专利名称：含有拉坦前列素的水性滴眼剂以及抑制拉坦前列素对树脂的吸附的方法
技术领域：
本发明涉及含有拉坦前列素(latanoprost)的水性滴眼剂。本发明另外涉及抑制拉坦前列素对树脂的吸附的方法。
背景技术：
青光眼的至少一部分是以以眼压(IOP)上升为原因的进行性视神经障碍为特征的一组眼疾病。在日本，青光眼是继糖尿病性视网膜病的第二位失明原因。作为前列腺素F2a衍生物的拉坦前列素对前列腺素受体即FP受体有高选择性，具有使房水的葡萄膜巩膜流出量增加而使眼压降低的效果。拉坦前列素有时可见结膜充血等副作用，但其多为轻度和一过性的，另外，由于1日1次的滴眼是有效的等原因，其广泛用作青光眼治疗用滴眼药。但是，拉坦前列素在水性溶剂中特别容易与树脂吸附，因此在广泛应用的树脂制容器中填充、保存的情况下，拉坦前列素吸附于容器内侧，产生滴眼剂中的有效浓度降低的问题。另外，拉坦前列素具有在水溶液中容易由于热而分解的性质，因此拉坦前列素滴眼剂需冷藏保存。因此，认为在青光眼或高眼压症患者中依从性降低。另外，在滴眼剂等眼科用组合物的制备中，常常经历应用树脂膜的灭菌过滤工程，以及应用树脂制管等的填充工程。 但是，拉坦前列素容易与过滤膜、管等吸附，因此在制备时拉坦前列素的有效浓度减少也成为问题。因此一直以来，关于拉坦前列素在水溶液中的稳定化、以及与树脂制容器的吸附的抑制，进行了各种研究。例如，作为填充滴眼液等眼科用水性组合物的容器，公开了采用聚丙烯制容器(专利文献1)、采用应用聚对苯二甲酸乙二酯和多芳基化合物的聚合物合金成形的树脂制容器的技术(专利文献幻。另外，公开了通过加入非离子表面活性剂抑制拉坦前列素在水溶液中的分解以及与树脂制容器的吸附的技术(专利文献1 幻。这种非离子表面活性剂列举了聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，聚乙二醇硬脂酸酯，蔗糖脂肪酸酯等(专利文献幻。进一步地，也示出聚氧乙烯00)失水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)或聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油使与容器的吸附得到抑制(专利文献4以及幻。但是，在这些现有技术中，拉坦前列素在水溶液中的稳定化，以及拉坦前列素在水性溶剂中与树脂制容器吸附的抑制效果不充分，期望对其进行改进。另一方面，对于作为非离子表面活性剂的泰洛沙泊，公开了其用作含有前列腺素衍生物的医药组合物的助溶剂(专利文献6)，以及在含有拉坦前列素的水性眼科用水包油型乳剂的配制中使用(专利文献7)。现有技术文献专利文献
专利文献1 特表2002 - 520368号公报专利文献2 特开2005 - 60388号公报专利文献3 国际公开第2008/096804号小册子专利文献4 特开2009 - 40727号公报专利文献5 特开2002 - 161037号公报专利文献6 特开平10 - 182465号公报专利文献7 特表2009 - 511442号公报。
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的是提供含有拉坦前列素的水性滴眼剂，所述滴眼剂是抑制对树脂吸附引起的拉坦前列素有效浓度的减少、以及提高拉坦前列素的稳定性(尤其是热稳定性)的制齐U。另外，本发明的目的是提供抑制拉坦前列素对树脂的吸附的方法。解决课题的手段
