专利名称：花插座型微针的给药器装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于使用剑山形(kenzan形)微针有效地穿刺皮肤的给药器。另外，本发明还涉及使用剑山形微针的粘贴贴剂的方法。
背景技术：
药物的透皮给药通常是通过使用以涂布或粘贴于皮肤表面的溶液剂或膏剂形式来进行透皮给药的制剂来实现的。对于人而言，皮肤通常包括许多组织具有10-30 厚度的层状结构的角质层(角化层)，约70 y m厚度的表皮组织层，和约2mm厚度的真皮组织层。角质层是构成皮肤的最外层的层状结构，发挥着防止各种药物渗入皮肤的阻挡层的功能。通常，皮肤阻挡作用的约50-90%归功于角质层。表皮层不像角质层对阻挡作用的 贡献那样大；然而，它占剩余的约10%以上的皮肤阻挡作用。同时，真皮层在真皮层与表皮层之间的结合部附近具有丰富的毛细血管网。一旦药物到达真皮的深度，则药物会经由该毛细血管网迅速地扩散到更深的组织(毛囊，肌肉等)中。然后，该药物会从该毛细血管通过血液循环而全身扩散。目前，已经开发了涂布或粘贴于皮肤表面上的溶液剂或膏剂形式透皮给药用的各种制剂。然而，由于上述的角质层阻挡作用，药物有效组分的吸收并不充分。例如，据报道，甚至连被认为显示高透皮吸收速率的吲哚美辛的透皮给药用制剂也仅仅能使吲哚美辛总量的约5%被透皮吸收。因此，作为提高药物的皮肤渗透性的一种方法，如专利文件I中所示，已经尝试使用小针(微针或微量注射器)局部地破坏角质层来强制性地将药物输送至真皮层中。用于此目的的小针优选具有30 y m以上的长度以使它们可以到达真皮层，并且该小针被认为需要用于支撑该针的基板。因为该小针没有到达神经末端所在的真皮层，所以它们不会引起疼痛。因此，具有在不引起儿童害怕的情况下施用药物的优点等。已经研究了生产微针的各种方法，同时还研究了用于使用微针有效地穿刺皮肤的装置(即，辅助工具)。这些装置采用了借助于弹簧等的冲击力用微针穿刺皮肤的方法(专利文件2，3和5)。然而，这些利用冲击力的微针穿刺方法可能在穿刺皮肤的步骤中造成该微针的小针的容易断裂、并造成对皮肤表面的过度损伤。因此，造成的冲击更少且能温和地穿刺皮肤的装置受到期待。因此，已报道有注射器形式的阵列装置，其中活塞被插入管中并且由手按压而慢慢穿刺皮肤(专利文件4)。专利文件I JP-A-2006-149818 专利文件 2 JP-A-2008-520369
专利文件 3 JP-A-2008-543527 专利文件 4 W0 2008 / 069566 专利文件 5 JP-A-2008-535587。
发明内容
本发明所要解决的技术问题
本发明提供简便且可携带的微针阵列的给药器(插入工具)。尤其，由可生物降解的树脂制造的微针(小针部分)的强度不充分，因此在很多情况下，当它们以非垂直的角度接近皮肤时，它们会在与皮肤表面接触时断裂而不能插入到皮肤中，或在插入时发生断裂而保持嵌入皮肤中。因此，提供可以使可生物降解的树脂制成的微针确切并容易地插入皮肤中的给药器，。此外，本发明还提供设置有胶带状小片(Chip)(有微针储藏于其中的粘附胶带)的给药器，其中，当皮肤通过使用该给药器用微针穿刺、然后从皮肤上取下给药器时，剑山形微针被用该胶带粘附于皮肤上并且保留在皮肤上。解决该技术问题的技术手段 当用管状硬质构件按压皮肤表面时，可以看出，在管状构件内的皮肤稍微升起并且轻微地进入管状构件中。详细观察皮肤升起和突出至管状构件中的方式，下列几点变得清楚。这里，使用具有与管状构件的轴向垂直的切口的管状构件，并将其横截面按压在皮肤表面上。此时，本发明人发现，即使管状构件相对于皮肤的按压角度(管状构件的轴向与皮肤平面之间的角度)不是直角时，或即使该管状构件被轻微位移或移动时，这也对该管状构件内的皮肤表面的升起几乎没有影响。同时，他们还发现，皮肤表面的升起的方向大致与轴向相同(PCT/JP2009/53749)。因此，本发明人制备了代替管状构件而具有图I所示的皮肤固定构件的三种类型的给药器。即，如图1(1)所示的木屐形状(日本语“geta”形)给药器(在平板的两端具有作为皮肤固定构件的棱柱、半圆柱等的装置)；如图1(2)所示的四角给药器(在平板的四个角具有作为皮肤固定构件的棱柱、圆柱、半球等的装置)；和如图1(3)所示的三点给药器(在平板的周边部具有作为皮肤固定构件的三个棱柱、圆柱、半球等的装置)。在上述各给药器的下侧(棱柱等所附着的平板面)设置有由可生物降解的树脂制成的微针。当该给药器(例如，(I)中的木屐形给药器)如图2所示被设置在相对于手臂的两个方向上、并被朝向手臂按压时，在给药器的按压过程中，皮肤会在皮肤固定构件之间所界定的空间(由距离a和距离b界定的空间)内升起。本发明人研究了给药器的按压过程中距离b与皮肤的升起高度之间的相互关系。首先，如图13中所示，给药器被设置于皮肤上并从原始位置压下约12 _。然后，本发明人对在皮肤固定构件之间所界定的空间(由距离a和距离b界定的空间)内皮肤的升起高度(由皮肤固定构件所固定的皮肤与所升起皮肤的顶部之间的距离)进行了测定。结果，如图3和4中所示，显示了距离b与皮肤的升起高度之间的相互关系。接着，本发明人制备了一种工具以便分析皮肤升起的方式(图16)，并且他们如图17所示研究了皮肤表面如何根据装置的尺寸和对装置施加力的位置来变化和升起。结果，他们发现，如图18和表6和7所示，所升起的皮肤表面垂直于该装置而升高，而与装置的尺寸和对装置施加力的位置无关，因此，设置于装置上的剑山形微针垂直地插入皮肤表面。另外，他们发现，优选的是使所设置的微针在中心而以点对称地定位皮肤固定构件、或使微针在中心而将皮肤固定构件定位在正多边形的角上。即，当使微针在中心而将皮肤固定构件定位于上述位置时，在给药器的按压过程中皮肤表面会垂直升起。
