专利名称：缓释性颗粒及其制造方法
技术领域：
本发明涉及缓释性颗粒及其制造方法，详细地说，涉及缓慢释放抗生物活性化合物的缓释性颗粒及其制造方法。
背景技术：
已知通过将杀菌剂、防腐剂、防霉剂等抗生物活性化合物进行微囊化来缓慢释放抗生物活性化合物，并保证效力持续性。例如提出以下方法，S卩，将含有微生物增殖抑制剂及聚异氰酸酯成分的油相和含有含活性氢基成分的水相配合、分散，并进行界面聚合，从而制造含微生物增殖抑制剂微囊 (例如参照下述专利文献1。)。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特开2001-247409号公报
发明内容
发明要解决的课题但是，在上述专利文献1中记载的界面聚合法中，必须将聚异氰酸酯成分和含活性氢基成分、即2种膜形成成分分别配合于油相和水相而制备两相，由于达到那样的程度的工序数变多，因此存在以下情况制造工序变得繁杂，原料成本也增大，制造成本增大。本发明的目的在于，简便且低成本地提供一种缓释性优异的缓释性颗粒及其制造方法。解决课题的方法本发明人等对于上述目的的缓释性颗粒及其制造方法进行了深入研究，结果发现以下认识在不存在溶剂的情况下，用疏水性的聚合性乙烯基单体溶解熔点为100°c以下、 溶解度参数δ的偶极-偶极力项及氢键力项为特定范围的疏水性的抗生物活性化合物，从而制备疏水性溶液，使该疏水性溶液进行水分散，并使聚合性乙烯基单体进行自由基聚合，生成溶解度参数δ的偶极-偶极力项δ R3^ft及氢键力项δ I3^ft为特定范围的聚合物，从而可简便且低成本地得到缓释性优异的缓释性颗粒，进一步进行研究，结果完成了本发明。即，本发明提供(1) 一种缓释性颗粒，其特征在于，通过如下方法得到在不存在溶剂的情况下， 用疏水性的聚合性乙烯基单体溶解熔点为100°c以下、以汉森(Hansen)定义且通过范克里弗伦-霍夫狄泽(van Klevelen and Hoftyzer)法算出的溶解度参数δ的偶极-偶极力项Sp,化合物为2 SKj/cm3)1勺、上述溶解度参数δ的氢键力项Sh,化合物为5. 5 9. 5[(J/ cm3)172]的疏水性的抗生物活性化合物，从而制备疏水性溶液，使该疏水性溶液进行水分散，并在油溶性引发剂的存在下使上述聚合性乙烯基单体进行自由基聚合，生成上述溶解
3度参数δ的偶极-偶极力项3￡),3^物为5 7
的聚合物；(2)根据上述(1)中所述的缓释性颗粒，其特征在于，由上述聚合物的偶极-偶极力项Sp^eft减去上述抗生物活性化合物的偶极-偶极力项所得的值Δ δρ 为-1. 1 2. 7[(J/cm3)1勺，由上述聚合物的氢键力项δ L3^ft减去上述抗生物活性化合物的氢键力项Sh,化合物所得的值Δ Sh为0 4. 2[(J/cm3)"2]；(3)根据上述(1)中所述的缓释性颗粒，其特征在于，上述抗生物活性化合物相对于上述聚合性乙烯基单体的配合比例以重量基准计为0. 11 1. 5 ；(4) 一种缓释性颗粒的制造方法，其特征在于，具有以下工序在不存在溶剂的情况下，用疏水性的聚合性乙烯基单体溶解熔点为100°c以下、以汉森定义且通过范克里弗伦-霍夫狄泽法算出的溶解度参数δ的偶极-偶极力项Sp,_ft*2 8[(J/Cm3)〃2]、i 述溶解度参数δ的氢键力项δ⑶㈣为5. 5 9. 5[(J/cm3)"2]的疏水性的抗生物活性化合物，从而制备疏水性溶液的工序；使上述疏水性溶液进行水分散的工序；以及在油溶性引发剂的存在下使进行了水分散的上述疏水性溶液的上述聚合性乙烯基单体进行自由基聚合，生成上述溶解度参数δ的偶极-偶极力项δ I3^ft为5 7[ (J/cm3)1勺、上述溶解度参数δ的氢键力项δ h^合物为8 10[(J/cm3)"2]的聚合物的工序；(5)根据上述中所述的缓释性颗粒的制造方法，其特征在于，由上述聚合物的偶极-偶极力项Sp,!^ft减去上述抗生物活性化合物的偶极-偶极力项得的值 Δ δ 5为-1.1 2. 