为了解决上述课题，本发明人进行了深入研究，结果发现，通过在含有拉坦前列素的水性滴眼剂中包含表面活性剂、以及碳原子数3 10的脂肪族单或二羧酸或其盐，与仅添加表面活性剂的现有方法比较，拉坦前列素对树脂的吸附更显著地抑制，以及与该现有方法比较拉坦前列素在水溶液中的稳定性(尤其是热稳定性)更加显著地提高，从而完成本发明。gp，本发明涉及下列[1] [20]。[1]含有拉坦前列素、表面活性剂、以及碳原子数3 10的脂肪族单或二羧酸或其盐的水性滴眼剂。[2]上述项目中记载的水性滴眼剂，其进一步地含有噻吗咯尔(timolol)或其盐。[3]上述项目中记载的水性滴眼剂，其中所述碳原子数3 10的脂肪族单或二羧酸是山梨酸。[4]上述项目中记载的水性滴眼剂，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。[5]上述项目中记载的水性滴眼剂，其中所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯烷基醚类、聚氧乙烯烯基醚类、聚氧乙烯烷基苯基醚类、聚氧乙烯烯基苯基醚类以及聚氧乙烯炔基苯基醚类。[6]上述项目中记载的水性滴眼剂，其中所述非离子表面活性剂选自泰洛沙泊、聚氧乙烯00)失水山梨糖醇油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油40以及聚乙二醇00)单硬脂酸酯。[7]上述项目中记载的水性滴眼剂，其中所述表面活性剂的浓度是约0.01 (w/ ν) % 约 0. 1 (w/v) % ο[8]上述项目中记载的水性滴眼剂，其中所述表面活性剂的浓度是约0.03(w/ ν) % 约 0. 1 (w/v) % ο[9]上述项目中记载的水性滴眼剂，其填充在树脂制容器中。[ 10]上述项目中记载的水性滴眼剂，其中所述树脂制容器是任选取代的聚烯烃制
容器或聚对苯二酸酯制容器。
5
[11]上述项目中记载的水性滴眼剂，其中所述树脂制容器是聚乙烯制容器、聚丙烯制容器、聚偏1，1 二氟乙烯制容器或聚对苯二甲酸乙二酯制容器。[ 12]通过含有表面活性剂、以及碳原子数3 10的脂肪族单或二羧酸或其盐而抑制水溶液中的拉坦前列素对树脂的吸附的方法。[13]上述项目中记载的方法，其中所述碳原子数3 10的脂肪族单或二羧酸是山梨酸。[14]上述项目中记载的方法，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。[15]上述项目中记载的方法，其中所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯烷基醚类、聚氧乙烯烯基醚类、聚氧乙烯烷基苯基醚类、聚氧乙烯烯基苯基醚类以及聚氧乙烯炔基苯基醚类。[16]上述项目中记载的方法，其中所述非离子表面活性剂选自泰洛沙泊、聚氧乙烯00)失水山梨糖醇油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油40以及聚乙二醇00)单硬脂酸酯。[17]上述项目中记载的方法，其中所述表面活性剂以约0. 01 (w/v) % 约0. 1 (w/ ν) %包含。[18]上述项目中记载的方法，其中所述表面活性剂以约0. 03 (w/v) % 约0. 1 (w/ ν) %包含。[19]上述项目中记载的方法，其中所述树脂是任选取代的聚烯烃或聚对苯二酸酯。[20]上述项目中记载的方法，其中所述树脂是聚乙烯、聚丙烯、聚偏1，1 二氟乙烯或聚对苯二甲酸乙二酯。另外，本发明涉及下列[21] [51]。[21]含有(a)拉坦前列素和(b)泰洛沙泊的水性滴眼剂。[22]上述项目中记载的水性滴眼剂，其进一步地含有(C)噻吗咯尔或其盐。[23]上述项目中记载的水性滴眼剂，其进一步地含有(d)碳原子数3 10的脂肪酸或其盐。[24]上述项目中记载的水性滴眼剂，其进一步地含有(C)噻吗咯尔或其盐、以及 (d)碳原子数3 10的脂肪酸或其盐。[25]上述项目中记载的水性滴眼剂，其中(d)碳原子数3 10的脂肪酸是碳原子数3 7的脂肪酸。[26]上述项目中记载的水性滴眼剂，其中(d)碳原子数3 10的脂肪酸是山梨酸。[27]上述项目中记载的水性滴眼剂，其中(b)泰洛沙泊的浓度是约0.01(w/ ν) % 约 0. 1 (w/v) % ο[28]上述项目中记载的水性滴眼剂，其中(b)泰洛沙泊的浓度是约0.03(w/ ν) % 约 0. 1 (w/v) % ο[29]上述项目中记载的水性滴眼剂，其填充在树脂制容器中。[30]上述项目中记载的水性滴眼剂，其中所述树脂制容器是任选取代的聚烯烃制容器(即聚亚烷基制容器)或聚对苯二甲酸亚烷基酯制容器。
