况的任何症状或指征的改善，或者感染/病况的任何临床接受指标的改善(例如伤口尺寸的减小或愈合时间的加速)。治疗因此包括对例如预先存在的或经诊断的感染/病况的治疗性和缓解性治疗，即反应性治疗。本文使用的“预防”是指任何预防性效果。因此，例如相对于预防性治疗之前的状况、症状或指征，预防包括对病况(其含义包括适用于本发明的不同方面的感染和污染)或病况的发作或者其一种或多种症状或指征的延缓、限制、减弱或避免。因此，预防明确地包括绝对防止病况或其症状或指征的出现或发展，以及对所述病况或症状或迹象的发作或发展的任何延缓，或对所述病况或症状或指征的发展或进展的任何减弱或限制。具体地，本发明的藻酸盐低聚物和抗生素可一起(或者联合或协同)作为预防性治疗，例如用以预防抵抗抗生素的MDR细菌感染或污染或至少使其风险最小化。本发明的关于抗击(治疗或预防)MDR细菌感染的方面在护理住院患者中特别有用，因为使用本文定义的藻酸盐低聚物和抗生素的预防性方案能使感染MDR细菌医院感染 (常称为医院相关/获得性感染或健康护理相关感染)的风险最小化。本发明的该方面还在遭受创伤的受试对象、具有灼伤的受试对象和具有伤口的受试对象的护理中特别有用，所有上述受试对象比未受到类似影响的受试对象对MDR细菌感染更易感。通常，需要本发明的治疗或预防的受试对象将被诊断为罹患或有风险受到MDR细菌感染，例如被鉴定为患有MDR细菌感染或具有发生MDR细菌感染的风险。具体地，本发明的藻酸盐低聚物和抗生素可一起(或者联合或协同)作为预防性治疗以预防发展出抵抗所选抗生素的MDR细菌感染或至少使其发生风险最小化，所述MDR 细菌感染包括例如伤口的MDR细菌感染；MDR细菌相关性自体瓣膜心内膜炎、急性中耳炎、 慢性细菌性前列腺炎；呼吸道和肺的MDR细菌感染(例如，囊性纤维化、COPD, COAD, COAP, 肺炎或其他呼吸道疾病)或医学(例如留置)医疗装置的MDR感染。本发明包括使用单一藻酸盐低聚物或不同藻酸盐低聚物的混合物(多样性/多重性)。因此，例如可以使用不同藻酸盐低聚物(例如两种或多于两种)的组合。本发明包括使用单一抗生素或不同抗生素的混合物(多样性/多重性)。因此，例如可以使用不同抗生素(例如两种或多于两种)的组合。MDR细菌可以对所使用的其他抗生素敏感，或者可以抵抗所使用的其他抗生素。在本发明的一个有利的实施方式中，藻酸盐低聚物和抗生素可以以与另外的抗微生物剂(下文中称为“另外的抗微生物剂”)协同或联合的方式用在本发明的方法中。在医学应用背景下，此类抗微生物剂可以是任何临床上有用的抗微生物剂，特别是抗生素、抗病毒剂或抗真菌剂。在非临床应用背景下，抗微生物剂也可以为用于该目的的任何抗微生物剂，例如任何消毒剂、防腐剂、清洁剂或杀菌剂。所述试剂可以分别使用，或在相同组合物中同时地、依次地或分别地(例如以任何所需的时间间隔)使用。因此借助于代表性实例，另外的抗微生物剂可以在藻酸盐低聚物和/或抗生素之后使用，但是在某些情况下可能有益的是在其之前、同时或居间使用。当然，抗微生物剂的选择对于经受处理的位置而言必须合适，但是可以使用例如抗微生物剂(如抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、防腐剂)和/或如辐射(比如紫外线、X射线、 Y )、极端温度和极端PH等灭菌条件。代表性的抗生素包括以上所列的那些抗生素，特别是上述优选的那些抗生素。代表性的防腐剂包括但不限于氯漂白剂(次氯酸钠)、季铵盐化合物(例如，苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基氯化吡啶)、过氧化氢、苯酚化合物(例如TCP)、 醇(例如乙醇)、Virkon 、碘化合物(例如聚维酮碘)、银化合物(例如元素银纳米颗粒/ 微粒)。抗微生物表面活性剂是另一类防腐剂。它们是使微生物细胞膜和其他结构成分破裂由此抑制微生物生长和/或生存的化合物。抗微生物表面活性剂及其在抗微生物组合物中的应用是本领域中所公知的，如果需要进一步指导，可以通过援引明确地将“无防腐
剂和自保持性化妆品和药物-原理和实践(Preservative-free and self-preserving
cosmetics and drugs-Principles and practice)，，,Kabara禾口Orth编著，Marcel Dekker, NY, NY, 1997中抗微生物表面活性剂的讨论以其整体并入本说明书中。抗微生物表面活性剂可以是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂或两性表面活性剂。抗微生物阴离子表面活性剂的实例包括但不限于十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)、十二烷基氨基丙酸钠、蓖麻醇酸钠、胆汁酸、烷基芳基磺酸盐、Grillosan DS7911、i^一烯酸单乙醇氨基磺基丁二酸二钠。抗微生物阳离子表面活性剂的实例包括但不限于季铵化合物、氨基酰亚胺和双氯苯双胍己烷化合物。抗微生物非离子表面活性剂的实例包括但不限于脂肪酸的单酯、烷基二羟基苯甲酸的聚乙二醇单酯、葡糖胺衍生物和N-月桂基二肽的二乙醇酰胺。抗微生物两性表面活性剂的实例包括但不限于烷基甜菜碱、烷基氨基丙基甜菜碱、烷基氨基丙酸酯、烷基亚氨基二丙酸酯和烷基咪唑啉。代表性的抗真菌剂包括但不限于多烯类(例如，那他霉素、龟裂杀菌素、非律平、 制霉菌素、两性霉素B、坎狄辛)；咪唑类(例如，咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、联苯苄唑、 布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑)；三唑类(例如，氟康唑、 伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑)；烯丙胺类(例如，特比萘芬、 阿莫罗芬、萘替芬、布替萘芬)；和棘球白素类(例如，阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净)。