7[(J/cm3)1勺，由上述聚合物的氢键力项δ I3^ft减去上述抗生物活性化合物的氢键力项δ h,化合物所得的值Δ δ h为0 4. 2 [ (J/cm3)1/2]。发明效果根据本发明的聚合物微粒的制造方法，由于使溶解有溶解度参数δ的偶极-偶极力项SpAAft及氢键力项S MtAft为特定范围的抗生物活性化合物的疏水性的聚合性单体进行聚合而生成溶解度参数S的偶极-偶极力项S R3^ft及氢键力项δ I3^ft为特定范围的聚合物，因此原料的制备变得简便，制造工序变得简单，进而，原料成本降低，因而可降低制造成本。因此，可简单且低成本地得到具有优异的缓释性、可表现出优异的效力持续效果的缓释性颗粒。进而，由于不使用溶剂而制备疏水性溶液，因此可降低环境负荷。
图1表示实施例1的缓释性颗粒的SEM照片的图像处理图。图2表示实施例5的缓释性颗粒的SEM照片的图像处理图。图3表示实施例8的缓释性颗粒的SEM照片的图像处理图。图4表示实施例14的缓释性颗粒的SEM照片的图像处理图。图5表示实施例15的缓释性颗粒的SEM照片的图像处理图。图6表示实施例16的缓释性颗粒的SEM照片的图像处理图。图7表示比较例2的颗粒的SEM照片的图像处理图。图8表示比较例4的颗粒的SEM照片的图像处理图。
4
图9表示比较例5的颗粒的SEM照片的图像处理图。图10表示比较例6的颗粒的SEM照片的图像处理图。图11表示实施例1的缓释性颗粒的TEM照片的图像处理图。图12表示实施例9的缓释性颗粒的TEM照片的图像处理图。图13表示实施例10的缓释性颗粒的TEM照片的图像处理图。图14表示实施例11的缓释性颗粒的TEM照片的图像处理图。图15表示实施例12的缓释性颗粒的TEM照片的图像处理图。图16表示实施例13的缓释性颗粒的TEM照片的图像处理图。图17表示实施例1 3的缓释性试验的图。图18表示实施例14 16的缓释性试验的图。图19表示实施例11的缓释性试验的图。
图20表示实施例12的缓释性试验的图。图21表示实施例13的缓释性试验的图。图22表示实施例4 7及9的缓释性试验的图。图23表示实施例8及10的缓释性试验的图。图M表示比较例1及2的缓释性试验的图。
具体实施例方式本发明的缓释性颗粒通过如下方法得到用疏水性的聚合性乙烯基单体溶解疏水性的抗生物活性化合物，从而制备疏水性溶液，使该疏水性溶液进行水分散，并使聚合性乙烯基单体进行自由基聚合而生成聚合物。抗生物活性化合物例如至少具有2个可与聚合性乙烯基单体的聚合物相互作用的官能部分。作为这样的官能部分，可举出例如羰基、硝基、氨基、氰基、磷酸酯基、羧基等极性官能团；例如羧酸酯键、磷酸酯键、脲键、碳-卤键等含有极性基团的极性键；例如苯环，以及三嗪环、咪唑环、异噻唑啉环等共轭杂环等共轭环状部分等。抗生物活性化合物的分子量例如为200 600，优选为200 500。抗生物活性化合物的分子量超过上述范围时，有时抗生物活性化合物对于聚合物的相溶性降低。另一方面，抗生物活性化合物的分子量不足上述范围时，存在如下情况在悬浮聚合(后述)中，抗生物活性化合物残存于水相中，悬浮聚合后，该抗生物活性化合物析出，悬浮液固化。另外，抗生物活性化合物的熔点为100°C以下，优选为90°C以下，进一步优选为 80°C以下。抗生物活性化合物的熔点超过上述范围时，有时抗生物活性化合物难以内包于缓释性颗粒中而析出至缓释性颗粒外，另外，即使例如抗生物活性化合物内包于缓释性颗粒中时，也存在抗生物活性化合物无法缓慢释放至缓释性颗粒外的情况。具体地说，抗生物活性化合物选自具有杀菌、抗菌、防腐、防藻、防霉、杀虫等抗生物活性的杀菌剂、抗菌剂、防腐剂、防藻剂、防霉剂、除草剂、杀虫剂、引诱剂、驱虫剂及灭鼠剂等。作为具有这些抗生物活性的化合物，可举出例如碘系化合物、三唑系化合物、氨基甲酰咪唑系化合物、二硫酚(dithiol)系化合物、异噻唑啉系化合物、硝基醇系化合物、对羟基苯甲酸酯等杀菌防腐防藻防霉剂；例如拟除虫菊酯系化合物、新烟碱系化合物、有机氯系化合物、有机磷系化合物、氨基甲酸酯系化合物、。