[31]上述项目中记载的水性滴眼剂，其中所述树脂制容器是聚乙烯制容器、聚丙烯制容器或聚偏1，1 二氟乙烯制容器。[32]通过含有泰洛沙泊而抑制水溶液中的拉坦前列素对树脂的吸附的方法。[33]上述项目中记载的方法，其中所述拉坦前列素存在于水性滴眼剂中。[34]上述项目中记载的方法，其进一步地含有噻吗咯尔或其盐。[35]上述项目中记载的方法，其进一步地含有碳原子数3 10的脂肪酸或其盐。[36]上述项目中记载的方法，其进一步地含有噻吗咯尔或其盐、以及碳原子数 3 10的脂肪酸或其盐。[37]上述项目中记载的方法，其中所述碳原子数3 10的脂肪酸是碳原子数3 7的脂肪酸。[38]上述项目中记载的方法，其中所述碳原子数3 10的脂肪酸是山梨酸。[39]上述项目中记载的方法，其中所述泰洛沙泊以约0. 01 (w/v) % 约0. 1 (w/ ν) %包含。[40]上述项目中记载的方法，其中所述泰洛沙泊以约0. 03 (w/v) % 约0. 1 (w/ ν) %包含。[41]上述项目中记载的方法，其中所述树脂是任选取代的聚烯烃(即聚亚烷基)
或聚对苯二甲酸亚烷基酯。[42]上述项目中记载的方法，其中所述树脂是聚乙烯、聚丙烯或聚偏1，1 二氟乙火布。[43]通过含有泰洛沙泊而提高水溶液中的拉坦前列素的热稳定性的方法。[44]上述项目中记载的方法，其中所述拉坦前列素在水性滴眼剂中存在。[45]上述项目中记载的方法，其进一步地含有噻吗咯尔或其盐。[46]上述项目中记载的方法，其进一步地含有碳原子数3 10的脂肪酸或其盐。[47]上述项目中记载的方法，其进一步地含有噻吗咯尔或其盐、以及碳原子数 3 10的脂肪酸或其盐。[48]上述项目中记载的方法，其中所述碳原子数3 10的脂肪酸是碳原子数3 7的脂肪酸。[49]上述项目中记载的方法，其中所述碳原子数3 10的脂肪酸是山梨酸。[50]上述项目中记载的方法，其中所述泰洛沙泊以约0. 01 (w/v) % 约0. 1 (w/ ν) %包含。[51]上述项目中记载的方法，其中所述泰洛沙泊以约0. 03 (w/v) % 约0. 1 (w/ ν) %包含。发明的效果
根据本发明，通过在含有拉坦前列素的水性滴眼剂中包含表面活性剂、以及碳原子数 3 10的脂肪族单或二羧酸或其盐，可以提供与仅添加表面活性剂的现有制剂比较拉坦前列素对树脂的吸附更加显著地得到抑制、并且与该现有制剂比较拉坦前列素的稳定性(尤其是热稳定性)更加显著地提高的水性滴眼剂。另外，根据本发明的方法，通过在含有拉坦前列素的滴眼剂等的水溶液中包含表面活性剂、以及碳原子数3 10的脂肪族单或二羧酸或其盐，与仅添加表面活性剂的现有方法比较，拉坦前列素对树脂的吸附可以得到显著抑制。
图1图1显示试验例1的结果。 具体实施方案以下记载本说明书中特别使用的用语的定义。本说明书中的“水性滴眼剂”指水性滴眼用液体剂，不包括乳剂形式(油包水型， 水包油型等)的滴眼剂。水性滴眼剂例如可列举水溶液等的单相溶液，油溶性物质借助胶束可溶化的水溶液，以水为基质的不溶性物质的分散液或悬浮液等。本说明书中的“拉坦前列素”指由化学名(+ ) —异丙基一(Z) — 7 — [ (1R，2R， 3R，5S) — 3，5 —二羟基一 2 - [ (3R) 一 3 一羟基一 5 —苯基戊基]环戊基]一 5 —庚烯酸酯表示的物质。拉坦前列素是用作青光眼治疗药的前列腺素F2a衍生物。本说明书中的“表面活性剂”指分子内分开具有亲水性部分和疏水性部分、具有在液体中溶解而显著降低表面张力的作用的物质。本说明书中的“非离子表面活性剂”指在水中溶解时不电离成为离子的表面活性剂。本说明书中的“聚氧乙烯氢化蓖麻油类”指具有下述结构的物质化学式1
权利要求
