专利名称：认知衰退的抑制剂的制作方法
认知衰退的抑制剂本申请要求2009年7月31日递交的美国临时专利申请序列号61/230，326，以及 2010年2月26日递交的美国临时专利申请序列号61/308，686的优选权权益，所述申请的每一个通过弓I用整体并入本文。
发明内容
特别地，本发明提供对于抑制、治疗或减轻认知衰退有用的化合物及其制备方法。 在称作“化学调理(chemical conditioning) ”的方法中，本发明的某些化合物衍生自天然存在的化合物，例如在姜黄(turmeric (Curcuma Ionga))中发现的那些。本文描述的化学调理过程可应用于多种的生物提取物，并且可以用来创造用于筛选潜在的新候选药物的化合物阵列(compound array)。另外,一般地,通过化学调理过程衍生的化合物在化学上稳定并在结构上多样化，并且是用于针对药学活性的药物筛选的优良候选物。在一些实施方案中，提供衍生自姜黄油的化合物。根据本发明的一些实施方案，提供通过本文描述的化学调理过程衍生自姜黄油的化合物。在另一实施方案中，本发明提供从姜黄油制备一批化合物的方法。在一些其他实施方案中，通过化学合成制备对于抑制、治疗或减轻认知衰退有用的化合物。在一些实施方案中，本发明提供式1-0、I、Ia-0、la、Ib-0, lb、Ia-1-0, Ia_l、 Ia-2-0、la-2、Ib-1-0, Ib-U Ib_2_0 或 Ib-2 的化合物
I-O
权利要求
1.式I-O的化合物
2.如权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是式I的化合物
3.如权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是式Ia-0、la、Ib-O或Ib的化合物
4.如权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是式Ia-l-O、Ia_l、Ia-2-O或Ia_2的化合物
5.如权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是式Ib-1-0、Ib-I、Ib-2-O或Ib-2的化合物
6.如权利要求1-5的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H、CH3或CF30
7.如权利要求1-5的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CH3或CF30
8.如权利要求1-5的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CH3。
9.如权利要求1-5的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是F、Cl或Br。
10.如权利要求1-9的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H、CV6 烷基、Cu卤代烷基、C3_7环烷基或C6,芳基。
11.如权利要求1-9的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H、CV6烧基或C3_7环烧基。
12.如权利要求1-9的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H或CV6烧基。
13.如权利要求1-9的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H或甲基。
14.如权利要求1-9的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
15.如权利要求1-3和5-14的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是H、CV6烷基、Cu齒代烷基、C3_7环烷基或C6,芳基；并且 R3b是H、CV6烷基、Cu齒代烷基、C3_7环烷基或C6,芳基。
16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是H;并且R3b是H、 C1-S烧基、Cu齒代烧基或C3_7环烧基。
17.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是H;并且R3b是CV6 烷基或Cu卤代烷基。
18.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是H;并且R3b是CV6 烧基。
19.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R3b与它们连接至的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基的每个被0、1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基的每个独立地选自0H、氨基、卤代基、CV6烷基、C^6卤代烷基、C^6烷氧基、CV6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烧基和杂环烧基。
20.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R3b与它们连接至的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基的每个被0、1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基的每个独立地选自0H、氨基、卤代基、Cu烷基、CV6卤代烷基、C1^6烷氧基、CV6卤代烷氧基、苯基和苄基。
21.如权利要求1-20的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H、CV6 烷基、Cu卤代烷基、C3_7环烷基或C6,芳基。
22.如权利要求1-20的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H、CV6 烧基或C3_7环烧基。
23.如权利要求1-20的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H或C1-S烧基。
24.如权利要求1-20的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H或甲基。
25.如权利要求1-20的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H。
26.—种化合物，所述化合物选自2-甲基-6-(4-甲基环己-1，5-二烯基)庚-2-烯-4-醇；N-异丁基-2-甲基-6-P-甲苯基庚-2-烯-4-胺；N-异丁基-2-甲基-6-(4-甲基环己-I，5-二烯基)庚-2-烯-4-胺；(6S) -2-甲基-6-(4-甲基环己-I，5-二烯基)庚-2-烯-4-醇；(6S)-N-异丁基-2-甲基-6-P-甲苯基庚-2-烯-4-胺；以及(6S)-N-异丁基-2-甲基-6-(4-甲基环己-1，5-二烯基)庚_2_烯-4-胺，或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐具有大于80%、90%、95%或99%重量的纯度。
28.一种通过以下方法形成的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括(a)使姜黄油与4-异丁基胺在反应性胺化条件下反应，以生成一粗产品，其中所述姜油对4-异丁基胺的比率是以重量计约3. 4 I;以及(b)分离包括至少80%、85%、90%或95%重量的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述化合物具有在大致274. 3的[M+H1的分析质谱峰。
29.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的1H NMR(500MHz, CDCl3)谱包括在大致以下化学位移的峰δ 7. 11,7. 09,5. 23,3. 72、2· 94、 2. 51,2. 34,2. 31、I. 92、I. 72、I. 71、I. 58、I. 29、I. 27 以及 O. 92。
30.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的13C NMR(125MHz, CDCl3)谱包括在大致以下化学位移的峰δ 144. 3、135. 4、135. O、129. O、 126. 9,126. 7,67. 0,49. 3,46. 4,35. 1,32. 5,25. 8,21. 0,20. 7 以及 18. 4。