番二嗪系化合物等防蚁剂(灭蚁剂)等。作为碘系化合物，例如可举出3-碘-2-丙炔基丁基氨基甲酸酯(IPBC)、 1-[[ (3-碘-2-丙炔基)氧基]甲氧基]-4-甲氧基苯、3-溴-2，3- 二碘-2-丙烯基乙基碳酸酯等。作为三唑系化合物，例如可举出1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-正丙基-1，3-二氧戊烷-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑(丙环唑)、双(4-氟苯基)甲基(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基硅烷(别名氟硅唑，1-[[双(4-氟苯基)甲基甲硅烷基]甲基]-1H-1，2，4-三唑)寸。作为氨基甲酰咪唑系化合物，例如可举出N-丙基-N-[2-(2，4，6-三氯-苯氧基) 乙基]咪唑-ι-羧酰胺(丙氯灵)等。作为二硫酚系化合物，例如可举出4，5-二氯-1，2-二硫酚-3-酮等。作为异噻唑啉系化合物，例如可举出2-正辛基-4-异噻唑啉-3-酮(OIT)、 5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(Cl-MIT)等。作为硝基醇系化合物，例如可举出2，2- 二溴-2-硝基-1-乙醇(DBNE)等。作为对羟基苯甲酸酯，例如可举出对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯等。作为拟除虫菊酯系化合物，例如可举出由白花除虫菊得到的除虫菊酯、瓜菊酯、茉莉菊酯等，由这些物质衍生的丙烯除虫菊酯、联苯菊酯、氟丙菊酯、α-氯氰菊酯、四溴菊酯、氟氯氰菊酯((RS)-Ci-氰基-4-氟-3-苯氧基苄基=(1RS,3RS)-(1RS, 3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-甲基环丙烷羧酸酯。详细地说，还可举出异构体 I((lR-3R_a R) + (lS-3S_a 幻)[熔点57°C ]、异构体 II ((1R-3R-Q + (1S-3S-a R))[熔点 74°〇]、异构体111((11 -35-(110 + (15-31 -(15)))[熔点:66°C ]的混合物)、苯醚氰菊酯、炔烯菊酯(prallethrin)、醚菊酯、氟硅菊酯、氰戊菊酯等。作为新烟碱系化合物，例如可举出(E)-N1-Ke-氯-3-吡啶基)甲基]-N2-氰基-N1-甲基乙脒(啶虫脒)等。作为有机氯系化合物，例如可举出三氯杀螨醇(Kelthane)等。作为有机磷系化合物，例如可举出辛硫磷、哒嗪硫磷、杀螟硫磷、四氯乙烯磷、除线
磷、异丙氧磷等。作为氨基甲酸酯系化合物，例如可举出仲丁威、残杀威等。作为”悉二嗪系化合物，例如可举出茚虫威等。作为除草剂，例如可举出双唑草腈、二甲戊灵、茚草酮等。作为杀虫剂，例如可举出吡丙醚等。作为驱虫剂，例如可举出避蚊胺等。抗生物活性化合物实际上为疏水性，例如室温QO 30°C，更具体而言，为25°C ) 下对于水的溶解度非常小，具体地说，例如室温下的溶解度以重量基准计为1重量份/水 100重量份(IOOOOppm)以下，优选为0. 5重量份/水100重量份(5000ppm)以下，进一步优选为0. 1重量份/水100重量份(IOOOppm)以下，以容量基准计，例如为Ig/水IOOmL以下，优选为0. 5g/水IOOmL以下，进一步优选为0. Ig/水IOOmL以下。抗生物活性化合物对于水的溶解度超过上述范围时，将聚合性乙烯基单体进行聚合(悬浮聚合)时，抗生物活性化合物容易漏出至缓释性颗粒外(即，水相)，聚合后，溶解于水相的抗生物活性化合物析出，因此难以合成充分内包抗生物活性化合物的缓释性颗粒。这些抗生物活性化合物可单独使用或并用2种以上。另外，上述抗生物活性化合物也可以例如在制造工序中，以适宜的比例含有熔点为上述范围外的杂质。