1.水性滴眼剂，其含有拉坦前列素、表面活性剂以及碳原子数3 10的脂肪族单或二羧酸或其盐。
2.权利要求1所述的水性滴眼剂，其进一步地含有噻吗咯尔或其盐。
3.权利要求1或2所述的水性滴眼剂，其中所述碳原子数3 10的脂肪族单或二羧酸是山梨酸。
4.权利要求1 3的任一项所述的水性滴眼剂，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。
5.权利要求4所述的水性滴眼剂，其中所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯烷基醚类、聚氧乙烯烯基醚类、聚氧乙烯烷基苯基醚类、聚氧乙烯烯基苯基醚类以及聚氧乙烯炔基苯基醚类。
6.权利要求4所述的水性滴眼剂，其中所述非离子表面活性剂选自泰洛沙泊、聚氧乙烯00)失水山梨糖醇油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油40以及聚乙二醇00)单硬脂酸酯。
7.权利要求1 6的任一项所述的水性滴眼剂，其中所述表面活性剂的浓度是约 0. 01 (w/v) % 约 0. 1 (w/v) %。
8.权利要求1 6的任一项所述的水性滴眼剂，其中所述表面活性剂的浓度是约 0. 03 (w/v) % 约 0. 1 (w/v) %。
9.权利要求1 8的任一项所述的水性滴眼剂，其在树脂制容器中填充。
10.权利要求9所述的水性滴眼剂，其中所述树脂制容器是任选取代的聚烯烃制容器或聚对苯二酸酯制容器。
11.权利要求9所述的水性滴眼剂，其中所述树脂制容器是聚乙烯制容器、聚丙烯制容器、聚偏1，1 二氟乙烯制容器或聚对苯二甲酸乙二酯制容器。
12.抑制水溶液中的拉坦前列素对树脂的吸附的方法，其通过含有表面活性剂以及碳原子数3 10的脂肪族单或二羧酸或其盐实施。
13.权利要求12所述的方法，其中所述碳原子数3 10的脂肪族单或二羧酸是山梨酸。
14.权利要求12或13所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。
15.权利要求14所述的方法，其中所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯烷基醚类、聚氧乙烯烯基醚类、聚氧乙烯烷基苯基醚类、聚氧乙烯烯基苯基醚类以及聚氧乙烯炔基苯基醚类。
16.权利要求14所述的方法，其中所述非离子表面活性剂选自泰洛沙泊、聚氧乙烯 (20)失水山梨糖醇油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油40以及聚乙二醇00)单硬脂酸酯。
17.权利要求12 16的任一项所述的方法，其中所述表面活性剂以约0.01 (w/v) % 约 0. 1 (w/v) % 包含。
18.权利要求12 16的任一项所述的方法，其中所述表面活性剂以约0.03 (w/v) 0Z0 约 0. 1 (w/v) % 包含。
19.权利要求12 18的任一项所述的方法，其中所述树脂是任选取代的聚烯烃或聚对苯二酸酯。
20.权利要求12 18的任一项所述的方法，其中所述树脂是聚乙烯、聚丙烯、聚偏1，1二氟乙烯或聚对苯二甲酸乙二酯。
全文摘要
本发明的目的是提供含有拉坦前列素的水性滴眼剂，其抑制对树脂吸附引起的拉坦前列素的有效浓度的减少以及提高拉坦前列素的稳定性，以及提供抑制拉坦前列素对树脂的吸附的方法。本发明提供了含有拉坦前列素、表面活性剂以及碳原子数3～10的脂肪族单或二羧酸或其盐的水性滴眼剂。另外，本发明提供了通过含有表面活性剂以及碳原子数3～10的脂肪族单或二羧酸或其盐抑制水溶液中的拉坦前列素对树脂的吸附的方法。
文档编号A61P27/06GK102481301SQ201080040579
公开日2012年5月30日 申请日期2010年9月17日 优先权日2009年9月17日
发明者中岛朋子, 多鹿哲也, 朝山和喜子 申请人:千寿制药株式会社