专利名称：给予活生物体表面能形成脂质层的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种脂层形成组合物，该组合物任选含有药学或美容学活性剂或防护齐U，可给予活生物体的表面，具体说，给予膜表面，例如皮肤或粘膜表面。本发明也涉及在表面上形成脂质层的方法。本发明还涉及一种脂质层，该脂质层能够负载置于活生物体或其组织或器官上的生物活性剂，并涉及覆盖有这种脂质层的表面。
背景技术：
在医药和美容领域，需要能够掺入脂质和药学或美容学活性化合物并且能够均匀应用于生物表面，尤其是以薄粘附层的的形式应用于生物表面的脂质组合物。这种脂质组合物粘度应低以便于递送，特别是便于喷涂。虽然加入挥发性溶剂应能使这种组合物的粘度显著降低，通过在尽可能短的时间内溶剂蒸发，最初形成的含有脂质、药物或美容活性剂和溶剂的不稳定粘附层变成稳定的粘附层。
虽然溶剂含量高有利于降低粘度但蒸发需时更多。换句话说，上述脂质组合物的溶剂含量高在施加后蒸发时间延长期间该组合物相对不稳定。“相对不稳定”应理解为包含大量溶剂的组合物的稳定性相对于所有或基本上所有溶剂蒸发后同一组合物的稳定性。这类组合物的例子包括局部给予的药物活性化合物的组合物以及皮肤护理组合物。富含脂质的组合物很容易形成液晶，这种现象的形成伴随着高度局部有序导致的高粘度。WO 01/87344 Al揭示了一种药学或美容学组合物，其包含一种或多种药学或美容学活性剂、一种或多种基于低聚或多聚有机二娃氧烧的有机娃化合物、以及一种或多种磷月旨。当施加于皮肤时，WO 01/87344 Al的组分可在短时间内直接渗入皮肤或用其处理的植物的外层，因此不会被擦掉，因为已被快速吸收到机体内部。对用于人或动物局部的实施方式，该组合物中的有机硅化合物在大气压下的沸点为15°C -150°C。发明目的本发明的目的是提供一种很容易施加、能够在表面上形成粘附稳定的油脂层的给予活生物体的表面上的脂质组合物。本发明的另一个目的是提供能负载生物活性剂的脂质组合物。本发明的另一个目的是提供当施加于皮肤后不会引起肿胀的脂质组合物。本发明还有一个目的是提供当施加于皮肤后不会引起刺激或烧伤感的脂质组合物。可从阅读以下本发明的概述、实施例所描述的优选实施方式、某些优选实施方式的
以及权利要求书附件明白本发明的其他目的。发明概述本发明是基于以下发现沸点180°C或更高，特别是沸点200°C或更高的硅油可用作局部应用的载脂组合物的挥发组分，这种组合物还包含极性脂质和低级醇。“挥发组分”表示尽管其沸点高，硅油能够在室温或更高温度将组合物施加于皮肤或其他表面后在短时间内蒸发。通过硅油的蒸发和低级醇的蒸发，在皮肤或其他表面上形成极性脂质层。本发明公开了一种上述类型的载脂组合物，其包含极性脂质、本发明的挥发性硅油和低级醇，或基本上由这些组分组成。本发明的载脂组合物可用于在活生物体表面上提供稳定的极性脂质粘附层。通过掺入药物或美容活性剂或防护剂，可将本发明的载脂组合物转变成本发明的药物或美容脂质组合物或本发明的防护脂质组合物。包含上述类型的活性剂的本发明的药学、美容学或防护脂质组合物可用于将试剂递送至其施加的活生物体的表面。优选的表面是皮肤或粘膜表面，如鼻腔或胃粘膜表面。另一类优选的表面是植物表面，如谷物或种子的表面。本发明根据以下发现特定类型的溶剂、挥发性硅油，任选与低级脂肪醇联用尤其适用于形成含有极性脂质的载脂组合物。施加于生物表面后，本发明的载脂组合物形成的不稳定极性脂质层，通过挥发性硅油和(如果存在的话)低级脂肪醇的迅速蒸发，留下基本上由极性脂质组成的稳定脂质层。相应地，通过将活性剂掺入本发明的载脂组合物，将其施加于生物表面，让溶剂或溶剂混合液蒸发，形成包含药学或美容学活性剂的稳定的极性脂质层。本发明的载脂组合物以及本发明的药学或美容学组合物的低粘度似乎是由于极性脂质不能形成溶致液晶，例如高粘度的层状、六角和各种立方相。