专利名称：吡啶并[3，4-b]吲哚化合物及其使用方法
吡啶并[3，4-b]吲哚化合物及其使用方法相关申请的交叉參考本申请要求2009年9月23日提交的U. S.临时专利申请61/245，147和2009年9月23日提交的U.S.临时专利申请61/245，260的优先权，其各自公开的内容被全部引入本文作为參考。受联邦政府资助的研究项目中所做出的发明的权利的声明不适用。
背景技术：
神经递质诸如组胺、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素在中枢神经系统(CNS)之 中以及CNS之外介导大量生理过程。异常的神经递质水平与多种疾病和病症相关，这些疾病和病症包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、吉兰巴雷综合征、轻度认知功能损害、精神分裂症(例如与精神分裂症有关的认知损害(CIAS)，阳性症状，解构症(DISORGANIZED SYMPTOMS)和精神分裂症的阴性症状)、焦虑、多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、脊髄损伤、糖尿病性神经病、纤维肌痛、双相性精神障碍、精神病、抑郁症、注意力缺失(ADD)，注意缺陷与多动障碍(ATTENTION-DEFICITHYPERACTIVITY DISORDER) (ADHD)、抑郁症和多种过敏性疾病。调节这些神经递质的化合物可以是有用的治疗剂。组胺受体属于G蛋白偶联七跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶联受体构成真核细胞中主要的信号转导系统之一。在被认为參与激动剤-拮抗剂结合位点的那些区域中的这些受体的编码序列在哺乳动物物种中是高度保守的。在大多数外周组织中及中枢神经系统中发现了组胺受体。能调节组胺受体的化合物可用于治疗中，例如用作抗组胺药。Dimebon是ー种已知的抗组胺药，还被鉴定为一种神经保护剂，可用于治疗尤其是神经变性疾病。在阿尔茨海默病和亨廷顿病的临床前模型中Dimebon已显示出能够抑制脑细胞(神经元)的死亡，这使得它成为这些和其它的神经变性疾病的新的潜在的治疗方法。此外，在细胞应激情况下，显示Dimebon可高效地改善细胞的线粒体功能。例如，用细胞毒素离子霉素处理后，用Dimebon治疗可以剂量依赖性方式改善线粒体功能并增加存活细胞的数目。还显示，Dimebon能够促进神经突触生长和神经发生，这些过程在形成新的和/或增强的神经元细胞连接中是重要的，也为Dimebon具有用于另外的疾病或病症的潜能提供了证据。參见例如，U. S.专利6，187，785和7，071, 206和PCT专利申请 PCT/US2004/041081、PCT/US2007/020483, PCT/US2006/039077, PCT/US2008/077090、PCT/US2007/020516、PCT/US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/US2008/006667、PCT/US2007/024626, PCT/US2008/009357, PCT/US2007/024623 和 PCT/US2008/008121。氢化的吡啶并[4，3-b]吲哚化合物及其用途还公开于PCT专利申请PCT/US2008/081390、PCT/US2009/032065和PCT/US2009/038142。氢化的吡啶并[3，4_b]吲哚化合物及其用途还公开于PCT/US2009/038138。本文所公开的所有的參考文献诸如出版物、专利、专利申请和公布的专利申请的全部内容被弓I入本文作为参考。尽管Dimebon很有希望作为药物用于治疗神经变性疾病和/或其中在治疗中可能牵涉神经突触生长和/或神经发生的疾病，但人们仍然需要用于治疗此类疾病或病症的新的可选择的治疗剂。此外，人们仍然需要新的可选择的抗组胺药，优选没有副作用(诸如嗜睡)或副作用減少的抗组胺药。相比于Dimebon显示出增强的和/或更期望性质(例如，更好的安全和有效性)的化合物可特别用于治疗至少是那些Dimebon被认为对其有益的适应症。而且，通过例如体外和/或体内试验测定显示出不同于Dimebon的治疗特性的化合物可用于另外的疾病和病症。
发明内容
本发明提供氢化的吡啶并[3，4_b]吲哚化合物，本发明还提供含有所述化合物的组合物和药盒，使用所述化合物以及制备所述化合物的方法。本发明提供的化合物可以用于治疗神经退行性疾病。本发明的化合物还可以用于治疗其中胺能G蛋白-偶联受体和/或神经突触生长的调节与治疗有关的疾病和/或病症。本文中公开的化合物可以用于本文所公开的方法中，包括在需要此类治疗的个体中用于治疗、预防、延迟认知性疾病、精神性疾病、神经递质介导的疾病和/或神经元疾病的发作和/或延迟其发展。
一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐
2.权利要求I的化合物或其可药用盐，其中q为O且m为I。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中X7、X8和Xki为CR4，其中R4为H。
4.权利要求I的化合物或其可药用盐，其中X8和Xki为CR4，其中R4为H；X9为CR4 ；q为O;m为I且R8。和R8d均为H。
5.式(A)的化合物或其可药用盐
6.式(II)化合物或其可药用盐
7.式(B)化合物或其可药用盐
8.化合物或其可药用盐，所述化合物选自化合物1-7。
9.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-7的化合物或其可药用盐和(b)药学上可接受的载体。
10.治疗个体认知性疾病、精神性疾病、神经递质介导的疾病或神经元疾病的方法，该方法包括给予需要的个体有效量的权利要求1-7中任ー项的化合物或其可药用盐。
11.治疗个体认知性疾病、精神性疾病、神经递质介导的疾病或神经元疾病的方法，该方法包括给予需要的个体有效量的式(I-I)化合物或其可药用盐
12.药盒，该药盒含有权利要求1-7中任ー项的化合物或其可药用盐和用于治疗认知性疾病、精神性疾病、神经递质介导的疾病或神经元疾病的说明书。
全文摘要
本发明涉及可以在个体中调节组胺受体的新的杂环化合物。在本发明中描述了吡啶并[3，4-b]吲哚化合物，含有所述化合物的药用组合物和在各种治疗应用(包括治疗认知疾病、精神疾病、神经递质介导的疾病和/或神经疾病)中使用所述化合物的方法。
文档编号A61K31/40GK102724875SQ201080047262
公开日2012年10月10日 申请日期2010年9月23日 优先权日2009年9月23日
发明者R·P·贾殷, S·查克拉瓦蒂 申请人:梅迪维新技术公司