此外，本发明人制备了如图20中所示在其两面上涂布有粘接剂的支撑体，并将微针设置于更强的粘接剂上而制备胶带状小片(保持微针的泥罨剂)。然后，他们进行并研究了下列尝试胶带状小片用较弱的粘接剂储藏并固定在给药器等中，并按压于皮肤上以使微针与胶带一起粘附于皮肤。结果，本发明人发现，当在支撑体的两面上所使用的粘接剂之间的粘接强度(粘附力)的差异是10-15%以上时，胶带状小片会从给药器等上脱离并在被固定和附着于皮肤的同时保留在皮肤上。此外，他们发现，当给药器等以斜向方式拔起并与其脱离时，胶带状小片会更容易地保留在皮肤上。同时，他们发现，取决于较弱粘接剂的形状，胶带状小片会更容易地保留在皮肤上。以这些发现为基础，本发明人完成了本发明。本发明是基于这些发现和进一步研究而完成的，本发明的概要如下。(I)用于使用微针穿刺皮肤的微针装置，其特征在于 a)该装置在平板的周边部包含用于固定皮肤的两个以上皮肤固定构件，
b)所述固定构件之间的距离是5-70mm,
c)所述固定构件各自具有棱柱形状，圆柱形状，筒形屋顶形状(半圆柱形状)，或半球形状，和
d)所述微针被设置于所述固定构件之间的中央部的平板上。(2)根据(I)的微针装置，其中所述微针被设置于存在所述固定构件的平板表面上。(3)根据(I)或(2)的微针装置，其中所述固定构件是两个长方体构件(作为木屐形给药器)。(4)根据(I)至(3)中任何一项的微针装置，其中所述固定构件是四个半球形状的构件(作为四角给药器)。(5)根据(I)至(3)中任何一项的微针装置，其中所述固定构件是三个半球形状的构件(作为三点给药器)。(6)根据(3)的微针装置，其中所述微针的小针的尖端部位于该装置内并且低于所述皮肤固定构件的尖端面，所述微针的小针的尖端与所述固定构件的尖端面之间高度(距离)的差异等于“两个长方体之间的距离” XO-16%。(7)根据⑷的微针装置，其中所述微针的小针的尖端部位于该装置内并且低于所述皮肤固定构件的尖端面，所述微针的小针的尖端与所述固定构件的尖端面之间高度(距离)的差异等于“四个矩形柱之间的最短距离” XO-16%。(8)根据(5)的微针装置，其中所述微针的小针的尖端部位于该装置内并且低于所述皮肤固定构件的尖端面，所述微针的小针的尖端与所述固定构件的尖端面之间高度(距离)的差异等于“三个矩形柱之间的最短距离” X0-30%。(9)根据(1)-(8)中任何一项的微针装置，其中所述平板具有正方形，矩形或圆形外形。(10)根据(9)的微针装置，其中所述平板的周边部表示正方形或矩形的角。(11)平板上设置有微针的微针装置，其特征在于
该装置在平板的周边部包含用于固定皮肤的两个以上皮肤固定构件，
由所述固定构件界定的皮肤的固定面积是5X5mm-70X70mm,所述固定构件各自具有棱柱形状，圆柱形状，筒形屋顶形状(半圆柱形状)，或半球形
状，
所述微针被设置于所述固定构件之间的中央部的平板上，和
所述微针的尖端部与所述固定构件的尖端部之间高度(距离)的差异等于“按压过程中皮肤的升起高度” 一 “小针的长度”。(12)根据(11)的微针装置，其中按压过程中皮肤的升起高度等于“固定构件之间的最短距离” X 16%。(13)根据(11)或(12)的微针装置，其中所述平板具有正方形形状，矩形形状，或圆形形状。(14)根据(1)-(13)中任何一项的微针装置,其中用于按压的突起(protrusion) 被设置于所述平板的中央部。(15)根据(14)的微针装置，其中所述突起具有圆柱形状或半球形状。(16)根据(1)-(13)中任何一项的微针装置，其中拱形结构被设置于所述平板的顶部以使力被均匀地施加于所述固定构件。(17)测定皮肤表面的升起角度的工具，其特征在于
a)圆柱或棱柱被垂直设置于要被设置于皮肤表面的圆盘的中央部，
b)使用根据(1)-(13)的装置，其中微针不存在，并且在该装置的中央部中制作所述圆柱或所述棱柱可通过的开口，和
c)所述圆柱或棱柱被安装在该开口中。(18)测定皮肤表面的升起角度的方法，它包括
使用根据(17)的测定皮肤的升起角度的工具，和
借助量角器测定皮肤的按压过程中的柱和装置表面之间的角度。(19)根据(1)-(16)的微针装置，其中设置了要粘附于皮肤的胶带状小片。(20)根据权利要求12的微针装置，其中所述胶带状小片具有下列特征
a)所述胶带状小片为1-50cm2,
b)所述胶带状小片的支撑体和该装置用粘接剂粘接在一起，和