代表性的抗病毒剂包括但不限于阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、安普那韦、 金刚烷胺、阿比朵尔、阿扎那韦、立普妥(atripla)、波普瑞韦(boc印revir)、西多福韦、可比韦(combivir)、达芦那韦(darunavir)、地拉韦啶、去羟肌苷、二十二烷醇、依度尿苷、依非韦伦、恩曲他滨、恩夫韦、恩替卡韦、泛昔洛韦、福米韦生(fomivirsen)、 福沙那韦(fosamprenavir)、膦甲酸钠、磷酰基乙酸(fosfonet)、更昔洛韦、伊巴他滨 (ikicitabine)、异丙肌苷、疱疹净、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、III型干扰素、II型干扰素类、I型干扰素、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、马拉韦罗、吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、蕾莎瓦(nexavir)、奥司他韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、普可那利(pleconaril)、鬼臼毒素、雷特格韦(raltegravir)、金刚乙胺、利巴韦林、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦、替诺福韦酉旨(tenofovir disoproxil)、替拉那韦、曲氟胸苷(trifluridine)、三协韦(trizivir)、 曲金刚胺(tromantadine)、特鲁瓦达(truvada)、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维克瑞韦罗 (vicriviroc)、阿糖腺苷、韦拉咪丁(viramidine)、扎西他宾、扎那米韦和齐多夫定。可以在藻酸盐低聚物和/或抗生素之前、同时、之后或之间方便地应用其他抗微生物剂。方便的是，在与藻酸盐低聚物和/或抗生素基本同时或于其后应用其他抗微生物剂。例如，在施用藻酸盐低聚物和/或抗生素之后至少1小时、优选至少3小时、更优选至少5小时且最优选至少6小时应用其他抗微生物剂。在另一些实施方式中，其他抗微生物剂可以在藻酸盐低聚物和/或抗生素之前、例如在藻酸盐低聚物和/或抗生素之前至少1小时、至少3小时、至少6小时方便地应用或施用。在这些实施方式中，藻酸盐低聚物和/或抗生素可以在另外应用或不另外应用其他抗微生物剂时应用或施用。为优化其他抗微生物剂的抗微生物效果，可以在适于所用试剂的时间点反复给予其他抗微生物剂(例如施用或输送)。本领域技术人员能够设计适当的剂量或使用方案。在长期治疗中，藻酸盐低聚物和 /或抗生素也可以反复使用。藻酸盐低聚物的使用频率可以与抗生素和/或其他抗微生物剂相同，但通常频率更低。所需频率将取决于MDR细菌的位置、菌落组成和所使用的抗微生物剂，并且本领域技术人员能够优化剂量或使用模式从而优化结果。在一个有利的实施方式中，藻酸盐低聚物和/或抗生素可以在物理去除或减少 (例如清创)引起经受治疗的位置感染的包含MDR细菌的菌落/群体之后使用或应用。在除去或尝试除去包含MDR细菌的菌落/群体之后，可以使该位置与藻酸盐低聚物接触0小时 M小时、特别是2小时 12小时、更特别是4小时 8小时、最特别是5 小时 7小时，例如6小时。之后，可以应用抗生素并在必要时应用其他抗微生物剂。这在临床环境下可能是期望的或特别适合的情境。在受MDR细菌感染的伤口的情形中，培养(incubation)的持续时间能够方便地进行设计从而对应于所预定的伤口敷料的变化。包含MDR细菌的菌落/群体的物理去除能够使用任何合适的外科手术、机械或化学手段进行。方便起见，所述手段可以是使用液体、凝胶、凝胶溶胶、半固体组合物或加压下施加至菌落/群体的气体、超声、激光或利用研磨工具。自身在去除中使用或在去除之前、 期间或其后作为洗涤溶液的组合物可以方便地含有藻酸盐低聚物和/或抗生素。因此，在一个具体实施方式
中，本发明提供了用在本发明的治疗和方法中的清创或洗涤组合物，例如伤口用溶液，其含有藻酸盐低聚物(特别是如本文定义的任何藻酸盐低聚物)和/或抗生素(特别是如本文定义的任何抗生素，例如大环内酯、优选选自阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素或螺旋霉素的大环内脂)。此类清创组合物通常为无菌溶液、特别是无菌水溶液或油类无菌溶液，并且还可以含有蛋白水解酶(例如，胶原酶、胰蛋白酶、胃蛋白酶、弹性蛋白酶)、研磨固相(例如，胶态二氧化硅、浮石粉、植物粉末或动物外壳)。藻酸盐低聚物和抗生素与免疫刺激剂的联合或协同使用也将有益于本发明的方法在临床情形中的应用。这些免疫刺激剂可以在对应于上文关于抗微生物剂所述的时间点方便地使用，并且可以可选地与藻酸盐低聚物和/或抗生素和/或其他抗微生物剂联合使用。合适的免疫刺激剂包括但不限于如TNF、IL-I、IL-6、IL-8等细胞因子和免疫刺激性藻酸盐(例如，如US 5，169，840、W091/11205*W003/045402中所述的高M含量藻酸盐，本文通过援引明确地并入其全部内容，但是包括任何具有免疫刺激性质的藻酸盐)。藻酸盐低聚物和抗生素与生长因子(例如，PDGF, FGF、EGF、TGF、hGF)和酶的联合或协同使用也可能有益于本发明的医学用途。合适的酶的代表性实例包括但不限于蛋白酶，例如，丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶(这些蛋白酶类型的实例列于 EP0590746中，本文通过援弓|并入其全部内容)；核酸酶，例如，DNA酶I和II，RNA酶A、H、 I、II、III、P、PhyM, R ；脂肪酶和能够降解多糖的酶。藻酸盐低聚物和抗生素与生理学耐受的降粘膜粘度剂联合或协同使用也可能是有益的，例如，核酸切割酶(例如，如DNA酶I等DNA酶)、凝溶胶蛋白、巯基还原剂、乙酰半胱氨酸、氯化钠、不带电的低分子量多糖(例如右旋葡萄糖苷)、精氨酸(或其他一氧化氮前体或合成刺激剂)，或阴离子聚氨基酸(例如聚ASP或聚GLU)。值得注意的具体粘液溶解剂 (mucolytics)是氨溴索、溴己新、羧甲司坦、多米奥醇、依普拉酮、厄多司坦、来托司坦、巯乙磺酸钠、奈替克新、索布瑞醇、司替罗宁、硫普罗宁。