具体地说，氟氯氰菊酯的异构体I (熔点57°C)和异构体11(熔点 74°C)和异构体111(熔点66°C)的混合物例如含有作为杂质的异构体IV(熔点102°C )。聚合性乙烯基单体例如是分子内至少具有1个乙烯基的单体。具体地说，作为聚合性乙烯基单体，例如可举出(甲基)丙烯酸酯系单体、(甲基) 丙烯酸系单体、芳香族系乙烯基单体、乙烯基酯系单体、马来酸酯系单体、卤乙烯(vinyl halide)、偏二卤乙烯(vinylidene halide)、含氮乙烯基单体等。作为(甲基)丙烯酸酯系单体，例如为甲基丙烯酸酯和/丙烯酸酯，具体地说，可举出(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸环己酯、(甲基)丙烯酸2-甲氧基乙酯等。作为(甲基)丙烯酸系单体，例如可举出甲基丙烯酸、丙烯酸等。作为芳香族系乙烯基单体，例如可举出苯乙烯、对甲基苯乙烯、α -甲基苯乙烯、乙烯基甲苯等。作为乙烯基酯系单体，例如可举出醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等。作为马来酸酯系单体，例如可举出马来酸二甲酯、马来酸二乙酯、马来酸二丁酯寸。作为卤乙烯，例如可举出氯乙烯、氟乙烯等。作为偏二卤乙烯，例如可举出偏二氯乙烯、偏二氟乙烯等。作为含氮乙烯基单体，例如可举出(甲基)丙烯腈、N-苯基马来酰亚胺、乙烯基吡啶等。聚合性乙烯基单体实际上为疏水性，例如室温下对于水的溶解度非常小，具体地说，室温下的溶解度例如为10重量份/水100重量份以下，优选为8重量份/水100重量份以下。在上述各单体中，例如选择对于上述抗生物活性化合物的相溶性强、可溶解抗生物活性化合物的抗生物活性化合物相溶性单体(以下，有时仅称为相溶性单体。)。这些相溶性单体可单独使用或并用2种以上。作为相溶性单体，优选列举同一种类的(甲基)丙烯酸酯系单体的单独使用、不同种类的(甲基)丙烯酸酯系单体的并用、或(甲基)丙烯酸酯系单体和(甲基)丙烯酸系单体的并用。进一步优选列举甲基丙烯酸甲酯(MMA)的单独使用、甲基丙烯酸甲酯和(甲基) 丙烯酸C2 4烷基酯的并用、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的并用。作为与甲基丙烯酸甲酯并用的(甲基)丙烯酸C2 4烷基酯，例如可举出(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、 (甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯等。
并用不同种类的(甲基)丙烯酸酯系单体时，甲基丙烯酸甲酯的配合比例相对于相溶性单体(包含后述的交联性单体)100重量份例如为20重量份以上，优选为40重量份以上，例如为99重量份以下。另外，并用(甲基)丙烯酸酯系单体及(甲基)丙烯酸系单体时，(甲基)丙烯酸系单体的配合比例相对于含有交联性单体的相溶性单体100重量份例如小于30重量份，为 20重量份以下，例如为1重量份以上，优选为3重量份以上。抗生物活性化合物及相溶性单体选择在后述的聚合温度(加热温度)下，聚合性乙烯基单体的聚合物和抗生物活性化合物相溶这样的组合。另外，聚合性乙烯基单体也可含有交联性单体作为相溶性单体。为了调节缓释性颗粒的缓释性，可根据需要配合交联性单体，可举出例如乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯等单或聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯； 例如1，3_丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、1，4_ 丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、1，5_戊二醇二 (甲基)丙烯酸酯等链烷二醇二(甲基)丙烯酸酯；例如三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯等链烷多元醇聚(甲基)丙烯酸酯；例如(甲基)丙烯酸烯丙酯、异氰脲酸三烯丙酯等烯丙基系单体；例如二乙烯基苯等二乙烯基系单体等。