专利名称：使用ck2调节剂的组合治疗的制作方法
使用CK2调节剂的组合治疗
相关申请
本申请要求于2009年7月23日提交的美国临时申请No. 61/228，121，于2009年 11月17日提交的美国临时申请No. 61Λ62，079和于2010年1月7日提交的美国专利申请 No. 12/684, 053的优先权，上述每个的内容据此全文以引用的方式并入。技术领域
本申请通常涉及肿瘤性病症的组合治疗方法及组合药物组合物。进一步地，本申请通常涉及治疗或缓解疼痛、炎性病症、自身免疫性病症或传染性病症的方法。
组合治疗可以通过附加或协同治疗作用来提高药物活性剂的疗效。通常情况下， 协同治疗导致疗效更佳。
组合治疗方式具有高度的可取性，这种方式允许使用比常规的单一治疗方式低剂量的药剂(如化疗剂)，同时能够保持疗效。这种组合治疗可导致不良副作用的频度和/或严重程度的减少，并且提高患者的生活质量。减少副作用发生率的进一步益处包括提高患者的依从性、减少需要住院治疗不良反应的数目以及减少治疗与不良反应相关的疼痛所需的止痛剂的施用。
在剂量限制性毒性不是问题的情况下，组合治疗还可以使以正常或更高剂量施用的药剂(如化疗剂)的治疗作用最大化。这种组合治疗除了能提高疗效外还可以减少抗药性的产生，如在癌症、疼痛、炎症、自身免疫性或传染性病症的治疗中。
目前的癌症治疗通常涉及手术、化疗、放射疗法的治疗或这些方法的组合。每种主要的治疗方法都有很大的局限性。例如，手术可能无法彻底清除肿瘤性组织，并且不能用于治疗一些播散性肿瘤症候，如急性淋巴细胞性白血病，而放射疗法只有在受照射的肿瘤性组织对辐射显示出比正常组织高的敏感性时才是有效的，并且往往会导致严重的副作用。
虽然有多种化疗剂可供使用，但几乎所有的化疗剂都是毒性的，并且化疗经常会产生严重的且往往是危险的副作用。常见的副作用包括严重的恶心和呕吐、骨髓抑制、免疫抑制、血细胞减少(包括，例如贫血、中性粒细胞减少和血小板减少症)、疼痛和疲劳。别的副作用包括恶病质、粘膜炎、脱发、皮肤并发症(包括过敏反应，例如瘙痒、荨麻疹和血管性水肿)以及神经系统、肺、心脏、生殖及内分泌并发症。
与化疗剂相关的副作用通常是限定药剂的剂量限制性毒性(DLT)的主要因素，并且处理由化疗和放射疗法诱导的不利副作用在癌症治疗的临床管理中具有重大意义。此外，许多肿瘤细胞对化疗剂具有抗药性或通过多药抗性对化疗剂产生抗药性。
式I化合物(如本文中所示)在先前已被报导能有效地抑制肿瘤发展、减少促炎性信号传导和阻断感染。参见美国系列号11/849，230 (2007年8月31日提交)。
发明概述
本申请提供化合物、组合物和使用式I化合物治疗肿瘤性病症的组合治疗方法。 进一步地，本申请通常涉及治疗或缓解疼痛或炎性、自身免疫性或传染性病症的方法。已发现使增殖细胞与同式I化合物组合的常用抗癌剂接触提供抑制细胞增殖的协同作用。进一步地，本申请的化合物与有效治疗疼痛或炎性、自身免疫性或传染性病症的治疗剂的组合提供协同作用。
在一方面，本申请公开了预防、治疗或缓解肿瘤性病症的方法，包括对需要该方法的受试者施用治疗有效量的式I化合物
权利要求
1. 一种治疗或缓解肿瘤性病症的方法，包括对需要所述方法的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯， 其中Z5是N或CR6a;每个R6A、R6B、R6D和R8独立地为H或任选取代的C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、 C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12 杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基，或者每个 R6A、R6b> R6d 和 R8 独立地为卤基、CF3、CFN、OR、NR2, NROR, NRNR2, SR、SOR、SO2R, S02NR2,NRS02R,NRCONR2、NRC00R、NRCOR、CN、C00R、羧基生物电子等排体、C0N&、00CR、COR 或 NO2,每个R9独立地为任选取代的C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、 C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12 芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基，或者每个 R9 独立地为卤基、OR、NR2, NR0R、NRNR2, SR、SOR、SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRC00R、NRCOR、CN、C00R、CONR2, 00CR、COR 或 N02，其中每个R独立地为H或C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8 炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基，且其中相同原子上或相邻原子上的两个R可连接以形成任选含一个或多个N、0或S的 3-8员环；且每个R基团以及由将两个R基团连接在一起形成的每个环任选经一个或多个选自以下的取代基取代卤基、=0、= N-CN、= N-0R，、= NR，、OR，、NR，2、SR，、SO2R'、SO2NR' 2、 NR' SO2R'、NR' CONR' 2、NR' C00R'、NR' COR'、CN、C00R'、CONR' 2、00CR'、COR'禾Π NO2,其中每个R’独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6酰基、C2-C6杂酰基、C6-C10 芳基、C5-C10杂芳基、C7-12芳基烷基或C6-12杂芳基烷基，上述每个任选经一个或多个选自以下的基团取代商基、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、羟基、氨基禾口 = 0 ；且其中两个R’可连接以形成任选含最多三个选自N、0和S的杂原子的3-7员环； η是0至4 ；且 P是 至4 ；和抗癌剂，所述抗癌剂选自Akt抑制剂、HDAC抑制剂、Hsp90抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K/ mTOR抑制剂、PI3K抑制剂和靶向肿瘤/癌抗原的单克隆抗体，从而治疗或缓解所述肿瘤性病症。
2 根据权利要求1所述的方法，其中式I化合物具有如下结构化合物K，或其药学上可接受的盐或酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗癌剂选自1，3_二氢-l-(l-G4-(6-苯基-IH-咪唑并[4，5-g]喹喔啉-7-基)苯基)甲基)-4-哌啶基)-2H-苯并咪唑_2_酮、 帕比司他、17-DMAG、BEZ-235、LY^4002、PI-103、渥曼青霉素和西妥昔单抗。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤性病症是癌症。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述癌症是造血系统癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、 肾癌、胰腺癌、肝癌、心脏肿瘤、骨骼癌、结肠癌、直肠癌、皮肤癌、脑癌、眼癌、淋巴结癌、心脏肿瘤、睾丸癌或卵巢癌。