31.一种通过以下方法形成的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括(a)使姜黄油与4-异丁基胺在反应性胺化条件下反应，以生成一粗产品，其中所述姜油对4-异丁基胺的比率是以重量计约3. 4 I;以及(b)分离包括至少80%、85%、90%或95%重量的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述化合物具有在大致276. 3的[M+H+]的分析质谱峰。
32.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的1H NMR(500MHz, CDCl3)谱包括在大致以下化学位移的峰δ 5. 77、5· 65、5· 45、5· 23、3· 96、 2. 94,2. 93,2. 51,2. 31,2. 30,2. 05,1. 92,1. 72,1. 71,1. 58,1. 29,1. 27,0. 92。
33.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的13C NMR(125MHz, CDCl3)谱包括在大致以下化学位移的峰δ 144. 5、135. 4、131. O、127. 9、 126. 7,120. 8,66. 7,49. 3,46. 4,35. 1,32. 5,25. 8,21. 8,21. 79,20. 7 以及 18. 4。
34.一种通过以下方法形成的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括(a)使姜黄油与一还原剂反应，以生成一粗产品，其中所述还原剂与所述姜黄油的摩尔比大于I : I ;以及(b)分离包括至少80%、85%、90%或95%重量的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述化合物具有在大致219. 2的[M+H+]的分析质谱峰。
35.如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的1HNMR(500MHz, CDCl3)谱包括在大致以下化学位移的峰δ 7. 11,7. 09,5. 17,4. 45,2. 32、、2.76,1. 75,1. 58,1. 52 以及 I. 26。
36.如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的13C NMR(125MHz, CDCl3)谱包括在大致以下化学位移的峰δ 144. 3、135. 4、135. O、129. I、 128. 3,126. 9,67. 1,42. 1,39. 6,25. 8,23. 0,21. O 以及 18. I。
37.一种通过以下方法形成的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括(a)使姜黄油与一还原剂反应，以生成一粗产品，其中所述还原剂与所述姜黄油的摩尔比大于I : I ;以及(b)分离包括至少80%、85%、90%或95%重量的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述化合物具有在大致2211的[M+H+]的分析质谱峰。
38.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的1H NMR(500MHz, CDCl3)谱包括在大致以下化学位移的峰δ 6. 18,5. 70,5. 56,5. 17,4. 24、2.32,2. 80,2. 29,2. 15,1. 95,1. 68,1. 75,1. 58,1. 42 以及 I. 27。
39.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的13C NMR(125MHz, CDCl3)谱包括在大致以下化学位移的峰δ 144. 1,135. 0,134. 1、129. 6、 128. 3,125. 3,66. 9,46. 2,41. 2,39. 6,37. 1,25. 8,24. 5,23. O 以及 18. I。
40.一种药物组合物，所述药物组合物包括如权利要求1-39的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
41.一种在患者中抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法，所述方法包括给予所述患者2-甲基-6-Ρ-甲苯基庚-2-烯-4-醇、(6S)-2-甲基-6_p-甲苯基庚-2-烯-4-醇或其药学上可接受的盐，或如权利要求1-39的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括抑制、治疗或减轻选自由记忆丧失、意识模糊、判断力受损、人格改变、定向障碍和语言技能丧失组成的组的认知衰退的一种或更多种症状。
43.如权利要求41所述的方法，其中所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括以下的一种或更多种(i)长期潜能的修复；和/或(ii)抑制、治疗和/或减轻神经退化；和/或(iii)抑制、治疗和/或减轻一般性淀粉样变性；和/或(iv)抑制、治疗和/或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白寡聚物结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种；和/或(V)抑制、治疗和/或减轻一种或更多种Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用。
44.如权利要求41所述的方法，其中所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括抑制、治疗和/或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、一种或更多种Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种。
45.如权利要求41所述的方法，其中所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括抑制、治疗和/或减轻一种或更多种Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种。
46.一种在患者中抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法，所述方法包括给予所述患者如权利要求1-39的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括抑制、治疗或减轻选自由记忆丧失、意识模糊、判断力受损、人格改变、定向障碍和语言技能丧失组成的组的认知衰退的一种或更多种症状。
48.如权利要求46所述的方法，其中所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括以下的一种或更多种(i)长期潜能的修复；和/或(ii)抑制、治疗和/或减轻神经退化；和/或(iii)抑制、治疗和/或减轻一般性淀粉样变性；和/或(iv)抑制、治疗和/或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白寡聚物结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种；和/或(V)抑制、治疗和/或减轻一种或更多种Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用。
49.如权利要求46所述的方法，其中所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括抑制、治疗和/或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、一种或更多种Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种。
50.如权利要求46所述的方法，其中所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括抑制、治疗和/或减轻一种或更多种Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种。
全文摘要
提供用于认知衰退、并且更具体为阿尔兹海默氏疾病的治疗的中枢神经系统候选药物的化合物。还提供用本发明的化合物或其药学上可接受的盐治疗、抑制和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法。也提供制备本发明的化合物/组合物的方法。
文档编号A61K31/045GK102595884SQ201080043697
公开日2012年7月18日 申请日期2010年8月2日 优先权日2009年7月31日
发明者G·M·里什顿, S·卡塔拉诺 申请人:考格尼申治疗股份有限公司