本发明的载脂组合物和药学 或美容学组合物即使在其中的极性脂质含量高达20重量％时仍澄清且粘度低。相反，与本发明组合物相对应的用相应含量的水代替硅油的极性脂质组合物，在极性脂质浓度低时呈现为略为粘稠的分散液，或在极性脂质浓度较高，例如占该组合物20重量％时呈现为稠厚凝胶。后一种组合物粘度高因而不允许喷涂给药。采用挥发性硅油代替水作稀释剂有可能允许掺入令人惊讶的高含量极性脂质，同时对粘度的影响只是微不足道。本领域知晓可用于本发明的个人护理级或药用级硅油。有用硅油的示范例包括十甲基环五娃氧烧[道康宁 245液(Dow Corning 245 Fluid)]和十二甲基环六娃氧烧(道康宁 246液(Dow Corning 246 Fluid))。虽然优选五硅氧烷和六硅氧烷，但七和八硅氧烷也有潜在用途。所述硅油可以是环状氧硅烷，即环甲硅油，或是直链硅氧烷，即二甲基硅油。本发明可采用纯硅油或混和硅油。虽然优选全甲基取代，但硅氧烷的一个或多个甲基基团也可以被低级烷基，具体是乙基、丙基或异丙基取代。本发明也采用被低级三氟烷基，具体是三氟甲基和五氟乙基部分或完全取代的硅氧烷。除了化学性质不活泼外，本发明所用的硅油还取决于其挥发性能。尽管本发明所用的硅油沸点高，在180°C以上，具体是在200°C以上，但由于这类化合物的低蒸发热，本发明所用的硅油容易蒸发。在本发明中，尤其有用的是25°C的蒸发热(kj/kg)为约IOOkJ/kg-300kj/kg，更优选约120kJ/kg-200kJ/kg的硅油。甚至更优选25°C蒸发热为约140kJ/kg-180kj/kg 的娃油。用本发明的硅油提供的本发明载脂组合物和药学或美容学组合物至少具有以下优点i)能够掺入高含量的极性脂质材料，ii)形成热力学稳定的溶液，iii)形成的溶液粘度低使其适合喷雾、浸溃、涂覆或滴注给予。本发明所用的低级脂肪醇是C2-C4醇或混和醇。优选的示范例是乙醇和2-丙醇。其他有用的醇有甘油和1，2-丙二醇。除低级醇外也可采用溶剂，如二甲基亚砜和N-甲基-2-吡咯烷酮。需要以较不严格的生物相容性应用时，可采用的溶剂例如有氯仿、二氯甲烧、批淀和甲醇。
本发明的极性脂质优选是膜脂质，如磷脂、糖脂、鞘脂或它们的混合物。特别优选的磷脂是磷脂酰胆碱。其他优选的磷脂有磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇。特别优选的糖脂是半乳糖脂。一种优选的半乳糖脂是二半乳糖基-1，2-二酰基甘油，或它与其他半乳糖脂和/或磷脂和/或鞘脂的混和物。本发明采用的技术上大规模生产的商品化脂质含有大量非极性脂质，非极性脂质的量可最高达约50-60重量％。因此，根据本发明另一优选方面，本发明的载脂组合物或药学或美容学组合物的非极性脂质含量可最高达30重量％或更高，例如最高达50重量％或60重量％，甚至最高达70重量％。作为极性脂质组成的非极性脂质优选甘油一酯和甘油二酯及其混合物，尤其是甘油一酯。在本发明的极性脂质中，与甘油三酯相比，可含有较高比例的甘油一酯和甘油二酯，尤其是甘油一酯。用于溶解本发明的极性油脂的低级脂肪醇，如无水乙醇，对于链熔温度低的脂质尤其有用。所述链熔温度，是在过量水中膜脂的酰基链经过相转变从类似固体的状态变为熔融态或类似液体的状态的温度。膜脂材料如类脂S75、类脂S45、类磷脂50 (Phospholipon50)、类脂SlOO和D0PC，它们的链熔温度均在0°C以下，易于溶解在C2-C4醇中，特别是乙醇 中，浓度可最高达50重量％，甚至更高。为了产生本发明的载脂组合物，可将极性脂质，尤其是膜脂混合物，如卵磷脂或分馏燕麦油溶于C2-C4醇，然后用挥发性硅油稀释，产生低粘稠的可喷雾的均匀液体。