c)5-15 mm0)的微针被设置于所述胶带状小片的中央部上。(21)根据(19)或(20)的微针装置，其中所述粘接剂的粘附力是粘附于皮肤的粘接剂的粘附力的85-90%以下。(22)根据(19)或(20)的微针装置，其中用于将支撑体粘附至所述装置的粘接剂的粘附力与用于粘附至皮肤的粘接剂的粘附力之间的差异是用于粘附至皮肤的粘接剂的粘附力的10%以上。(23)根据(19)-(22)中任何一项的微针装置，其中用于将支撑体粘附至所述装置的粘接剂和用于粘附至皮肤的粘接剂是由相同材料制成的，并且用于粘附至所述装置的粘接剂的面积是用于粘附至皮肤的粘接剂的面积的85-90%以下。(24)根据(19)-(23)中任何一项的微针装置，其中用于将支撑体粘附至所述装置的粘接剂的面积形状选自星形，菱形，三角形，四边形，十字形，波线形，圆形，环形和椭圆形，并且用一种以上粘接剂进行粘附。(25)根据(19)-(24)中任何一项的微针装置，其中所述胶带状小片是圆形或矩形。(26)根据(19)-(25)中任何一项的微针装置，其中用于将支撑体粘附至所述装置的粘接剂被设置在所述胶带状小片的周边的内侧。(27)根据(26)的微针装置，其中所述粘接剂被设置于所述胶带状小片的周边的内侧的状态是指这样一种状态，其中所述粘接剂被设置在距离所述胶带状小片的周边0. Imm以上的位置。发明效果
本发明的装置在对皮肤按压时，不论对装置的平板的任何位置施加力均可在保持皮肤表面平行于装置的平板的同时，将皮肤固定构件之间的空间中的皮肤表面升起。这使得可以将设置在装置的平板表面上的微针垂直插入皮肤表面。因此，即使微针是由材料强度不 充分的可生物降解树脂制成，该装置也可进行皮肤穿刺而几乎不引起小针的断裂。此外，因为本发明的装置为小型的小片状，因而它容易携带，其中凹形部分被覆盖，并且甚至普通人也能够揭去覆盖物而以方便的方式透皮给药。此外，已经开发了适合于本发明的装置的用于保留微针的贴剂(胶带状小片)。即，制造出一种胶带状小片，其中粘接剂被涂布于该胶带状小片的支撑体的两面，并且装置侧的粘接剂的粘附力被设定至用于粘附至皮肤的粘接剂的粘附力的85-90%以下。借助本发明的装置，胶带状小片使得可以用微针方便地穿刺皮肤并容易将微针保留在其中。保持有包含微针的胶带状小片的本发明的装置具有极其简单的结构。另外，通过调节粘接剂的粘附力，在运输过程中不会发生包含微针的胶带状小片从给药器脱落。因此提供容易携带且可以以简单方式穿刺皮肤的给药器，由此，对于例如需要皮下给药的药物，实现了通过容易的自给药方式所进行的利用微针的给药。
图I显示本发明的三种给药器的示意图。图2显示表示如何相对于手臂来设置本发明的木屐形(clog-shaped)给药器的方面(垂直设置和平行设置)。图3是本发明的木屐形给药器相对于手臂以垂直设置方式来提供并按压它时，表示距离b与皮肤的升起高度(距离)之间的相互关系的图。图4是本发明的木屐形给药器相对于手臂以平行设置方式来提供并按压它时，表示距离b与皮肤的升起高度(距离)之间的相互关系的图。图5是本发明的四角给药器被设置于手臂上并按压它时，表示距离a和距离b的平均值与皮肤的升起高度(距离)之间的相互关系的图。图6是本发明的三点给药器被设置于手臂上并按压它时，表示距离a与皮肤的升起闻度(距尚)之间的相互关系的图。图7是表示本发明的木屐形给药器的例子的附图。图8是以图7的附图为基础所制造的，由聚丙烯制造的木屐形给药器的透视图。图9是表示具有半球形皮肤固定构件的四角给药器的例子的附图。图10是以图9的附图为基础所制造的，由聚丙烯制造的四角给药器的透视图。图11是以图I (2)的附图为基础所制造的，由聚丙烯制造的四角给药器的透视图。图12是以图1(3)的附图为基础所制造的，由聚丙烯制造的三点给药器的透视图。
图13是显示下述状态的侧视图(照片)，在该状态中本发明的木屐形给药器是相对于手臂以垂直设置的方式提供并按压它使得皮肤升起。图14是本发明的木屐形给药器(装置)的透视图，该装置是通过在四个位置上在图8的木屐形给药器上设置三角形的双面胶，在其上重叠圆形胶带(双面胶带和支撑体的粘附)，并进一步将圆形微针设置在圆形胶带上而制备的。图15是本发明的四角给药器(装置)的透视图，该装置是通过在四个位置上在图10的四角给药器上设置三角形的双面胶带，在其上重叠圆形胶带(双面胶带和支撑体的粘附)，并进一步将圆形微针设置在圆形胶带上而制备的。
图16显示示意图，其示出皮肤升起的平行性测定夹具(jig)的结构。图17是表示使用图16的平行性测定夹具，给药器的平板的各位置(从中心偏移的位置)被按压时，皮肤的运动总是与给药器的运动一致的附图。图18是显示下述状态的附图(照片)，其中，对于木屐形给药器，使用图16的平行性测定夹具并且按照与图17中同样的方式按压。量角器表明皮肤与给药器一致并且皮肤表面垂直地升高，如图17(3)中所示。图19是表示图16的平行性测定夹具所使用的纹章形(wappen-shaped)给药器的(I)截面图和(2)平面图的附图。图20是表示图14的木屐形给药器的侧视图的模式图。图21是表示皮肤穿刺性能的评价方法的示意图。