专利名称：苄基哌啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作5-羟色胺再摄取抑制剂的新的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，本发明的苄基哌啶化合物是包括4-苄基哌啶作为共有化学结构的化合物，所述4-苄基哌啶在苯环部分的3-位具有氧原子且进一步在哌啶的1位具有被羟基和/或氧代基取代的2-(色满-6-基)乙基或2-GH-色烯-6-基)乙基。本发明的苄基哌啶化合物具有5-羟色胺再摄取抑制作用并由此可用作例如抗抑郁药。
背景技术：
抑郁症是影响所有年龄段的人的慢性病。在目前使用的各种抗抑郁药中，最成功的一类是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(以下还缩写为SSRI)。SSRI具有比多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制作用更高的5-羟色胺再摄取抑制作用。作为SSRI市售的第一个药是苯吡烯胺。随后市售的或者正在开发的其它SSRI的实例包括氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰、舍曲林和帕罗西汀。尽管这种SSRI被广泛用作抑郁症的治疗药，它们已经被指出仍有一些问题。代表性的问题的实例包括即使是SSRI，对于难治疗的抑郁症患者仍不能发挥充分的治疗效果，而这种患者占所有抑郁症患者的大约1/3 ；以及，SSRI表现出其充分的抗抑郁作用需要 3到8周的时间。因此，SSRI表现出其抗抑郁作用慢，而其不良反应可随即发生。具体地， 产生了患者没有获得药物的治疗效果而只经历不良反应的易损期的问题。因此，治疗医师经常要承受巨大负担来说服患者即使在该期间仍继续服用相同药物进行治疗。另外，由于抗抑郁作用的起效缓慢，因此对于可能有自杀企图的患者来说，由于在经历抑郁症状的充分改善之前恢复他们的自发性，因此，存在自杀的危险性，需要频繁的住院治疗等。因此，正在期望开发出迅速发挥抗抑郁作用的抗抑郁药。SSRI发挥出其抗抑郁作用需要长达数周时间的原因被认为是如下SSRI抑制5-羟色胺代谢循环中的急性5-羟色胺再摄取。这种抑制作用发生在 5-羟色胺能神经元的神经末梢。结果，5-羟色胺介导的神经传递得到加强，引起抗抑郁作用的起效。然而，这种抑制作用也发生在存在于中缝核中的5-羟色胺能神经元的细胞或树突中。因此，在中缝核中，经由5-羟色胺IA自身受体的5-羟色胺能神经元的自发点火抑制(负反馈反应)得到非特意的加强。结果，在给药SSRI之后的最初阶段，5-羟色胺能神经元中的整个神经传递的加强并没有像期待的那么多。另一方面，中缝核中的5-羟色胺能神经元的细胞或树突上的5-羟色胺IA自身受体随着SSRI的药物治疗持续数周而敏感性降低，因此，所述负反馈反应消失。结果，5-羟色胺能神经元的活性增强和神经末梢中的 5-羟色胺摄取抑制协同起作用来加强5-羟色胺的神经传递，发挥充分的抗抑郁作用。因此，与5-羟色胺IA受体拮抗剂的组合使用阻断5-羟色胺IA自身受体以终止 5-羟色胺的负反馈反应。或者，与5-羟色胺IA受体激动剂的组合使用积极地刺激5-羟色胺IA自身受体以缩短直至脱敏所需的时间。结果，可以缩短SSRI作用起效所需的时间，或者可以增强其抗抑郁作用。事实上，已报道将SSRI与对5-羟色胺IA受体有高亲合性的吲哚洛尔组合使用增强了 5-羟色胺再摄取抑制剂在抑郁症患者中的作用以及缩短其作用起效为止所需的时间(非专利文献1)。在患者服用药物时，期望药物的数量或种类越少越好。因此，基于上述发现，认为同时具有5-羟色胺再摄取抑制作用和对5-羟色胺IA受体的亲合性的化合物可以在单独而不与其它药物组合使用的情况下，用作具有强抗抑郁作用且缩短直至发挥作用为止的时间的新的抗抑郁药。期望开发出这样的化合物作为药物。以前报导了在4-位具有取代的苄基和在1-位具有取代的苯基乙基的苄基哌啶衍生物(参照例如，专利文献1)作为同时具有5-羟色胺再摄取抑制作用和对5-羟色胺IA 受体的亲合性的化合物。具体地，该文献公开了包括式(A)表示的环胺等作为有效成分的 5-羟色胺再摄取抑制剂[式1]
权利要求
1.式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是键合在对位的溴原子。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是式(3-1-1)、 (3-2-1)、(3-3-1)或(3-4-1)表示的基团。
4.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是式(3-1-1)、 (3-2-1)、(3-4-1)或(3-4-2)表示的基团。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1和Y2均是氢原子。
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是氢原子，且Y2是羟基。