为了确保与除了交联性单体以外的相溶性单体的相溶性，交联性单体选择具有与除了交联性单体以外的相溶性单体的分子结构类似的分子结构的单体，具体地说，除了交联性单体以外的相溶性单体含有甲基丙烯酸甲酯时，优选选择乙二醇二甲基丙烯酸酯 (EGDMA)或三羟甲基丙烷甲基丙烯酸酯(TMPTMA)作为交联性单体。交联性单体的配合比例相对于聚合性乙烯基单体(相溶性单体)100重量份例如为1 100重量份，优选为10 80重量份。并且，在本发明中，作为抗生物活性化合物及聚合性乙烯基单体，选择以汉森定义且通过范克里弗伦-霍夫狄泽法算出的溶解度参数δ的偶极-偶极力项为2 8 [ (J/cm3)1/2]、溶解度参数δ的氢键力项δ _合物为5. 5 9. 5 [ (J/cm3)1/2]的抗生物活性化合物和生成溶解度参数δ的偶极-偶极力项δ I3^ft为5 7[ (J/cm3)"2]、溶解度参数 δ的氢键力项S J^gft为8 10 [(J/cm3) V2]的聚合物的聚合性乙烯基单体的组合。另外，各项δ ( δ 5及δ h)的下角标化合物和聚合物分别表示抗生物活性化合物和聚合物。以汉森定义且通过范克里弗伦-霍夫狄泽法算出的溶解度参数δ的偶极-偶极力项Sp及氢键力项\依赖于原子团(包括化学键或取代基等)的种类及数量，具体地说，分别以下述式⑴及⑵表示。[数1]数1
Iyp 2Si pif 1 )
P γ(式中，Fp为分子间力的偶极-偶极力要素(克分子吸引函数的极性成分(polar component of the molar attraction function), V 为摩尔体禾只。)[数2]
数2χ _ hi(2)
Uhy(式中，&为分子间力的氢键力的要素(氢键力对内聚能的贡献(contribution of the hydrogen bonding forces to the cohesive energy), V 为摩尔体禾只。)就上述Fp、&及V的数值而言，每个原子团记载于“!Properties of Polymers，，(第 3 版，第 7 章，第 189 225 页，van Klevelen 著，ELSEVIER, 2003 年发行)。另外，取代基-I、> Si <、= N-及ε C-的Fp及&未记载于上述文献中，而是由关西大学山本秀树教授按照以下方法算出。首先，对于取代基-I的Fp的算出方法进行例示。任意选择10个“汉森溶解度参数，使用者手册”(Charles汉森著，第347 483页的附录，CRC出版社，2007年发行)中记载的含有取代基-I的化合物，将上述文献中记载的化合物Sp的数值作为上述式(1)的左边代入。另外，将由上述选择的10个化合物的全部原子团的V的数值以及除了取代基-I以外的原子团的Fp代入上述式O)的右边的，而将右边的取代基-I的Fp作为未知数。然后，求解化合物的δ p、全部原子团的V及除了取代基以外的原子团的Fp为已知数，取代基-I的Fp为未知数的方程式，算出对应于10个化合物的解(Fp)的平均作为取代基-I的Fp。另外，对于取代基> Si <、= N-及E C-的Fp，也与上述同样地通过进行计算处理来算出。另外，对于取代基-I、> Si <、= N-及ε C-的&，也与上述同样地通过计算处理来分别算出。上述计算处理作为程序记录于计算机中，并进行最佳化。由上述算出的取代基-I、> Si <、= N-及三C-的Fp及&记载如以下。-IFp :0(J1/2 · cm3/2 · ι οΓ1)Eh=OQ^mor1)> Si < Fp 0 (J1/2 · cm372 · mo Γ1)Eh 0 (J · moF1)= N- Fp :800 (J1/2 · cm372 · moF1)Eh :3000 (J ‘ mo Γ1)= C- Fp 0 (J1/2 · cm372 · moF1)Eh=OQ^mor1)接着，作为聚合物的一个例子，例示作为甲基丙烯酸甲酯的聚合物的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，算出该聚甲基丙烯酸甲酯的溶解度参数δ的偶极-偶极力项δρ,_及氢键力项Sh,PMM。1.均聚物的偶极-偶极力项δ p及氢键力项Sh(1)聚甲基丙烯酸甲酯的结构式聚甲基丙烯酸甲酯以下述式(3)表示。