图22是显示下述状态的附图，其中，对于木屐形给药器，当按压部位在没有皮肤固定构件的方向上从顶板的中央部偏移时，皮肤的运动(皮肤如何垂直升高)是以在图18中同样的方式借助平行性测定夹具来分析的。图23是表示微针装置(给药器)的正面图和侧视图的附图，其中圆柱形按压部被设置于木屐形给药器的顶板的中央部。图24是表示微针装置(给药器)的正面图和侧视图的附图，其中半球形状按压部被设置于木屐形给药器的顶板的中央部。图25是表示微针装置(给药器)的正面图、侧视图和透视图的附图，其中拱形结构被设置于木屐形给药器的顶板上。图26是微针装置(给药器)的透视图(照片)，其中拱形结构设置于木屐形给药器的顶板上。图27是用于评价涂布于本发明的胶带状小片的两面上的粘接剂的垂直拉伸应力的试验方法的示意图(粘接剂对聚丙烯平板的粘附力的拉伸应力的测定)。图28是表示用于评价涂布于本发明的胶带状小片的两面上的粘接剂的垂直拉伸应力的试验方法的示意图(粘接剂对皮肤)的粘附力的拉伸应力(聚丙烯平板和皮肤)的测定结果的图。图29显示粘接剂对皮肤的粘附力的拉伸应力(的测定)。图30是对于本发明的胶带状小片，评价粘接剂的斜向拉伸应力的试验方法的示意图(粘接剂对皮肤的粘附力的拉伸应力的测定)。图31是对于图30中使用的胶带状小片，评价垂直拉伸应力的试验方法的示意图(粘接剂对聚丙烯平板的粘附力的拉伸应力的测定)。
图32是木屐形给药器(由聚丙烯制成)的透视图(照片)，其粘附有包含微针的胶带状小片。图33表示概念视图，它表示包括以下步骤的一系列程序将本发明的装置(给药器)设置于皮肤上，将其对皮肤按压，使胶带状小片牢固地附着于皮肤，之后拔起该装置，和将该胶带状小片保留在皮肤上。图34是表示胶带状小片(圆形)的给药器(装置)侧上粘接剂的涂布图案的附图，其中白色表示涂布粘接剂的部分。图35是表示胶带状小片(圆形)的给药器(装置)侧上粘接剂的涂布面积是相同的，但粘接剂的涂布图案在形状上是不同的附图，其中灰色表示涂布粘接剂的部分。图36是表示胶带状小片(圆形)的给药器侧上粘接剂的涂布图案的附图，其中灰色表示涂布粘接剂的部分。
图37是表示胶带状小片(圆形)的给药器侧上粘接剂的涂布图案的附图，其中灰色表示涂布粘接剂的部分。图38是表示胶带状小片(矩形)的给药器侧上粘接剂的涂布图案的附图，其中灰色表示涂布粘接剂的部分。图39是表示胶带状小片(矩形)的给药器侧上粘接剂的涂布图案的附图，其中灰色表示涂布粘接剂的部分。图40是表示胶带状小片(圆形和矩形)的给药器侧上粘接剂的涂布图案的附图，其中灰色表示涂布粘接剂的部分。这里，粘接剂涂布到远离胶带状小片的周边的位置(相较于周边的伸出位置或内部位置)。图41是表示胶带状小片(矩形)的给药器侧上粘接剂的涂布图案的附图，其中深灰色表示涂布粘接剂的部分。图42表示所制备的胶带状小片的附图，其用于确认小片转移到皮肤上的性能是根据胶带状小片(矩形)中所使用的粘接剂的位置(与胶带状小片的周边相距的距离)来改变的。
具体实施例方式 以下，本发明将参考附图所示的优选方面进一步详细说明。本发明的给药器装置例如是图14或15所示的装置。如图20中所示，该装置是小片形工具(例如木屐形给药器)，其中微针被固定到用于皮肤的胶带上，并且该胶带的支撑体(衬里)用较弱的粘接构件如双面胶带而固定到该装置的平板上。这里，通过将较弱的粘附剂涂布到皮肤固定构件的表面上并使覆膜粘附于其上，从而可以将该覆膜用作微针的小针的保护片并防止该小针的断裂。使用本发明的小片形工具时，首先将覆膜从其上剥离，然后将小片形工具设置于皮肤表面。当使用本发明的微针装置，尤其是图1(1)的木屐形给药器时，皮肤表面的升起高度会根据图2 (参见图3和4)中所示的给药器的设置方向而变化；然而，当使用图I (2)和
(3)的装置时，皮肤的升起高度则不受装置的设置方向(参见图5和6)影响。当使用木屐形给药器时，例如，如图13所示，它以相对于手臂的方向而垂直设置的方式来提供并且从设置位置按下约12_。然后，该皮肤在皮肤固定构件间所界定的空间(由距离a和距离b界定的空间)中升起。所升起皮肤的高度(在由皮肤固定构件固定的皮肤与所升起皮肤的最高点之间的距离)是通过使用8 mmO的孔用卡尺测定的，该孔是为了测定的目的而在给药器的平板的中央打开的。给药器装置的平板构件优选为硬质构件。硬质构件的例子包括由各种材料例如具有至少一定的厚度的合成树脂，金属，木材等制成的那些。合成树脂的例子包括硬质树脂如聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙烯，丙烯酸类树脂，聚对苯二甲酸乙二醇酯，聚苯乙烯，丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物，聚碳酸酯，聚酰胺，氟树脂和聚对苯二甲酸丁二醇酯。皮肤固定构件不特别限于任何材料。就可加工性而言，它优选由树脂如聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙烯，丙烯酸类树脂，聚对苯二甲酸乙二醇酯，聚苯乙烯，丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物，聚碳酸酯，聚酰胺，氟树脂和聚对苯二甲酸丁二醇酯制成。