藻酸盐低聚物和抗生素与α阻断剂的联合或协同使用也可能有益于本发明的医学用途、特别是慢性细菌性前列腺炎的治疗。合适的α阻断剂的代表性实例包括但不限于选择性α-l阻断剂(例如多沙唑嗪、地罗多辛(dilodosin)、哌唑嗪、坦索罗辛、阿夫唑嗪、特拉唑嗪)和非选择性肾上腺素能阻断剂(例如苯氧苄胺、芬妥胺)。藻酸盐低聚物和抗生素与支气管扩张剂的联合或协同使用也可能有益于本发明的医学用途、特别是与MDR细菌相关的呼吸道疾病(其可包括COPD、COAD, C0AP、肺炎囊性纤维化、气肿和哮喘)的治疗。合适的支气管扩张剂的代表性实例包括但不限于β-2激动剂(例如吡布特罗、肾上腺素、沙丁胺醇、沙美特罗、左沙丁胺醇、克伦特罗)、抗胆碱能药物(例如异丙托铵、氧托铵、噻托溴铵)和茶碱。藻酸盐低聚物和糖皮质激素的联合或协同使用也可能有益于本发明的医学用途、特别是与MDR细菌相关的呼吸道疾病(其可包括COPD、COAD, C0AP、肺炎囊性纤维化、气肿和哮喘)的治疗。合适的糖皮质激素的代表性实例包括但不限于泼尼松、氟尼缩松、曲安奈德、氟替卡松、布地奈德、莫美他松、倍氯米松、安西缩松、布地奈德、地索奈德、醋酸氟轻松、氟轻松、哈西奈德、氢化可的松、可的松、氢可的松、氢化泼尼松、甲泼尼龙、泼尼松、倍他米松、地塞米松、氟可龙、阿氯米松、泼尼卡酯、氯倍他松、氯倍他索和氟泼尼定。藻酸盐低聚物和抗生素可以可选地与可能需要使用的任何其他治疗活性剂(例如抗微生物剂、抗炎剂(例如抗炎类固醇)、免疫刺激剂、降粘膜粘度剂、生长抑制剂、酶或 α阻断剂、支气管扩张剂或糖皮质激素)一起使用。藻酸盐低聚物和抗生素与其他治疗活性剂(例如抗微生物剂或抗炎剂、免疫刺激剂、降粘膜粘度剂、生长抑制剂、酶、α阻断剂、 支气管扩张剂或糖皮质激素)的组合使用可以改进活性剂的临床效果，并可有利地使得可以减少其他治疗活性剂的剂量(例如通常或正常的剂量)，例如，可以将其以正常或通常剂量或更低的剂量(例如，其正常剂量的至多50% (或50%))使用。在医学应用的情形中，可以以任何便利形式或通过任何便利手段(例如，通过局部、口腔、胃肠外、肠内、胃肠外途径或通过吸入)来对受试对象施用本发明的藻酸盐和抗生素。优选将藻酸盐和抗生素通过局部、口腔或胃肠外途径施用或通过吸入施用。藻酸盐低聚物和抗生素不必处于同一组合物中，且不必通过同一途径施用。本领域技术人员将能够根据本领域已知和广泛地描述于文献中的任何常规方法将本发明的藻酸盐低聚物和抗生素配制成适合这些施用途径的药物组合物。因此，本发明还提供用于任何上述方法或用途的药物组合物，所述药物组合物包含本文定义的藻酸盐低聚物以及至少一种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。该组合物还可以包含本文定义的抗生素。因此，本发明还提供用于任何上述方法或用途的药物组合物，所述药物组合物包含本文定义的抗生素以及至少一种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。该组合物还可以包含本文定义的藻酸盐低聚物。本发明还提供产品(例如药物试剂盒或联合的(“联合”)产品)或组合物(例如药物组合物)，其中，所述产品或组合物包含本文定义的藻酸盐低聚物和抗生素，所述抗生素例如选自由阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、醋竹桃霉素、氨曲南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多尼培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、ΡΖ-601、头孢克肟、头孢地尼、 头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、地美环素、强力霉素、美满霉素、土霉素、四环素、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星和曲伐沙星组成的组。优选的是，抗生素选自由头孢他啶、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、氨曲南、土霉素、粘菌素、阿奇霉素、环丙沙星组成的组，优选其为阿奇霉素。例如，抗生素可以选自丁胺卡那霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、泰利霉素、碳霉素Α、交沙霉素、吉他霉素、麦迪霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、泰乐菌素、醋竹桃霉素、氨曲南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多尼培南、 帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、ΡΖ-601、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、地美环素、强力霉素、 米诺环素、土霉素、四环素、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星和曲伐沙星。具体而言，抗生素可以选自头孢他啶、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、氨曲南、土霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和环丙沙星，特别优选的是抗生素选自头孢他啶、亚胺培南 /西司他丁、美罗培南、氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和环丙沙星。更优选的是，抗生素选自氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和环丙沙星。在另一些实施方式中，所使用的抗生素不是妥布霉素、丁胺卡那霉素和/或粘菌素。在另一些实施方式中，所使用的抗生素不是氨基糖苷和/或多肽抗生素。