这类组合物的一个典型例子是含49重量％ DC345、37重量％分馏燕麦油[LTP脂质技术公司供应商(Lipid Technologies Provider)AB,瑞典)和14重量％无水乙醇的组合物。分懼燕麦油获自粗燕麦油，富含极性脂质。一般包含约50重量％的非极性脂质，如三酰基甘油和二酰基甘油，和约50重量％的极性脂质，如磷脂和半乳糖脂。分馏燕麦油中的二半乳糖二酰基甘油的含量通常为约20重量％。例如，在WO 99/44585 Al中公开了合适的分馏燕麦油。类似于磷脂酰乙醇胺的脂质如二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)或鞘脂如鞘磷脂也可用作本发明的极性脂质或者与其他极性脂质混和。在水中，DOPE的链熔温度为_16°C，可在无水乙醇中溶解至50重量％，升高温度[> 60°C ]溶解得更多。该溶液可以用挥发性硅油如DC345稀释，产生澄清的低粘稠度液体。虽然可包含小量水，如I重量％或2重量％，甚至最高达约5重量％的水，但本发明的载脂组合物优选基本上不含水，具体说，含水量低于5重量％，优选低于2重量％或I重量％，甚至低于0. 5重量％,或低于0. 2重量％。相对于挥发性组分蒸发后留下的载脂组合物中总的非挥发性组分，尤其是极性脂质，可掺入所述载脂组合物中的药物或美容活性剂或防护剂的含量为0-2重量％，或0-5重量％，甚至最高达25%或更高。可掺入本发明载脂组合物中的药学活性剂宜选自抗微生物试剂、抗生素、抗霉菌试剂、抗细菌试剂、抗真菌试剂、抗病毒试剂、杀菌剂、抗炎剂、止痒药、抗银屑病药、止咳药、治脱发药、抗痤疮药、消炎药、抗溃疡药、局麻药、免疫应答调节剂。具体说,本发明的药学活性剂选自抗细菌试剂，如氧四环素(oxyetracycline)、夫地西酸、庆大霉素、莫匹罗星、瑞他帕林(retapamulin)(和它们的药学上可接受的盐和衍生物)；抗霉菌试剂，如制霉菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、白呋唑、和咪唑与三唑衍生物的组合、环吡司、特比萘芬、氟康唑和阿莫罗芬(和它们的药学上可接受的盐和衍生物)；抗病毒试剂，如阿昔洛韦、纟颜昔洛韦、喷昔洛韦、泛西洛韦、勝甲酸(勝甲酸纳六水合物)和二十二烷醇(和它们的药学上可接受的盐和衍生物)；消毒剂，如氯己定和过氧化氢；消炎药(糖皮质激素)，如氢化可的松、氯倍他松、氟羟泼尼松、倍他米松、莫美他松(momethasone)和氯氟美松(和它们的药学上可接受的盐和衍生物)；消炎镇痛药(NSAID)，如阿斯匹林、双氯芬酸和布洛芬(和它们的药学上可接受的盐和衍生物)；止痒齐U，例如糖皮质激素，如氢化可的松、氯倍他松和倍他米松；局麻药，如利多卡因和丙胺卡因(和它们的药学上可接受的盐和衍生物)；抗银屑病药，如卡泊三醇和环孢素A(及其药学上可接受的盐和衍生物)；治疗湿疹和特应性皮炎的药物他克莫司和吡美莫司(及其药学上可接受的盐和衍生物)；抗青光眼药物，如噻吗洛尔、倍他洛尔、拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素(及其药学上可接受的盐和衍生物)；局麻药，如利多卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、布比卡因、左布比卡因、苯佐卡因和丁卡因(及其药学上可接受的盐和衍生物)；勃起功能障碍药物，如前列地尔(前列腺素El)(及其药学上可接受的盐和衍生物)； 去头屑药，如二硫化硒、吡罗克酮、奥利烷和酮康唑；治秃发药，如米诺地尔(及其药学上可接受的盐和衍生物)；抗痤疮药，如维甲酸(视黄酸)、阿达帕林、过氧苯甲酰、克林霉素、壬二酸(和它们的药学上可接受的盐和衍生物)；创伤愈合药物，如夫西地酸(及其药学上可接受的盐和衍生物)。可掺入本发明载脂组合物中的美容活性剂宜选自止汗药；防汗药；去头屑药；助流剂；保湿剂。可掺入本发明载脂组合物中的防护剂宜选自紫外光吸收试剂；昆虫驱避剂；抗真菌药物；抗细菌药物；抗病毒药物。可掺入本发明载脂组合物中的其他试剂的示范例有昆虫驱避剂，如N，N-二乙基-间-甲苯酰胺(DEET)、淫羊藿甙和乙基丁基乙酰基氨基丙酸盐(和它们的盐和衍生物)；UV遮光剂，物理和化学遮光剂，如二氧化钛、苯甲酮-3，丁基甲氧基苯甲酰基甲烷、乙基己基甲氧基肉桂酸酯和4-氨基苯甲酸(PABA)(和它们的盐和衍生物)；鞣皮试剂，二羟