优选对皮肤固定构件的位置进行选择，以使皮肤被固定在与被设置在中心的微针相距大约等距离的位置。因此，优选的是在微针位于中心的情形下点对称地定位该皮肤固定构件，或在微针位于中心的情形下将皮肤固定构件定位在正多边形的角上。例如，当两个 皮肤固定构件定位时，矩形柱形或半圆柱形构件可以被定位于木屐形构型中。当三个到七个皮肤固定构件定位时，它们可以定位于正多边形的顶点。皮肤固定构件的形状可以是矩形柱形，圆柱形，或半球形。设置于平板上的用于按压的突起(结构)优选具有适合于用手指按压的尺寸，并且其形状没有特别限制。优选，该突起可以是图23和24中所示的圆柱形或半球形突起，或可以是图25和26中所示的拱形结构。用于按压的构件的材料可以与平板构件的材料或皮肤固定构件的材料相同。此外，这些构件(用于按压的构件，平板构件，和皮肤固定构件)可以通过注射成型等而整体形成。用于按压的突起(结构)所被设置的位置优选是作为微针的设置位置的装置的中央部。也就是说，它优选为与微针相同的位置，但为装置的平板的顶部。当该突起是拱形结构时，用手指按压的位置优选被设定在装置的中央部。这里，当本发明的装置的平板上没有设置用于按压的突起(结构)时，优选的是在平板上提供打印或盖章以便清楚地显示按压的位置。此外，还优选在平板上的按压位置制造轻微的凹陷，以便清楚地显示按压位置。本发明的给药器装置的尺寸受到所用微针的基板(小针的基底)的尺寸(直径或长边)所影响。例如，如图14和15中所示，当微针的基底的直径是约Icm时，包装部分的直径优选是约2. 5 mm。因此，在本发明的给药器装置中，皮肤固定构件间的距离(距离b)优选是大约3cm,皮肤固定构件(距离a)的长度优选是大约3cm。另一方面，当给药器装置的尺寸被固定时，微针的基底的尺寸相应地被确定。在本发明的给药器装置中，微针可以通过粘附于皮肤固定构件间的覆膜来保护。因为有覆膜，微针的小针被保护以避免与外部的意外接触，这使得本发明的装置容易携带。在覆膜从装置上剥离之后，本发明的装置能够方便地设置于皮肤表面而用微针穿刺皮肤。当本发明的给药器装置被按压在皮肤上时，皮肤升起到微针的位置。这受到本发明的皮肤固定构件及其定位构型所影响。当使用具有图I所示形状的给药器时，皮肤表面的升起高度取决于皮肤固定构件的定位构型而受到影响，如图3-6所示。皮肤表面的升起高度也受到给药器装置如何相对于手臂设置的方式所影响。给药器装置的设置的优选例子包括相对于手臂的方向的垂直设置，如图13所示。如图3-6中所示，皮肤的升起高度取决于由皮肤固定构件之间所界定的区域(由距离a和距离b界定的区域)。因此，皮肤固定构件之间的距离优选是5-70 mm,更优选10-40mm。此外，皮肤固定构件之间所界定的区域(由距离a和距离b界定的区域)优选是5X5毫米至70X70毫米，更优选10X 10毫米至40X40毫米。本发明的给药器的平板形状的例子包括圆形，椭圆形，四边形如正方形和矩形，和平面多边形如五边形和六边形。形状的更优选例子包括圆形，正方形，和矩形。本发明的给药器的平板的尺寸主要由5-70mm的皮肤固定构件之间的距离所界定，并且受到皮肤固定 构件的宽度影响。例如，当皮肤固定构件的宽度是5毫米时(如图7所示)，平板可以是具有25-60毫米边长的正方形或矩形，或优选具有25-40mm边长的正方形或矩形。对于皮肤固定构件的尺寸，在矩形柱的情况下，其边长是5-7毫米；在半球的情况下，其直径是5-7 mmC>。皮肤的升起高度是皮肤固定构件所固定的皮肤与升起皮肤的最高点之间的距离。图3-6显示了皮肤的升起高度(距离)与距离b之间或与距离a和b的平均值之间具有正相关。因此，通过适当地调节设置于给药器的平板上的皮肤固定构件的高度，微针的小针的尖端靠近皮肤。因此，通过仅仅短距离按压给药器，微针即容易地插入皮肤。考虑到微针的小针和基底的高度，胶带的厚度等，皮肤固定构件的高度优选是约1-15mm，更优选约l-7mm。设置于本发明的给药器装置上的微针的尖端位于与皮肤固定构件的尖端面相距优选0-5mm,更优选0-3mm的范围内。本发明的微针(剑山形)可以是各种用途的由各种原料制成的公知微针。它的例子包括由硅氧烷如硅氧烷和陶瓷制成的微针；由金属如不锈钢、钨钢、镍合金、钥、铬、钴、钛和它们的合金制成的微针；由可生物降解的树脂制成的微针，该树脂包括脂肪族聚酯树脂如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物；和由多糖如麦芽糖，乳糖，甘露糖醇，和山梨糖醇制成的微针。在它们之中，由作为可生物降解材料的脂肪族聚酯树脂制成的微针，或由多糖制成的微针具有较低的强度、并且具有耐冲击性低和容易断裂的倾向；然而，本发明的给药器的使用使得可以防止或减少微针的针尖部分的断裂并且可确保用微针穿刺皮肤表面。因此，作为产品，有可能销售由以脂肪族聚酯树脂类如聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸和乙醇酸的共聚物为代表的可生物降解的树脂制成的微针，或由多糖如麦芽糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇制成的微针，它们以往均难以有效地使用。