在又一些实施方式中，所使用的抗生素不是在其将与藻酸盐低聚物使用的条件下具有正电荷的抗生素，例如具有至少3个、例如至少4、5、6或7个氨基(-NH2)基团的抗生素。 这些产品和组合物被特别考虑用于本发明的方法中。产品和组合物可以是药物或非药物。 因此，本发明的该方面的产品和组合物可以用在本发明的任何方法中。如上讨论，提出用于本发明的藻酸盐低聚物和抗生素可以彼此联合使用，例如，用来在单一的药物制剂或组合物中共同施用，或分别施用(即分别、依次或同时施用)。因此，本发明的藻酸盐低聚物和抗生素可以被联合，例如，在药物试剂盒中或作为联合的(“联合”)广品。因此，如上所述，本发明的另一个方面提供了含有藻酸盐低聚物和抗生素作为联合制剂以用于本文所述的用途的产品。此类产品可以可选地还含有其他活性剂。还考虑了本文定义的藻酸盐低聚物制造用于本发明的医学方法中的药物产品和药物组合物的用途。还可以考虑并入其他活性剂。附加的活性剂和和赋形剂等的以上和以下讨论以其整体直接适用于本发明的该方面。所述活性成分、必要时与其他活性剂一起可以与一种或多种常规载体、稀释剂和 /或赋形剂合并以生产常规盖伦制剂，例如，片剂、丸剂、粉末剂(例如吸入粉末)、锭剂、袋剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或处于液体介质中)、喷雾剂(例如鼻喷雾剂)、用于雾化器的组合物、膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装的粉末剂等。无菌吸入组合物用于与MDR细菌相关的呼吸道疾病(其可以包括 C0PD、C0AD、C0AP、肺炎、囊性纤维化、气肿和哮喘)的治疗值得特别关注。合适的载体、赋形剂和稀释剂的实例为乳糖、右旋葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、 淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、惰性藻酸盐、黄芪胶、凝胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆(water syrup)、水、水/乙醇、水/乙二醇、水/聚乙烯、高渗盐水、乙二醇、丙二醇、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油或脂肪物质(例如硬脂)或其合适的混合物。所关注的赋形剂和稀释剂为甘露醇和高渗盐水。另外，该组合物还可以包含润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、甜味剂和调味剂等。如以上关于联合治疗所述，药物组合物中可以包含其他治疗活性剂。在一些情况中，这对于将本文定义的藻酸盐低聚物和/或抗生素施用于动物例如以促进重量增加/生长可能有益。施用可以以上述药物组合物的形式实现，但方便的是，本文定义的藻酸盐低聚物和/或抗生素可以用作常规饲料添加剂，即，以很少的在营养上无关紧要的量添加至动物饲料的化合物。饲料添加剂在动物饲料中的使用已得到良好建立， 对于本领域技术人员而言，确定和使用适量的本发明的藻酸盐来实现所需效果、例如重量增加/生长完全是常规工作。藻酸盐低聚物和抗生素的相对含量可以根据所需剂量和所遵循的剂量方案而变， 这取决于待处理的受试对象和位置以及MDR细菌的特性，和/或污染或包含MDR细菌的群体的成分。优选的是，组合物将包含一定量的藻酸盐低聚物和一定量的抗生素，所述一定量的藻酸盐低聚物和一定量的抗生素将使细菌显示的对于抗生素的抵抗性得到可测量的降低(或者敏感性的可测量的提高或者耐受性的可测量的降低)，例如包含下述量的藻酸盐低聚物，藻酸盐低聚物的所述量将至少使MDR细菌对于抗生素的敏感性翻为至少2倍、至少4倍、至少8倍、至少16倍或至少32倍。换言之，组合物将包含对所针对的感染提供可测量的治疗的一定量藻酸盐低聚物和一定量抗生素。优选的是，组合物和产品将包含足量的藻酸盐低聚物，在施用于受试对象或应用于某一位置时，该低聚物的局部浓度将为至少 2%、优选至少4%、6%或8%且最优选至少10% (重量体积比)。优选的是，抗生素优选将以足以提供至少 0. 03125μ g/ml、0. 0625μ g/ml、0. 125μ g/ml、0. 25 μ g/ml、0. 5 μ g/ml、 1 μ g/ml、2 μ g/ml>4 μ g/ml>8 μ g/ml、16 μ g/ml、32 μ g/ml>64 μ g/ml、128 μ g/ml、256 μ g/ 1111、512 48/1111、1024 48/1111、2048 48/1111或4096 48/1111 的局部浓度的量存在。本领域技术人员理解，在遵循多次给药方案时可以减少藻酸盐低聚物和/或抗生素的量，或者可以将其增加以减少施用或应用的次数。该方面的组合物和产品通常包含 99%、5% 95%、10% 90%或25% 75%的藻酸盐低聚物和 99%、5% 95%、10% 90%或25% 75%抗生素，其余部分为其他成分。胃肠外施用形式(例如静脉内溶液)应该为无菌的，并且不含生理学上不能接受的试剂，以及应该具有较低摩尔渗透压浓度以便使施用时的刺激或其他副作用最小化，因此溶液应该优选为等渗溶液或稍微高渗的溶液，例如高渗盐水。合适的载剂包括通常用于施用胃肠外溶液的水性载剂，例如，氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋葡萄糖注射液、右旋葡萄糖和氯化钠注射液、乳酸化林格氏注射液，以及如Remington' s Pharmaceutical Sciences,第 15 版，Easton =Mack Publishing Co.，第 1405-1412 页和第 1461-1487 页 (1975)禾口 The National Formulary XIV,第 14版,Washington :American Pharmaceutical Association(1975)中所述的其他溶液。所述溶液可以含有传统上用于胃肠外溶液的防腐剂、抗微生物剂、缓冲剂和抗氧化剂以及赋形剂与其他添加剂，其与生物聚合物相容并且不干扰产品的制造、贮存或使用。为进行局部施用，可将藻酸盐低聚物和/或抗生素加入霜剂、膏剂、凝胶剂和透皮贴剂等中。还可以将藻酸盐低聚物和/或抗生素加入医用敷料中，例如，如织造(例如织物)敷料或非织造敷料(例如凝胶或具有凝胶成分的敷料)等伤口敷料。藻酸盐聚合物在敷料中的使用是已知的，并且可以将本发明的藻酸盐低聚物加入此类敷料或实际上任何敷料中。因此，在另一个具体实施方式
