专利名称：用于治疗耐抗有丝分裂剂的癌症的n-4(-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及N- (4- ((3- (2-氨基-4-嘧啶基)_2_吡啶基)氧基)苯基)_4_ (4_甲基-2-噻吩基)-I-酞嗪胺用于治疗包括实体瘤在内的癌症的用途，所述癌症已经对用抗有丝分裂剂和/或其它化疗剂进行的治疗有抗性。
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背景技术：
癌症是影响人类的最广泛的疾病之一，是全世界死亡的最主要原因。仅在美国，癌症仅次于心脏病是死亡的第二位原因。癌症通常表征为正常细胞过程的失调或不受调节的细胞增殖。业已转化为癌细胞的细胞易于以不受控制和不受调节的方式增殖，这在某些情况下导致癌症转移或扩散。可因对负责控制细胞周期进展的细胞途径的一个或多个基因的修饰而导致细胞增殖的失调。或者，其可因在一种或多种细胞周期关卡调节子中的DNA修饰(包括但不限于突变、扩增、重排、缺失和外遗传基因沉默)而产生，所述修饰允许细胞从细胞周期的一个阶段未经检查地进行到另一阶段。另一方式是细胞体系本身的修饰可导致有丝分裂错误，所述错误不能被恰当地检测到或修复，可允许细胞未经检查地通过细胞周期。有丝分裂是真核细胞将其重复染色体分离为两个相同的子核的过程。其后通常紧接着胞质分裂，其将细胞核、细胞质、细胞器和细胞膜分成含有大约等份的这些细胞组分的两个子细胞。有丝分裂和胞质分裂一起确定细胞周期的有丝分裂(M)期-将母细胞分裂为两个子细胞，其通常是彼此相同的并与其母细胞相同。有丝分裂过程是复杂的且受到高度调控。事件次序分为对应于一套活动结束和下一套开始的截然不同的阶段。这些阶段是分裂前期、前中期、中期、后期和末期。在有丝分裂过程中，重复染色体凝集并附着在将姐妹染色单体拉向细胞相反侧的纤维上。然后细胞以胞质分裂分裂产生两个一样的子细胞。有丝分裂中的错误可通过细胞凋亡杀死细胞，或引起染色体错误隔离，这可导致癌症。通常若检测到DNA错误(例如DNA损伤)，则激活细胞周期关卡。若基因组的这些错误不能被修复，则细胞通常经历细胞凋亡。然而，若允许细胞通过其细胞周期并不经检查地行进，那么随时间可聚积更多突变。这些基因修饰可积累，并最终通过适应导致产生具有恶化前特点或恶性瘤特点(例如不受控制地增殖)的细胞后代。抗有丝分裂剂为抑制微管功能的抗癌剂。微管是由α -微管蛋白和β -微管蛋白异二聚体形成的蛋白多聚体，其在形成有丝分裂纺锤体和在有丝分裂末期的胞质分裂方面起着重要作用。靶向微管的抗癌剂代表用于干扰癌细胞增殖的经过验证的方法。业已开发若干类抗有丝分裂剂作为抗癌剂。紫杉烷类是最著名的抗有丝分裂剂类另|J，其包括紫杉醇(泰素(taxol))和多西他赛(泰索帝(taxotere))。长春花生物碱为一类微管去稳定剂，其包括长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨。其它新兴类别包括埃坡霉素类(伊沙匹隆)。这些抗有丝分裂剂通过稳定微管或去稳定微管起防止癌细胞增殖的作用。这种对微管的直接抑制通过细胞凋亡或有丝分裂失败导致细胞阻滞和死亡。紫杉醇是发现的紫杉烷系列的第一种化合物。随后发现紫杉醇的结构类似物多西他赛。常将紫杉醇和多西他赛用于治疗多种人恶性病，包括卵巢癌、乳腺癌、头颈癌、肺癌、胃癌、食管癌、前列腺癌和与AIDS相关的卡波西肉瘤。紫杉烷类的主要副作用是骨髓抑制，主要为嗜中性白血球减少症，而其它副作用包括外周性水肿和神经毒性(外周神经病)。对紫杉烷类的抗性是使成功的癌症治疗复杂化的因素，通常与^ 办-2编码基因的表达及其产物P-糖蛋白(P-gp)增加有关。文件记载的对紫杉烷类的获得性抗性的其它机理包括微管蛋白突变、过表达、扩增和同种型转换)。在α-或β_微管蛋白中的突变抑制紫杉烷类结合到微管的正确位置上；这使得药物无效。另外，某些抗性细胞亦显示增加的极光激酶(aurora kinase),其是一种促进有丝分裂完成的酶。长春花生物碱(长春花(Vincas);亦称为植物生物碱)能够与微管的β_微管蛋 白亚基结合，阻断其与α-微管蛋白亚基聚合形成完整微管的能力。