微针(剑山形)的整个形状优选是圆形，其尺寸可以是5-15mmcK优选9-13mmcK另外，在本发明的方法中，可以用微针穿刺皮肤表面，然后容易地将该微针保留在皮肤上，由此通过使用由可生物降解的材料制成的微针，可以实现药物的吸收性提高或缓释性提闻。本发明的胶带用于粘附和保持该微针，并且是指通过将较高强度的粘接剂涂布于支撑体而制备的胶带，如图20中所示。借助该胶带，微针能够粘附并固定于皮肤上。胶带的材料没有特别限制，只要它是广泛使用的，并且可以使用商购的胶带。本发明的较弱粘接剂用于将上述胶带的支撑体粘附并固定于给药器装置的平板上。因为较弱的粘接剂在粘附力上弱于胶带，当胶带粘附于皮肤上时，已经固定于平板上的胶带会与其分离。作为该较弱的胶带，可以适当地选择和使用任何一种可商购的胶带，或可以使用商购的双面胶带等。该胶带，与剑山形微针一起，牢固地附着于升起皮肤上并且与给药器分离。以这样的方式，通过简单地将本发明的给药器装置按压在皮肤上，在没有任何其它特殊操作的情况下，可将剑山形微针粘附至皮肤。本发明的胶带状小片具有1-50 cm2的支撑体和涂布于支撑体两面上的粘接剂，所 示粘接剂是用于粘附至给药器的粘接剂和用于将微针粘附至皮肤的粘接剂，微针被设置于支撑体的中央部。这里，本发明的胶带状小片在给药器(装置)从皮肤上取下时需要从该给药器上分离并保留在皮肤上。在支撑体的两面上的粘接剂各自用于将微针固定到皮肤上，和将粘附有微针的支撑体储藏并固定在给药器中。另外，用于将支撑体储藏并固定到给药器中的粘接剂可以涂布至给药器侧，而不是涂布至支撑体上。为了让本发明的胶带状小片与给药器分离并且保留在皮肤上，必要的是，在给药器侧上的粘接剂的粘附力是在皮肤侧上的粘接剂的粘附力的85-90%以下。当用于胶带状小片的两面的粘接剂是由相同材料制成时，或它们的粘接强度(N/cm2)相同时，该粘附力与粘接剂的粘接面积成正比。因此，为了让胶带状小片保留在皮肤上并与给药器分离，必要的是，用于给药器的粘接剂的面积是用于皮肤的粘接剂的面积的85-90%以下。作为本发明的胶带状小片的形状，可以使用圆形、四边形或矩形形状，其优选例子包括圆形和矩形形状。本发明的“支撑体”可以是纸浆，玻璃纤维，棉等织物，或由聚氨酯、聚酯、尼龙、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯等制成的塑料膜，根据需要，可以从这些中适当地选择。本发明的粘接剂是指公知的粘接剂中的任何一种，它们的例子包括由丙烯酸类聚合物制成的丙烯酸类粘接剂；苯乙烯嵌段共聚物如苯乙烯-异戌二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物；橡胶粘接剂如聚异戊二烯，聚异丁烯，和聚丁二烯；娃丽粘接剂如娃橡I父，~■甲基娃氧烧型粘接剂，和~■苯基娃氧烧型粘接剂；乙稀基酿粘接剂如聚乙烯基甲基醚，聚乙烯基乙醚，和聚乙烯基异丁基醚；乙烯基酯粘接剂如醋酸乙烯-乙烯共聚物；和由羧酸组分如二甲基对苯二甲酸酯，二甲基间苯二甲酸酯，和二甲基邻苯二甲酸酯与多元醇组分如乙二醇制成的聚酯粘结剂。对于这些粘接剂，可以使用它们当中的一种，或者可将它们中的两种以上配合使用。粘接剂的粘接强度(N/cm2)根据粘接剂所粘附的对象而变化。例如，根据图27和28的方法所测定的结果，对于具有平滑平面的聚丙烯平板的粘接强度是约21 N/cm2，和对于具有不均匀和湿润表面的皮肤的粘接强度是约I N/cm2。因此，聚丙烯(PP)平板在粘接剂的粘接强度上比皮肤更强。然而，如图30所示，当给药器是以斜向方式而不是以垂直方式拔起时，粘接剂的粘接强度(N/cm2)与给药器垂直拔起时的情况相比为约二十分之一。例如，对于聚丙烯平板的粘接强度在给药器垂直拔起时为约21 N/cm2的值；但在给药器以斜向方式拔起时，它减少到约I N/cm2的值。
为了使设置有微针的支撑体从给药器上分离并保留在皮肤上，需要削弱给药器和支撑体之间的粘附力并增强支撑体和皮肤之间的粘附力。因此，根据图31所示的方法，评价粘附力的强度水平的调节。可以发现，对于粘附力的强度水平，当使用不同的粘接剂并且它们的粘附力彼此相差约10-15%以上时，支撑体会保留在更强的粘接剂一侧上。类似地，发现在使用相同的粘接剂并且粘接剂的粘接面积彼此相差10-15%以上时，该支撑体保留在较大的粘接面积一侧上。除此之外，还发现该调节可以通过以使粘接剂容易剥离的形状来涂布粘接剂而实现。使粘接剂容易剥离的形状是指这样的形状，当支撑体从给药器剥离时，该形状会减轻最初被施加负荷部分上的负荷。其例子包括具有触发剥离的锐角形状等的形状，如图34所示。此外，对涂布粘接剂的位置也可进行该调节。例如，如图35中所示，即便对于相同的粘接剂涂布面积，通过改变其涂布位置也可以调节剥离的容易性。对如图40(右)所示粘接剂被涂布于相对于胶带状小片的周边的内部位置的情况与如图40(左)所示的粘接剂被涂布于相对于胶带状小片的周边的伸出位置的情况进行比较，发现图40(右)中所示的情况实现更容易的剥离。由该结果可知，粘接剂的优选的涂布形状和位置的例子是图36-39和41中所示的那些。这里，作为所设置的粘接剂的优选位置，理想的是粘接剂被设置在远