中，本发明还提供包含藻酸盐低聚物(其可以为本文定义的任何藻酸盐低聚物)和/或抗生素(其可以为本文定义的任何抗生素)的伤口敷料以在必要时用于本发明的治疗和方法。本发明设想的另一个合适的局部系统是原位药物输送系统，例如，其中固体、半固体、无定形或液晶凝胶基质原位形成并且可以包含藻酸盐低聚物和/或抗生素的凝胶。可以方便地将此类基质设计来控制藻酸盐低聚物和/或抗生素从基质的释放，例如能够在选定的时期使释放延迟和/或持续。此类系统仅当与生物组织或流体接触时才可以形成凝胶。该凝胶通常是生物粘附性的。通过此类输送技术能够针对向任何身体部位的输送，所述输送能够保持或适合保持前凝胶(pre-gel)组合物。此类系统描述于W02005/023176。对于对口腔、面颊和牙齿表面的应用，特别可举出牙膏、牙科用凝胶、牙科用泡沫和漱口剂。因此，在一个特定方面，本发明包括包含藻酸盐低聚物和抗生素(其可以为本文定义的任何藻酸盐低聚物或抗生素)的口腔保健或口腔卫生组合物、特别是漱口剂、牙膏、 牙科用凝胶、牙科用泡沫，以在必要时用于本发明的治疗和方法中。还值得注意的是可吸入组合物。适于吸入的组合物的配制对于本领域技术人员而言是常规工作，并且在呼吸道疾病的治疗中很久以来都是标准实践方法。可吸入组合物可以例如采用可吸入粉末、溶液或悬浮液的形式。本领域技术人员能够选择最适当形式的输送系统来满足其需要，并且能够制备本发明的藻酸盐和/或抗生素的合适的制剂以用于该系统。特别优选的是无推进剂的可雾化溶液和可吸入粉末制剂。如上所述，本发明的一个优选组合物为用于清创过程中除去(例如从组织中除去)包含MDR细菌的菌落或群体的清创组合物。此类组合物通常是液体，但是可以使用凝胶、凝胶溶胶或半固体组合物。该组合物可用于清除菌落/群体(例如通过在压力下应用于组织)和/或可以用于在借助其他手段(例如通过外科手术、机械或化学方法)进行清创之前、期间和/或之后冲洗组织。本领域技术人员能够容易地配制本发明的清创组合物。在无生命表面上或在无生命材料中的MDR细菌的情形中，可以以任何便利的组合物或制剂或者通过任何便利手段将藻酸盐低聚物和/或抗生素应用至待处理表面或材料。 因此，藻酸盐低聚物和/或抗生素可以为液体、凝胶、凝胶溶胶、半固体或固体形式(例如溶液剂、悬浮剂、勻浆剂(homogenate)、乳剂、糊剂、粉末剂、气雾剂、蒸汽剂)。用于处理此类无生命表面或材料的组合物通常是非药物可接受的组合物。组合物形式的选择将由表面上或材料中的MDR细菌的特性和表面或材料的位置决定。例如，如果所处位置为流体线，则应用流体组合物可能较为方便。此外可能优选的是使用持续作用于待处理的流体线的表面上或部分中但不会浸入正常使用的流体中的组合物，例如粘合性凝胶。本领域技术人员能够根据其公知常识容易地制备合适的组合物。例如，可以将藻酸盐低聚物和/或抗生素添加至涂料制剂，并应用于待处理表面(例如，艇壳或暴露于水的艇结构的其他部分)，或应用于建筑物或其任何部分、罐(例如贮存罐或处理罐)，或实际上可应用于任何工业机械的任何部分。如上所述，此类组合物还可以方便地包含其他抗微生物剂，例如抗生素、氯漂白剂、 TCP、乙醇、Virkon 、聚维酮碘、银化合物、抗微生物表面活性剂等。由于该组合物不必为药物可接受的，因而考虑到表面损伤、环境污染、用户安全和受处理表面的污染以及与组合物其他成分的相互作用，能够使用较苛刻的抗微生物剂。通过使用本领域已知的方法可以将本发明的组合物配制来以便在施用于受试对象/表面后提供对活性成分的快速、持续或延迟的释放。还优选粘合性组合物。粘合性的、 持续和/或延迟释放的制剂可能是特别方便的。在另一方面，本发明提供了已对其易感表面用本文定义的藻酸盐低聚物和/或抗生素进行预处理的、易受MDR细菌污染/建群影响的产品。“预处理”是指将易感表面在暴露于MDR细菌之前暴露于藻酸盐低聚物和/或抗生素，并且藻酸盐低聚物和/或抗生素持续作用于该表面一段时间，该持续时间足以在相当的一段时间内预防MDR细菌污染/建群。优选的是藻酸盐低聚物和/或抗生素将持续作用基本等同于表面的使用寿命的时间，例如，预处理形成基本永久的藻酸盐低聚物和/或抗生素的涂层。因此，预处理的表面/产品是将藻酸盐低聚物和/或抗生素施用并保持于其上的表面/产品。此类产品/表面可以是涂布的产品/表面。易受MDR细菌污染/建群影响的产品和表面的非限制性实例如上所述。特别可以举出医疗装置(例如气管内或气管切开插管)以及食品或饮品加工、贮存或配送设备和医疗装置。预处理能通过任何方便的手段来实现，例如将藻酸盐低聚物和/或抗生素应用至表面的任何形式、特别是对表面进行涂布(例如，喷雾干燥、用加入有藻酸盐低聚物和/或抗生素的聚合物进行聚合物涂布，和使用含有藻酸盐低聚物和/或抗生素的涂料、清漆或漆制剂进行涂布、涂清漆或涂漆)。此类含有藻酸盐低聚物和/或抗生素的“涂布”组合物 (例如油漆、清漆或漆)代表本发明的又一个方面。作为另一种选择，可将藻酸盐低聚物和 /或抗生素加入制造物体或其易感部分的材料中。该方法适于由聚合物(如塑料和聚硅氧烷等)制造的物体或其构成部分，例如上述医疗装置和外科手术装置。因此可以考虑下述包含无生命表面的产品，所述无生命表面包含藻酸盐低聚物和/或抗生素涂层或涂层组合物，或者加入有藻酸盐低聚物和/或抗生素。此类产品的非限制性实例如上所述。值得特别注意的是医疗和外科手术装置。其可包括任何种类的线路，包括导管(例如中心静脉导管和导尿管)、例如心脏瓣膜、人工关节、假牙、齿冠、齿帽和软组织植入物(例如胸部、臀部和唇部植入物)等假体装置。任何种类的可植入(或“留置”)医疗装置(例如支架、子宫内装置、起搏器、插管(气管内或气管切开插管)、假体或假体装置、线路或导管)都包括在内。其他产品包括食品加工、贮存、配送或制备设备或表面、罐、输送机、地板、排液装置、冷却器、冷冻器、设备表面、墙、阀、带、管道、空调导管、冷却装置、食品或饮品配送线、热交换器、艇壳或暴露于水的艇结构的任何部分、牙科水线(、石油钻探导管、隐形眼镜和贮存箱。现在通过参考以下非限制性实施例来进一步描述本发明。