这引起细胞周期在中期停止，导致细胞凋亡性细胞死亡，因为在缺乏完整有丝分裂纺锤体时，重复染色体不能沿分裂平面排列。研究鉴定了二聚体化的不对称长春花生物碱长春碱、长春新碱、长春瑞滨和长春地辛，其每一种都可用于治疗癌症，所述癌症包括膀胱癌和睾丸癌、卡波西肉瘤、成神经细胞瘤和霍奇金病(Hodgkin’s disease)和肺癌及乳腺癌。长春花生物碱的主要副作用是其可在患者中引起神经毒和骨髓抑制。在实验模型中可迅速出现对长春花生物碱的抗性。在过表达ATP-结合盒(ABC)转运蛋白介导的药物流出性转运蛋白例如P-gp和MRPl的多重耐药细胞系中，可阻断长春花生物碱的抗肿瘤作用。抗性的其它形式来源于β_微管蛋白中的突变，所述突变防止抑制剂与其靶标结合。其它化疗剂包括拓扑异构酶抑制剂，例如伊立替康和托泊替康(I型抑制剂)和安吖唳、依托泊苷、磷酸依托泊苷和替尼泊苷(tenoposide) (II型抑制剂)。拓扑异构酶抑制剂影响DNA合成，具体而言其通过防止DNA转录和复制起作用。再一类化疗剂为蒽环霉素抗生素类，包括柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星和米托蒽醌。现今将蒽环霉素用于治疗很多癌症，包括淋巴瘤、白血病和子宫癌、卵巢癌、肺癌和乳腺癌。蒽环霉素通过形成游离氧自由基起作用，所述氧自由基让DNA链断裂藉此抑制DNA合成及功能。蒽环霉素的主要副作用之一，是其可损害心肌细胞，导致心脏毒性。对包括但不限于化疗剂和抗有丝分裂剂在内的抗癌剂的抗性，已成为癌症治疗的主要障碍。所述抗性导致患者交叉抵抗很多不同药物的作用。更特别地，多重耐药是个问题。另外，这类对一种或多种抗癌治疗的抗性不可避免地导致患者死亡。因此，耐药性形成一直是所有抗癌疗法的问题，因此，仍需要鉴定不再对癌症治疗(包括用化疗剂例如紫杉烷类和长春花生物碱的传统治疗)有响应或癌症治疗仅边缘有效的癌症的治疗，以及针对监管机构批准正进行临床试验的抗癌剂。附图
简述
图I为描述AMG 900和泰素对MES-SA和MES-SA Dx5细胞系的作用(p_组蛋白H3 EC50值)的图表；
图2为描述AMG 900和泰素对NCI-H460亲代和NCI-H460泰素抗性细胞系的作用(细胞周期DNA含量EC5tl值)的图表；
图3为描述AMG 900和泰素对MDA-MB-231和MDA-MB-231泰素抗性细胞系的作用(细胞周期DNA含量EC5tl值)的图表；
图4为阐明AMG 900如何抑制已建立的MES-SA Dx5异种移植物肿瘤的生长的图表；和图5为描述AMG 900和泰素治疗对已建立的NCI-H460-泰素抗性异种移植物生长的作用的图表；
图6为描述AMG 900对HCTl 16亲代、AZDl 152-抗性HCTl 16细胞系和紫杉醇抗性细胞系的作用的的图表。发明简述
本发明提供化合物N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺(本文亦称为“AMG 900”或“所述化合物”)及其药学上可接受的盐形式用于治疗晚期癌症的用途，所述癌症包括实体瘤和癌细胞，其用护理标准的政府批准的抗有丝分裂剂例如紫杉烷类(包括紫杉醇和多西他赛)和其它化疗剂难以治疗，所述其它化疗剂包括多柔比星和在治疗癌症的临床试验中给予的其它物质。AMG 900具有以下化学结构
权利要求
1.化合物N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1_酞嗪胺或其药学上可接受的盐用于在受试者中治疗癌症的用途，其中所述受试者的癌症难以用抗癌剂进行的治疗来治疗。
2.权利要求I的化合物的用途，其中所述抗癌剂为化疗剂。
3.权利要求2的化合物的用途，其中所述化疗剂为选自抗有丝分裂剂和蒽环霉素的化疗剂。
4.权利要求2的化合物的用途，其中所述化疗剂为选自以下的化疗剂泰素、多西他赛、长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星和米托蒽醌。