另外，作为用于这一目的的粘接剂，双面胶带可以适当地裁切并且以所需的形状使用。例如，如图32中所示，三角形的双面胶带可以在四个位置提供以粘接该支撑体。因此，提供一种工具(木屐形给药器)，其中微针被固定到用于皮肤的胶带上，并且该胶带的支撑体通过较弱的粘接构件如双面胶带而固定到给药器的平板上。作为制造本发明的给药器装置的方法，在木屐形给药器装置的情况中，矩形柱作为皮肤固定构件被粘附至给药器的平板构件的两侧。所使用的粘接剂根据平板和矩形柱的材料来选择。作为其结果，制备了例如图7和8中所示的给药器。接着，较弱的粘接剂或双面胶带被设置于平板上，并且在其上在给药器的中央部粘附胶带。然后，剑山形微针被设置于给药器的中央部，由此制备出本发明的给药器装置。根据需要，较弱的粘接剂被涂布于皮肤固定构件的表面，并且在其上粘附保护片，以便保护剑山形微针的小针的尖端部。另外，给药器装置的制造工艺的顺序可以改变，以使剑山形微针首先被设置于平板构件上，并在之后将矩形柱粘附至平板构件的两侧。当本发明的给药器装置被按压在皮肤上时，如图13中所示，在用皮肤固定构件将皮肤压下时，皮肤会在皮肤固定构件之间所界定的区域(由距离a和距离b界定的区域)中升起。升起高度(由皮肤固定构件固定的皮肤与升起皮肤的最高点之间的距离)和皮肤的升起方向(不论皮肤是否垂直于该微针升起)通过下列方法测定并进行评价。如图16(1)中所示，通过将3. 5 mm的圆柱垂直设置于由聚丙烯树脂制造的15 mm直径的圆盘的中央来制造平行性测定夹具(jig)。该夹具被设置于手臂的皮肤上。接着，例如，如图16(2)中所示，制造在中央部具有用于通过夹具的圆柱的8 mm直径的开口的木屐形给药器，或如图19中所示，制造纹章形给药器。如图17(1)中所示，夹具的圆柱通过给药器的开口，给药器设置于手臂的皮肤上。然后，通过使用由Shimadzu Corporation制造的流变仪，将给药器压下至一定距离(12_)。为了压下该给药器，使用5 _直径的圆柱形棒。在给药器的平板上的各个位置(从给药器的中央部至周边部)用该棒下压，如图18中所示測定平行性测定夹具与给药器的平板之间的角度如何根据该棒与平板接触的位置而变化。另外，使用8 πιπιΦ的开ロ，用卡尺測定了如上所述将给药器下压到一定距离(12毫米)时皮肤升起了多少。不论用于向下压的棒的位置(在平板上施加力的位置)如何，该夹具的圆柱总是保持相对于平板的垂直相互关系。这显示，如图17(3)中所示，皮肤与给药器协调地运动。这还表明，不论在给药器的平板上施加力的位置如何，在给药器的中央部上皮肤表面垂直升起。另外，用卡尺測定了皮肤的升起高度(距离)。结果表明，不论本发明的给药器的平板的形状是正方形或矩形，如图3-6中所示，给药器在皮肤的升起高度上未显示太大差异。发现虽然如上所述皮肤的升起高度未受平板的形状的太大影响，但其显著地受到皮肤固定构件的种类(形状)影响。即，皮肤按照木屐形给药器、四角给药器和三点给药器的顺序而容易升起。在木屐形给药器中，设想皮肤的升起高度会根据给药器的设置方式而变化；然而， 在实践中，如表I和2中所示，即使改变给药器的设置方式(相对于手臂方向的垂直设置和平行设置)，它也没有显示出差异。这里，使用本发明的木屐形给药器，使用如图32中所示的设置了微针的装置。然后，例如，如图33中所示，通过按压剑山形给药器、然后移除该装置，微针可容易地保留在皮肤上并固定在皮肤上。另外，药物被涂布于本发明中所使用的剑山形给药器中。所涂布的药物没有特别限制，只要其已被用于治疗。当药物是生物聚合物如蛋白质，抗原，抗体等吋，由于其在水中的溶解度高，因而它可以作为水溶液而涂布于微针中。当药物是低分子量化合物如抗生素或抗精神病药物时，取决于其溶解度，可将其作为水溶液涂布于微针中，或通过使用有机溶剂溶液而涂布于微针中。当需要一定量的药物以显示效果时，可以通过重复将小针浸溃于药物的水溶液等中和对它们进行干燥的步骤，来使微针的小针担载所需量的药物。
实施例本发明将參考实施例来详细说明；然而，本发明不限定于任何下列实施例。(实施例I)给药器的制造(I)木屐形给药器的制造
如图7中所示，将丙烯酸制的两个矩形柱(3X5X30mm)的侧面(5X30mm)粘附至丙烯酸制的矩形平板(30 X 40mm, 2mm厚度)的周边部,形成皮肤固定构件。由此制备3 mm高度的木屐形给药器。所得的木屐形给药器的透视图示于图8。由两个矩形柱(皮肤固定构件)包围的面积(皮肤升起的部分)是30X30mm。(2)四角给药器的制造(a)
如图9中所示，将丙烯酸制的四个半球(3 _直径)的顶部粘附至丙烯酸制的正方形平板(30 X 30mm, 2mm厚度)的四个角，形成皮肤固定构件。由此制备在四个角上具有3 mm高度的半球的四角给药器。所得的四角给药器的透视图示于图10。由四个半球包围的面积(皮肤升起的部分)是24 X 24mm。
(3)四角给药器的制造(b)