实施例实施例I-G嵌段藻酸盐低聚物对于各种抗生素针对各种菌株的最小抑制浓度的作用材料和方法所使用的菌株· PAOl 铜绿假单胞菌 ATCC 15692·铜绿假单胞菌ATCC 39324，粘液型菌株(R79广·铜绿假单胞菌，CFA 24-1，临床粘液菌株(R80广 来自中国的铜绿假单胞菌MDRR22 (Vl) * 来自波兰的铜绿假单胞菌MDR 301 (V2)* 来自印度的肺炎克雷伯氏菌KP05 506 (V3)* 来自利比亚的鲍曼不动杆菌MDR ACB (V4)*M又用于内部标识目的而指定的非官方标签。所使用的缩写铜绿假单胞菌(PA)；肺炎克雷伯氏菌(KP)；鲍曼不动杆菌(ACB)
所使用的培养基和菌株在从_80°C的贮存器中取出后，细菌菌落在具有5%绵羊血的血液琼脂上生长，并用于接种胰蛋白胨大豆肉汤(TSB)以生长过夜。在经阳离子调节的米勒-海顿 (Mueller-Hinton)肉汤(CAMHB)或具有2%、6%或 10%的G片段(Oligo CF-5/20 90-95% G残基)的CAMHB中稀释抗生素。抗生素为医药级(购自Sigma-Aldrich)。OligoG CF-5/20G 片段由挪威的Algipharma AS提供。最小抑制浓度测试(.Torgensen等，Manual of Clinical Microbiology,第 7 版, ffashinRton, P. C :American Society for MicrobioloRY, 1999 1526-43)在无菌水中稀释如上所述的过夜的细菌培养物直至0D625为0. 08 0. 10，以确定细胞密度等于0. 5麦克法兰(McFarland)标准。在使用单一抗生素的实验中，在CAMHB或补充有0^^2^^6%或10% G片段 (Oligo CF-5/20 90-95% G残基)的CAMHB中制备两倍抗生素系列稀释液，并将其置于平底96孔微量滴定板的完全相同的孔中(每孔中100 μ 1)。在使用两种抗生素(头孢他啶和阿奇霉素或者环丙沙星和阿奇霉素)的实验中， 在 CAMHB 或补充有 1μ g/ml、2y g/ml、4y g/ml 或8μ g/ml 阿奇霉素和0%、2%、6%或 10% G片段的CAMHB中制备两倍抗生素系列稀释液，并将其置于平底96孔微量滴定板的完全相同的孔中(每孔中100 μ 1)。将0. 5麦克法兰标准的细菌培养物在CAMHB中稀释十倍，并将5 μ 1添加至容有抗生素系列稀释液的微量滴定板中。将该板用石蜡封口膜包裹并于37°C培养16小时 20小时。将各抗生素/抗生素组合的MIC值确定为无可见生长时的最低浓度。结果如表1、表2 和表3中所示。
权利要求
1.一种克服MDR细菌对于至少一种抗生素的抵抗性的方法，所述方法包含将所述细菌与藻酸盐低聚物和抗生素一起接触。
2.一种藻酸盐低聚物，所述藻酸盐低聚物用于在治疗被MDR细菌感染、疑似被MDR细菌感染或者具有被MDR细菌感染的风险的受试对象中与至少一种抗生素一起使用以克服所述细菌对于抗生素的抵抗性。
3.藻酸盐低聚物在制造药剂中的用途，所述药剂用于与至少一种抗生素一起用于治疗被MDR细菌感染、疑似被MDR细菌感染或者具有被MDR细菌感染的风险的受试对象以克服所述细菌对于抗生素的抵抗性。
4.一种含有作为分别、同时或依次使用的联合制剂的藻酸盐低聚物和抗生素的产品， 所述联合制剂用于治疗被MDR细菌感染、疑似被MDR细菌感染或具有被MDR细菌感染的风险的受试对象以克服所述细菌对于抗生素的抵抗性。
5.一种抗击MDR细菌对部位的污染的体外方法，所述方法包含将所述部位和/或所述细菌与藻酸盐低聚物以及被所述细菌所抵抗的抗生素一起接触。
6.如权利要求1 5中任一项所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中细菌抵抗选自大环内酯、β -内酰胺、四环素、多肽抗生素和喹诺酮中的三种或多于三种抗生素。
7.如权利要求6所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中，细菌抵抗选自阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、醋竹桃霉素、罗红霉素、螺旋霉素、氨曲南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多尼培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、ΡΖ-601、头孢克肟、头孢地尼、 头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、地美环素、强力霉素、米诺环素、土霉素、四环素、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星和曲伐沙星中的三种或多于三种抗生素。
8.如权利要求1 7中任一项所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中，细菌抵抗选自头孢他啶、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、土霉素和环丙沙星中的一种或多种抗生素。
9.如权利要求1 8中任一项所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中，细菌抵抗作为对所述细菌的常规治疗手段的一种或多种抗生素。
10.如权利要求1 9中任一项所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中细菌是革兰氏阴性菌。
11.如权利要求10所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中细菌来自肠杆菌科或者是非发酵革兰氏阴性菌。
12.如权利要求11所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中，细菌选自假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属、伯克霍尔德氏菌属、埃希氏菌属、普罗威登斯菌属和克雷伯氏菌属，优选其中细菌为铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽寡养单孢菌、伯克霍德菌属、 大肠杆菌、斯氏普罗威登斯菌和肺炎克雷伯氏菌之一。