基丙酮。可掺入本发明载脂组合物中的美容活性剂宜选自止汗药；防汗药；去头屑药；助流剂；保湿剂。优选的去头屑药包括吡罗克酮、奥利烷和酮康唑。除了药学活性剂、美容活性剂或防护剂以外，本发明的各组合物可包含对抗刺激的试剂，具体选自水杨酸甲酯、辣椒辣素、樟脑和薄荷醇。本发明公开了可给予活生物体表面在本发明载脂组合物包含药学活性剂的药学组合物。本发明还公开了在本发明载脂组合物中包含美容学活性剂的美容学组合物。可将所述药学或美容学活性剂溶解或分散在本发明载脂组合物，或用于配制本发明的药学或美容学组合物的硅油、低级醇(如果存在)和/或极性油脂中。按照本发明的优选方面，本发明的载脂组合物包含约10-30重量％的磷脂，10-30重量％的C2-C4醇，具体是乙醇，其余为挥发性硅油；限制条件是挥发性硅油的含量为50重量％或更高。按照本发明的另一优选方面，本发明的药学、美容学或防护组合物包含或由以下组分构成约10-30重量％的磷脂，10-30重量％的C2-C4醇(具体是乙醇)，O. 01-30重量％，具体是O. 01-1重量％ ,或O. 01-2重量％ ,或O. 01-5重量％的药学或美容学活性剂，或防护剂，其余为挥发性硅油，限制条件是挥发性硅油的含量为40重量％或更高。按照本发明公开的另一优选方面内容是药物运载组合物，即本发明的组合物不含药学或美容学试剂或防护剂，但可将这类试剂掺入其中。这种运载组合物可包含或由以下组分构成约30-90重量％的硅油，约5-45重量％的极性脂质，和约5-45重量％的C2-C4醇(具体是乙醇)，任选约5重量％或更少的水，具体是低于I重量％的水。按照本发明还有另一优选方面，揭示了基本上由图3的相位图中区域F所示重量百分比例的极性脂质、挥发性硅油和醇构成的药学、美容学或防护试剂的运载组合物，任选、地包含约5重量％或更少的水，具体是I重量％或更少的水。相对于极性脂质，通过加入所需量的本发明药学、美容学或防护试剂，具体是0.01-2重量％，或O. 01-5重量％，甚至最高达15重量％或最高达25重量％，本发明的运载组合物可转变成本发明的药学、美容学或防护组合物。可采用任何合适的方法，如喷雾、浸溃、刷涂、滴加、擦抹，将本发明的药学、美容学或防护组合物施加到干或湿的生物表面。现在可通过参见一些带有插图的实施例更详细地说明本发明。附图的简要说明图I.本发明运载组合物的三元相图。图2.显示用本发明三种组合物和凡士林参比对照，导致的经表皮水分丢失(TEffL)的变化。图3.是本发明脂层形成组合物，包括运载组合物和含有活性试剂的组合物的另一三元相图。优选实施方式的描述材料表I.配方实验中所用的硅油和脂质
权利要求
1.一种脂质层形成组合物，其包含挥发性硅油，极性脂质，任选地C2-C4脂肪醇，任选地5重量％或更少的水，任选地药学或美容学活性剂或防护剂，其中所述硅油的沸点在180°C以上，具体是在200°C以上。
2.如权利要求I所述的组合物，其特征在于，所述硅油在25°C的蒸发热(kj/kg)约为100-300kJ/kg，具体是 120-200kJ/kg，最具体是 140_180kJ/kg。
3.如权利要求I或2所述的组合物，其基本上由挥发性硅油，极性脂质，C2-C4脂肪醇，任选地5重量％或更少的水组成。