6.根据权利要求1所述的方法，其中同时施用所述式I化合物和所述抗癌剂。
7.根据权利要求1所述的方法，其中同时和分开施用所述式I化合物和所述抗癌剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其中顺序地施用所述式I化合物和所述抗癌剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中先于所述抗癌剂施用所述式I化合物。
10.根据权利要求8所述的方法，其中晚于所述抗癌剂施用所述式I化合物。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物和所述抗癌剂至少提供附加的抗癌作用。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物和所述抗癌剂提供协同的抗癌作用。
14.一种抑制系统中的细胞增殖的方法，包括对所述系统施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯， 其中Z5是N或CR6a;每个R6A、R6B、R6D和R8独立地为H或任选取代的C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12 杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基，或者每个 R6A、R6b> R6d 和 R8 独立地为卤基、CF3、CFN、OR、NR2, NROR, NRNR2, SR、SOR、SO2R, S02NR2,NRS02R,NRCONR2、NRC00R、NRCOR、CN、C00R、羧基生物电子等排体、C0N&、00CR、COR 或 NO2,每个R9独立地为任选取代的C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、 C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12 芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基，或者每个 R9 独立地为卤基、OR、NR2, NR0R、NRNR2, SR、SOR、SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRC00R、NRCOR、CN、C00R、CONR2, 00CR、COR 或 N02，其中每个R独立地为H或C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8 炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基，且其中相同原子上或相邻原子上的两个R可连接以形成任选含一个或多个N、0或S的 3-8员环；且每个R基团以及由将两个R基团连接在一起形成的每个环任选经一个或多个选自以下的取代基取代卤基、=0、= N-CN、= N-0R，、= NR，、OR，、NR，2、SR，、SO2R'、SO2NR' 2、 NR' SO2R'、NR' CONR' 2、NR' C00R'、NR' COR'、CN、C00R'、CONR' 2、00CR'、COR'禾Π NO2,其中每个R’独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6酰基、C2-C6杂酰基、C6-C10 芳基、C5-C10杂芳基、C7-12芳基烷基或C6-12杂芳基烷基，上述每个任选经一个或多个选自以下的基团取代商基、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、羟基、氨基禾口 = 0 ；且其中两个R’可连接以形成任选含最多三个选自N、0和S的杂原子的3-7员环； η是0至4 ；且 P是 至4 ；和抗癌剂，所述抗癌剂选自Akt抑制剂、HDAC抑制剂、Hsp90抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K/ mTOR抑制剂、PI3K抑制剂和靶向肿瘤/癌抗原的单克隆抗体；从而抑制细胞增殖。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述系统是细胞、组织或受试者。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述式I化合物具有如下结构
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗癌剂选自1，3-二氢-1-(1-((4-(6-苯基-IH-咪唑并[4，5-g]喹喔啉-7-基)苯基)-甲基)-4-哌啶基)-2H-苯并咪唑_2_酮、 帕比司他、17-DMAG、BEZ-235、LY^4002、PI-103、渥曼青霉素和西妥昔单抗。
18. 一种药物组合物，包含式I化合物
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述式I化合物具有如下结构化合物K，或其药学上可接受的盐或酯。
20.根据权利要求18所述的组合物，其中所述药剂选自1，3_二氢-l-(l-G4-(6-苯基-IH-咪唑并[4，5-g]喹喔啉-7-基)苯基)甲基)-4-哌啶基)-2H-苯并咪唑_2_酮、 帕比司他、17-DMAG、BEZ-235、LY^4002、PI-103、渥曼青霉素和西妥昔单抗。
21.根据权利要求19所述的组合物，其中药剂选自1，3_二氢-l-(l-G4-(6-苯基-IH-咪唑并[4，5-g]喹喔啉-7-基)苯基)甲基)-4-哌啶基)-2H-苯并咪唑_2_酮、 帕比司他、17-DMAG、BEZ-235、LY^4002、PI-103、渥曼青霉素和西妥昔单抗。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物具有式II、III、IV、V或VI的结构
23.根据权利要求14所述的方法，其中式I化合物具有式II、III、IV、V或VI的结构
全文摘要
本申请通常涉及用于治疗肿瘤性、炎性、自身免疫性或传染性病症的化合物、组合物及组合治疗方法。
文档编号A61K31/519GK102497862SQ201080041256
公开日2012年6月13日 申请日期2010年7月7日 优先权日2009年7月23日
发明者C·B·普洛菲特, C·B·霍, D·德雷金, J·R·布雷萨斯, K·安德雷斯, S·奥布瑞恩, W·G·赖斯 申请人:赛林药物股份有限公司