13.如权利要求1 12中任一项所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中，细菌为抵抗一种或多种抗生素的铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯氏菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、斯氏普罗威登斯菌或鲍曼不动杆菌的MDR菌株，所述抗生素选自环丙沙星、美罗培南、头孢他啶、氨曲南、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、土霉素和亚胺培南/西司他丁。
14.如权利要求1 5中任一项所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中，抗生素选自大环内酯、β-内酰胺、四环素、多肽抗生素和喹诺酮，优选大环内酯、β-内酰胺、四环素和喹诺酮，更优选大环内酯、β -内酰胺和喹诺酮。
15.如权利要求14所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、泰利霉素、碳霉素Α、交沙霉素、吉他霉素、麦迪霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、泰乐菌素、醋竹桃霉素、氨曲南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、 多尼培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、ΡΖ-601、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他唆、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、地美环素、强力霉素、米诺环素、土霉素、四环素、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星和曲伐沙星，优选头孢他啶、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、氨曲南、土霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和环丙沙星。
16.如权利要求14所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中，抗生素为大环内酯， 优选选自阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素和螺旋霉素。
17.—种改进大环内酯类抗生素抑制MDR细菌生长的功效的方法，所述方法包含将所述抗生素与藻酸盐低聚物一起使用。
18.一种藻酸盐低聚物，所述藻酸盐低聚物用于与至少一种大环内酯类抗生素一起用于治疗被MDR细菌感染、疑似被MDR细菌感染或者具有被MDR细菌感染的风险的受试对象。
19.一种组合物，所述组合物包含藻酸盐低聚物和大环内酯类抗生素，优选如权利要求 2和6 18中任一项所述的藻酸盐低聚物。
20.如权利要求17 19中任一项所述的方法、藻酸盐低聚物或组合物，其中，所述大环内酯类抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、泰利霉素、碳霉素Α、 交沙霉素、吉他霉素、麦迪霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素和泰乐菌素，优选阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素和螺旋霉素。
21.如权利要求1 16中任一项所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中细菌是伯克霍尔德氏菌属。
22.如权利要求21所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中所述伯克霍尔德氏菌属选自洋葱伯克霍尔德氏菌、类鼻疽伯克霍尔德氏菌和鼻疽伯克霍尔德氏菌，优选洋葱伯克霍尔德氏菌。
23.如权利要求21或22所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中所述抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、泰利霉素、碳霉素Α、交沙霉素、吉他霉素、麦迪霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、泰乐菌素、醋竹桃霉素、氨曲南、亚胺培南、美罗培南、 厄他培南、多尼培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、ΡΖ-601、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、地美环素、强力霉素、米诺环素、土霉素、四环素、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星和曲伐沙星，优选头孢他啶、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、氨曲南、土霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、 红霉素、罗红霉素、螺旋霉素和环丙沙星。
24.如权利要求1 23中任一项所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中细菌是临床菌株或临床分离菌株。