7.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(1)表示的化合物是选自以下化合物(Ol)-(Il)的化合物(01)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)_3_羟基-2， 3- 二氢-4H-色烯-4-酮，(02)6-(2-{4-[4_溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶_1_基}乙基)_3_羟基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮，(03)6-{2-W-(4-溴-3-羟基苄基)哌啶-1-基]乙基}-3_羟基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮，(04)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶基}乙基)_4H_色烯-4-酮，(05)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶_1_基}乙基)-4H-色烯-4-酮，(06)6-{2-W-(4-溴-3-羟基苄基)哌啶-1-基]乙基}-4H-色烯-4-酮，(07)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基} 羟基乙基)_2， 3-二氢-4H-色烯-4-酮，(08)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)_3，4_二氢-2H-色烯-4-醇，(09)6- (2- {4- [4-溴-3- (2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶基}乙基)_3_羟基-4H-色烯-4-酮，(10)6-(2-{4-[4_溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶_1_基}乙基)_3_羟基-4H-色烯-4-酮，和(11)(-)-6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)_3，4_ 二氢-2H-色烯-4-醇。
8.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是键合在对位的溴原子， Z是式(3-2-1)、(3-3-1)或(3-4-1)表示的基团，且Y1和Y2均是氢原子。
9.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2表示键合在对位的溴原子，Z表示式(3-2-1)、(3-3-1)或(3-4-1)表示的基团，Y1和Y2均表示氢原子，且R1表示式 (2)表示的基团。
10.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是键合在对位的溴原子， Z是式(3-2-1)、(3-4-1)或(3-4-2)表示的基团，且Y1和Y2均是氢原子。
11.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2表示键合在对位的溴原子，Z表示式(3-2-1)、(3-4-1)或(3-4-2)表示的基团，Y1和Y2均表示氢原子，且R1表示式 (2)表示的基团。
12.药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
13.5-羟色胺再摄取抑制剂，其包含权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
14.抗抑郁药或抗焦虑药，其包含权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
全文摘要
本发明提供对5-羟色胺1A受体具有亲合性的新的5-羟色胺再摄取抑制剂。所述5-羟色胺再摄取抑制剂是式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐。在式中，R1表示氢原子、2-羟基乙基、或2-甲氧基乙基。R2表示相对于键合在哌啶环上的亚甲基，键合在对位的氯原子、键合在对位的溴原子、键合在对位的甲基、键合在间位的氯原子或键合在间位的溴原子。且Y1表示氢原子，Y2表示氢原子或羟基，或者Y1和Y2一起表示氧代基。Z表示以下各式之一表示的基团式(3-1-1)、式(3-1-2)、式(3-2-1)、式(3-2-2)、式(3-3-1)、式(3-3-2)、式(3-4-1)或式(3-4-2)。然而，如果R1表示2-羟基乙基或2-甲氧基乙基且Y1和Y2同时表示氢原子时，则Z表示以下各式之一表示的基团式(3-1-2)、式(3-2-1)、式(3-2-2)、式(3-3-1)、式(3-3-2)、式(3-4-1)或式(3-4-2)。
文档编号A61K31/453GK102482263SQ201080039308
公开日2012年5月30日 申请日期2010年8月4日 优先权日2009年8月4日
发明者丰田知宏, 吉永英史, 西田友明 申请人:大日本住友制药株式会社