4.如权利要求1-3任何一项所述的组合物，其特征在于，所述挥发性硅油包括十甲基环五硅氧烷和十二甲基环六硅氧烷之一。
5.如权利要求1-3所述的组合物，其特征在于，所述挥发性硅油包括七硅氧烷和八硅氧烧之一。
6.如权利要求1-5任何一项所述的组合物，其特征在于，所述极性脂质包括选自磷脂、糖脂、鞘脂和它们的混合物的膜脂质。
7.如权利要求1-6所述的组合物，其特征在于，所述(2-(；脂肪醇是乙醇、2-丙醇、1，2-丙二醇、甘油和它们的混合物。
8.如权利要求1-7任何一项所述的组合物，其特征在于，任选地含有不到I%的水。
9.如权利要求3-6任何一项所述的组合物，其特征在于，包含约30-90重量％的硅油，约5-45重量％的极性脂质，约5-45重量％的乙醇，所述组合物是不含药学或美容学活性剂或防护剂的运载组合物。
10.如权利要求1-8任何一项所述的组合物，其特征在于，所述试剂是选自下组的药学活性剂抗微生物试剂、抗生素、抗霉菌试剂、抗细菌试剂、抗真菌试剂、抗病毒试剂、杀菌剂、抗炎试剂、止痒药、抗银屑病药、止咳药、治脱发药、抗痤疮药、消炎药、抗溃疡药、局麻药。
11.如权利要求1-8任何一项所述的组合物，其特征在于，所述试剂是选自下组的美容学活性剂止汗药、防汗药、去头屑药、助流剂、保湿剂。
12.如权利要求1-8任何一项所述的组合物，其特征在于，所述试剂是选自下组的防护剂紫外光吸收试剂、昆虫驱避剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒药物、抗线虫药物。
13.如权利要求1-12任何一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物基本上由图3的相位图中区域F所示重量百分比例的极性脂质、硅油和醇组成，任选地包含药学或美容学活性剂或防护剂和/或5重量％或更少的水。
14.一种在生物表面形成稳定的极性脂质层的方法，其包括 提供如权利要求1-13任何一项所述的组合物， 将需要量的所述组合物施加到所述表面以形成含有硅油和任选地C2-C4脂肪醇的极性脂质层；在所述表面的温度下让硅油和如果存在的C2-C4脂肪醇蒸发，形成稳定的极性脂质层。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述施加是通过喷雾、浸溃或刷涂施加。
16.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述温度约为20-45°C。
17.如权利要求14-16任何一项所述的方法，其特征在于，选择所述组合物的施加量以获得I μ m-500 μ m厚度的稳定的极性脂质层。
18.如权利要求1-13任何一项所述的组合物的应用，用于通过稳定的极性脂质层覆盖植物来源的生物项目的表面。
19.如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述生物项目是种子、幼苗、花坛植物、果 实之一。
20.包含用如权利要求1-13中任一项所述组合物形成的稳定的极性脂质层覆盖的表面的植物来源的生物项目。
21.如权利要求20所述的项目，所述项目是种子、幼苗、花坛植物或果实的形式。
22.如权利要求1-13任何一项所述组合物在控制经表皮水分丢失上的应用。
全文摘要
一种脂质层形成组合物，其包含沸点高于180℃的挥发性硅油、极性脂质、任选的C2-C4脂肪醇，任选的药学或美容学活性剂或防护剂。该脂质层形成组合物可通过喷雾、浸渍或刷涂施加于生物表面，在该表面上形成稳定的极性脂质层。
文档编号A61K47/44GK102665766SQ201080049904
公开日2012年9月12日 申请日期2010年11月3日 优先权日2009年11月3日
发明者A·卡尔松, J·霍尔姆贝克 申请人:立普妥公司