25.如权利要求1 M中任一项所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中，藻酸盐低聚物的平均分子量低于35，000道尔顿、优选低于30，000道尔顿、低于25，000道尔顿或低于20，000道尔顿。
26.如权利要求1 25中任一项所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中，藻酸盐低聚物具有2 100、优选2 75、2 50、2 ；35、2 30、2 25或2 20的数均聚合度。
27.如权利要求1 沈中任一项所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中，藻酸盐低聚物具有至多100个单体残基，并且优选为二聚物 三十五聚物、二聚物 三十聚物、三聚物 三十五聚物、三聚物 二十八聚物、四聚物 二十五聚物、六聚物 二十二聚物、八聚物 二十聚物或十聚物 十五聚物。
28.如权利要求1 27中任一项所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中，藻酸盐低聚物具有至少70%的G残基。
29.如权利要求观所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中，藻酸盐低聚物具有至少80%或至少90%、优选至少95%或100%的G残基。
30.如权利要求观或四所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中，G残基的至少 80%以G嵌段排列。
31.如权利要求1 27中任一项所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中，藻酸盐低聚物具有至少70%的M残基。
32.如权利要求31所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中，藻酸盐低聚物具有至少80%或至少90%、优选至少95%或100%的M残基。
33.如权利要求31或32所述的方法、藻酸盐低聚物、用途或产品，其中，M残基的至少 80%以M嵌段排列。
34.如权利要求2 4、6 16、18和21 33中任一项所述的藻酸盐低聚物、用途或产品，其中所述感染处于内部或外部身体表面，所述表面选自口腔、生殖道、尿道、呼吸道、胃肠道、腹膜、中耳、前列腺、血管内膜、包括结膜或角膜组织在内的眼部、肺组织、心脏瓣膜、 皮肤、头皮、指甲、伤口内部中的表面，或肾上腺、肝、肾、胰腺、垂体、甲状腺、免疫体、卵巢、 睾丸、前列腺、子宫内膜、眼、乳腺、脂肪、上皮、内皮、神经、肌肉、肺、表皮或骨组织的表面； 或者处于选自血液、血浆、血清、脑脊液、胃肠道内容物、痰、肺部分泌物和精液的体液中的表面；或者处于选自肾上腺、肝、肾、胰腺、垂体、甲状腺、免疫体、卵巢、睾丸、前列腺、子宫内膜、眼、乳腺、脂肪、上皮、内皮、神经、肌肉、肺、表皮或骨组织的体组织之中或之上的表面。
35.如权利要求2 4、6 16、18和21 34中任一项所述的藻酸盐低聚物、用途或产品，其中所述受试对象选自患有事先建立的感染的受试对象、免疫受损的受试对象、进行重症监护或危重监护的受试对象、遭受创伤的受试对象、具有灼伤的受试对象、具有急性和/或慢性伤口的受试对象、新生儿受试对象、老年受试对象、患有癌症的受试对象、罹患自身免疫疾病的受试对象、具有减少或废止的上皮或内皮分泌物和/或分泌物清除的受试对象，或者配备有医疗装置的受试对象。
36.如权利要求35所述的藻酸盐低聚物、用途或产品，其中所述受试对象选自患有选自HIV、脓毒症、脓毒性休克、AIDS、免疫系统的癌症、类风湿性关节炎、I型糖尿病、克罗恩氏病、C0PD、C0AD、C0AP、支气管炎、囊性纤维化、气肿、肺癌、哮喘、肺炎和鼻窦炎的病况的受试对象；准备进行、正在进行化学治疗和/或放射治疗或者正从化学治疗和/或放射治疗恢复的受试对象；器官移植受试对象；驻留于健康护理机构的受试对象或吸烟者。
37.如权利要求35所述的藻酸盐低聚物、用途或产品，其中所述受试对象选自患有呼吸病况或疾病的受试对象，所述呼吸病况或疾病优选选自C0PD、C0AD、C0AP、支气管炎、囊性纤维化、气肿、肺癌、哮喘和肺炎。
38.如权利要求1、5 17和20 33中任一项所述的方法，其中，所述细菌处于有生命或无生命的表面上或者处于有生命或无生命材料中。
39.如权利要求1、5 17和20 33中任一项所述的方法，其中，所述细菌处于选自以下表面的表面上食品或饮品加工、制备、贮存或配送机器或设备的表面、空调设备的表面、 工业机器的表面、储存罐的表面、医学或外科手术设备的表面、水用/海事设备的表面或建筑物和其他结构的表面。
40.如权利要求39所述的方法，其中，所述表面选自食品加工、贮存、配送或制备设备或表面、罐、输送机、地板、排液装置、冷却器、冷冻器、设备表面、墙、阀、带、管道、空调导管、 冷却装置、食品或饮品配送线、热交换器、艇壳、牙科水线、石油钻探导管、隐形眼镜、隐形眼镜贮存盒、导管、假体装置或可植入医疗装置。
41.如权利要求1、5 17和20 33中任一项所述的方法，其中，所述细菌处于以下物质中，所述物质选自临床/科研废料、动物或人类食品、个人卫生用品、化妆品、饮用水源、废水源、农用饲料和水源、杀虫制剂、除害制剂、除草制剂、工业润滑剂、细胞和组织培养基以及细胞和组织培养物。
全文摘要
本发明涉及一种克服多重抗药性细菌对于至少一种抗生素的抵抗性的方法，所述方法包含将所述细菌与藻酸盐低聚物和抗生素一起接触。所述多重抗药性细菌可以处于有生命或无生命的表面上，并且本发明提供了医学和非医学用途和方法。在一个方面中，本发明提供一种藻酸盐低聚物，所述藻酸盐低聚物与至少一种抗生素一起用于治疗被多重抗药性细菌感染、疑似被其感染或者具有被其感染的风险的受试对象中以克服所述多重抗药性细菌对于抗生素的抵抗性。在另一个方面中，所述方法可以用于抗击某一部位的多重抗药性细菌的污染，例如用于消毒和清洁目的。
文档编号A61K47/36GK102497883SQ201080034492
公开日2012年6月13日 申请日期2010年6月3日 优先权日2009年6月3日
发明者A·戴森, D·托马斯, T·沃尔什, 爱德尔·欧塞也恩, 罗尔夫·米沃德 申请人:阿尔吉法玛公司