5.权利要求I的化合物的用途，其中所述抗癌剂为AZDl152、PHA-739358、MK-0457或其组合。
6.权利要求1-5中任一项的用途，其中所述癌症为以下中的一种或多种(a)实体瘤或血液学来源的肿瘤，其选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(b)淋巴谱系的造血系统肿瘤,其选自白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞性淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；(c)骨髓谱系的造血系统肿瘤，其选自急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；(d)间充质起源的肿瘤，其选自纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；(e)中枢和外周神经系统肿瘤，其选自星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；或(f)黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌或卡波西肉瘤。
7.权利要求1-5中任一项的用途，其中所述癌症为一种或多种选自以下的实体瘤膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食管癌、胃部癌症、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌和前列腺癌；或淋巴瘤或白血病。
8.权利要求1-5中任一项的用途，其中所述癌症为前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胆管癌、急性髓细胞样白血病、慢性髓细胞样白血病或其组合。
9.化合物N-(4- ((3- (2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4- (4-甲基-2-噻吩基)-1_酞嗪胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗难以用抗癌剂进行的治疗来治疗的癌症的药物中的用途。
10.权利要求9的化合物在制备用于治疗选自以下的癌症的药物中的用途膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食管癌、胃部癌症、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤或其组合，其中所述癌症难以用抗癌剂进行的治疗来治疗。
11.权利要求9的化合物用于减小受试者的实体瘤大小的用途，其中所述受试者的肿瘤先前业已用选自紫杉醇、多西他赛、多柔比星和长春花生物碱的化疗剂治疗。
12.权利要求9的化合物的用途，其中所述抗癌剂为选自抗有丝分裂剂和蒽环霉素的化疗剂。
13.权利要求9的化合物的用途，其中所述抗癌剂为选自以下的化疗剂泰素、多西他赛、长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星和米托蒽醌。
14.权利要求9的化合物的用途，其中所述抗癌剂为AZD1152、PHA-739358、MK-0457或其组合。
全文摘要
本发明涉及用化合物N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺或其药学上可接受的盐来治疗包括实体瘤在内的癌症的方法，所述癌症已经对用化疗剂进行的治疗有抗性，所述化疗剂包括抗有丝分裂剂例如紫杉烷类和/或其它抗癌剂，包括极光激酶抑制剂。本发明亦包括通过给予癌症受试者包含所述化合物的药物组合物来治疗癌症的方法，所述癌症难以用所述治疗进行治疗。
文档编号A61P35/02GK102869361SQ201080051281
公开日2013年1月9日 申请日期2010年9月9日 优先权日2009年9月11日
发明者M.佩顿, R.肯达尔 申请人:安姆根有限公司