如图1(2)中所示，将四个聚丙烯制的矩形柱(5X5X10 mm)的顶部粘附至聚丙烯制的正方形平板(20 X 20mm, 2mm厚度)的四个角，形成皮肤固定构件。由此制备在四个角上具有10 _高度的矩形柱的四角给药器。所得的四角给药器的透视图示于图11。由四个矩形柱包围的面积(皮肤升起的部分)是IOX 10mm。(4)三点给药器的制造
如图1(3)中所示，将ー个聚丙烯制的矩形柱(5X5X10 mm)的顶部熔接于聚丙烯制的 正方形平板(20 X 20mm, 2mm厚度)的周边部的中心，并在距离该矩形柱的10 mm处的两端如图1(3)中所示粘附矩形柱(5X5X10mm)，形成皮肤固定构件。由此制备在三个位置具有10 mm高度的矩形柱的三点给药器。所得的三点给药器的透视图示于图12。由三个矩形柱包围的面积(皮肤升起的部分)是1X0. 9mm。(实施例2)各种给药器的制造以及按压过程中皮肤上的升起距离
根据实施例I制备图I中所示的各种给药器。使用这些给药器并且设置于手臂的皮肤上，然后从设置位置下压约12 mm，以使它们按压在皮肤上。然后，用卡尺测定皮肤的升起高度(皮肤的升起距离)。如表1-5中所示，制备了各种装置，其中对给药器的种类和被皮肤固定构件包围的皮肤面积的尺寸进行了改变。这里，皮肤固定构件的高度根据被皮肤固定构件包围的面积的尺寸而适当选择。(I)木屐形给药器
使用根据实施例1(1)所制备的各种类型的木屐形给药器并且按压在皮肤上。然后，评价皮肤的升起高度(皮肤的升起距离)。这里，在给药器被按压在皮肤上时，有两种情况如图2(左)和13中所示，固定构件相对于手臂方向而被垂直地设置并被按压(垂直设置)；和如图2(右)中所示，它们相对于手臂方向而被平行地设置并被按压(平行设置)。在给药器被设置于皮肤上时，垂直设置和平行设置的差异导致皮肤表面的初始高度的差异。因此，对给药器按压在皮肤上时皮肤升起的实际高度(距离)进行了測定。结果进行分类并示于下表I (垂直设置)和表2 (平行设置)中，并示于图3 (垂直设置)和图4 (平行设置)中。[表 I] ____
平板的形状边a(mm)边b(mm)升起的高度(mm)
正方形_5_5_I_
10 10 2 15152. 5
20203. 5
25255
30306
35356
707011
矩形10203. 5
10306
20 10 2 30102
J40 170 1:11[表2]
权利要求
1.用于使用微针穿刺皮肤的微针装置，其特征在于， a)两个以上皮肤固定构件被设置于平板的一个面上， b)所述皮肤固定构件之间的距离是10-70mm， c)所述皮肤固定构件各自具有棱柱形状，圆柱形状，半圆柱形状(筒形屋顶形状)，或半球形状， d)所述微针被设置于所述皮肤固定构件之间的中央部上，和 e)所述微针的小针的尖端部位于所述装置内并且低于所述皮肤固定构件的尖端面。
2.根据权利要求I的微针装置，其中所述皮肤固定构件之间的距离是10-40mm。
3.根据权利要求I或2的微针装置，其中所述皮肤固定构件被设置于所述装置的所述平板的两端，由此形成木屐形状。
4.根据权利要求I或2的微针装置，其中所述皮肤固定构件被设置于所述装置的所述平板的四个角。
5.根据权利要求I或2的微针装置，其中所述皮肤固定构件被设置于所述装置的所述平板的三处位置。
6.根据权利要求4或5的微针装置，其中所述皮肤固定构件是棱柱，圆柱或半球。
7.根据权利要求1-7中任何一项的微针装置，其中所述棱柱是矩形柱。
8.根据权利要求4或5的微针装置，其中所述皮肤固定构件是半球。
9.根据权利要求1-8中任何一项的微针装置，其中按压用的突起(结构)被设置于所述平板的中央部上。
10.根据权利要求9的微针装置，其中所述突起具有圆柱形状或半球形状。
11.根据权利要求1-8中任何一项的微针装置，其中拱形结构被作为按压用的突起(结构)而设置于所述平板上。
12.根据权利要求1-11中任何一项的微针装置，其上设置有用于粘附至皮肤的胶带状小片。
13.根据权利要求12的微针装置，其中所述胶带状小片具有下列特征 a)所述胶带状小片为1-50cm2, b)所述胶带状小片的支撑体和所述装置用粘接剂粘接在一起，和 c)5-15 _Φ的微针被设置于所述胶带状小片的中央部上。
14.根据权利要求12或13的微针装置，其中所述粘接剂的粘附力是用于粘附至所述皮肤的粘接剂的粘附力的85-90%以下。
全文摘要
提供微针装置，其保护微针、具有容易携带的形状且在用微针穿刺皮肤的步骤中没有小针的断裂等问题，并且确保合适的皮肤穿刺以便施用药物。通过研究待按压至皮肤的装置与按压过程中皮肤表面的升起高度之间的关系，发现在皮肤固定构件的设置和间隔与皮肤的升起高度之间有正相关。进而还发现升起的皮肤表面总是平行于装置的平板。这揭示因为安装于装置中的微针可以以直角插入皮肤表面，因而可避免微针的小针的断裂等而确实地穿刺皮肤。因此，可以生产携带容易且确保对皮肤方便给药的微针贴剂。
文档编号A61M37/00GK102695543SQ201080045408
公开日2012年9月26日 申请日期2010年8月4日 优先权日2009年8月7日
发明者小林胜则, 滨本英利 申请人:株式会社医药处方