9
[化1]化1
权利要求
1.一种缓释性颗粒，其特征在于，通过如下方法得到在不存在溶剂的情况下，用疏水性的聚合性乙烯基单体溶解熔点为100°c以下、以汉森定义且通过范克里弗伦-霍夫狄泽法算出的溶解度参数δ的偶极-偶极力项SpAgft为2 SKj/cm3)1勺、所述溶解度参数 δ的氢键力项δ 为5. 5 9. 5 [ (J/cm3)1/2]的疏水性的抗生物活性化合物，从而制备疏水性溶液，使该疏水性溶液进行水分散，并在油溶性引发剂的存在下使所述聚合性乙烯基单体进行自由基聚合，生成所述溶解度参数δ的偶极-偶极力项Spi^^SS-TKj/ cm3)"2]、所述溶解度参数δ的氢键力项δ I3^ft为8 10 [(J/cm3)1勺的聚合物。
2.根据权利要求1所述的缓释性颗粒，其特征在于，由所述聚合物的偶极-偶极力项 δ p,gft减去所述抗生物活性化合物的偶极-偶极力项δ ^她所得的值Δ δ ρ为-1. 1 2. 7[(J/cm3)172],由所述聚合物的氢键力项S L3^ft减去所述抗生物活性化合物的氢键力项所得的值 Δ 4. 2[(J/cm3)"2]。
3.根据权利要求1所述的缓释性颗粒，其特征在于，所述抗生物活性化合物相对于所述聚合性乙烯基单体的配合比例以重量基准计为0. 11 1. 5。
4.一种缓释性颗粒的制造方法，其特征在于，具有以下工序在不存在溶剂的情况下，用疏水性的聚合性乙烯基单体溶解熔点为100°C以下、以汉森定义且通过范克里弗伦-霍夫狄泽法算出的溶解度参数δ的偶极-偶极力项为 2 8[ (J/cm3)"2]、所述溶解度参数δ的氢键力项Sh,化合物为5. 5 9. 5 [(J/cm3)"2]的疏水性的抗生物活性化合物，从而制备疏水性溶液的工序；使所述疏水性溶液进行水分散的工序；以及在油溶性引发剂的存在下，使进行了水分散的所述疏水性溶液的所述聚合性乙烯基单体进行自由基聚合，生成所述溶解度参数δ的偶极-偶极力项Spi3^ft为5 7[(J/ cm3)"2]、所述溶解度参数δ的氢键力项δ J^gft为8 10 [(J/cm3)1勺的聚合物的工序。
5.根据权利要求4所述的缓释性颗粒的制造方法，其特征在于，由所述聚合物的偶极-偶极力项Sp,!^ft减去所述抗生物活性化合物的偶极-偶极力项得的值 Δ1 2.7[(J/cm3)"2]，由所述聚合物的氢键力项S L3^ft减去所述抗生物活性化合物的氢键力项所得的值 Δ 4. 2[(J/cm3)"2]。
全文摘要
本发明提供一种缓释性颗粒，其通过如下方法得到在不存在溶剂的情况下，用疏水性的聚合性乙烯基单体溶解熔点为100℃以下、以汉森定义且通过范克里弗伦-霍夫狄泽法算出的溶解度参数δ的偶极-偶极力项δp，化合物为2～8[(J/cm3)1/2]、溶解度参数δ的氢键力项δh，化合物为5.5～9.5[(J/cm3)1/2]的疏水性的抗生物活性化合物，从而制备疏水性溶液，使该疏水性溶液进行水分散，并在油溶性引发剂的存在下使聚合性乙烯基单体进行自由基聚合，生成溶解度参数δ的偶极-偶极力项δp，聚合物为5～7[(J/cm3)1/2]、溶解度参数δ的氢键力项δh，聚合物为8～10[(J/cm3)1/2]的聚合物。
文档编号A61K8/81GK102480939SQ20108004029
公开日2012年5月30日 申请日期2010年9月9日 优先权日2009年9月11日
发明者大岛纯治 申请人:日本环境化学株式会社