用于肽给药的经皮治疗系统的制作方法

专利名称：用于肽给药的经皮治疗系统的制作方法
技术领域：
本发明的主题涉及一种用于肽和其它高分子的分子给药的经皮治疗系统(TTS)。在此，可以用作制药的活性物质的肽是特别适合的。肽激素、尤其是FSH特别是属于此类物质。
背景技术：
早就已知经皮治疗系统(TTS)作为制药的给药形式。对于利用TTS经皮施加制药的活性物质，角质层(SC)、即皮肤的最外层在大多数情况下对于制药的活性物质的可渗透性和通过速度构成本质阻碍。肽和蛋白质以及其它高分子的具有500道尔顿以上分子重量的分子(例如他克莫司、肝磷脂和许多倍他米松的盐)由于其分子尺寸和其物理化学特性通常不能经皮吸收。此外，大多数肽具有低口服的生物药效率并且在胃肠道中剧烈地蛋白水解地减少。因此，肽通常是不经胃肠地给药以绕开胃肠道。在此涉及注射或注入到皮肤下面、肌肉中或者直接施加到血管中。在这里经皮路线对于这种侵袭性的不经胃肠的给药提供一种非侵袭性的具有高度患者依从性的可替代方案。因此存在许多使具有500道尔顿以上分子重量的分子易于透过皮肤的方法。对此首选使用渗透增强剂(“增强剂”)或者附加地利用热。使较差的通过皮肤的分子能够经皮给药的另一方法在于，通过事先局部地破坏或去除角质层使这种活性物质易于通过角质层。这种称为“皮肤剥脱”的技术利用热能或机械能，以部分地破坏或去除角质层，并由此直接通入活体的表皮中。皮肤的可渗透性提高，并且由此可以允许高分 子的分子经皮吸收。此外，通过这种皮肤预处理，亲水的活性物质也可以经皮给药，亲水的活性物质目前由于其亲水性而排除经皮路线。在这里例如涉及枸橼酸芬太尼、盐酸格拉司琼、双氯芬酸钠和阿扑吗啡硫酸盐。此外通过“皮肤剥脱”的皮肤预处理在血浓度相同时可以显著降低现有TTS系统的TTS面积。通过“皮肤剥脱技术”通常产生许多穿过角质层的微通道，但是处理的皮肤表面的“穿孔”百分比含量是相对较少的。在W02007/039646中含有利用激光的“皮肤剥脱技术”的描述。促卵泡激素(FSH,促滤泡素)是脑垂体-前叶的促性腺激素，其也称为卵泡成熟激素、促性腺激素A、绒膜促性腺激素A或促卵泡成熟激素。人的FSH是酸性糖蛋白(等电点
4.5)，其具有16%的碳水化合物含量和约34000道尔顿的分子重量。其α多肽链(具有92个氨基酸根)与绒毛膜促性腺激素的α多肽链几乎一致。对于FSH特有的β链含有111个氨基酸根。FSH促进生殖腺(性腺)的生长和发展，并激励生殖腺的激素合成。对于妇女，通过使新的卵泡成熟并使该卵泡产生雌二醇，FSH在月经期具有重要的作用。在人的生殖腺中FSH刺激精子的形成。来自天然源的FSH或者重组的FSH可以用于在这里所述的FSH应用。
FSH具有相对较短的半衰期。在反刍动物排卵过速时使用了多倍的垂体提取物，但是这些垂体提取物除了 FSH以外可能也含有不同量的LH (黄体化激素)。目前在市场上也可以得到重组的FSH药剂(GonaI F 、Puregon )。促生长激素(也称为:促生长素，STH、GH)是在脑垂体-前叶中形成的动物特有的激素，其负责生长过程。也称为HGH (垂体的或人的生长激素)的人的生长激素是一个单独的多肽，其摩尔质量为约21500、包括191个具有2个二硫桥的氨基酸。人的促生长激素就其组成而言与胚胎催乳激素以及催乳激素密切相关。促生长激素在肝脏和肾脏中使胰岛素类的生长因子排出，而胰岛素类的生长因子负责生长激素的大部分作用。生长激素的分泌由生长激素抑制素抑制，并由来自下丘脑的释放激素-促生长素释放素(SRF或SRH或者GH-RF 或 GH-RH)刺激。由于缺少或少产生生长激素而在儿童中导致的侏儒体态可以通过输入人的生长激素调节，其自产生之后在美国通过基因技术制造为ProtropinOS(Genentech)和具有不同的氨基酸根的Humatrope (Eii Lilly)。生长激素的其它医学应用可以出现在烧伤、老年幻觉、骨质疏松、心脏循环疾病和肥胖症中。但是，已知的产品存在一些缺陷，其特别是源于通常已知的肽在溶液中的低稳定性。高分子的分子由于其物理化学性质目前排除经皮施加。只有通过皮肤预处理才能实现这种分子的经皮施加。最后在注射时也可产生困难，这主要涉及在使用时的疼痛、受伤的风险和感染的风险。

发明内容
本发明的目的是提供 一种用于肽和其它较差的通过皮肤的分子给药的经皮治疗系统(TTS)。为了使TTS在室温下存放稳定且不易受微生物影响，需要尽可能少的含水。在此需要将TTS涂敷到皮肤区域上，事先至少局部地破坏或去除角质层。特别是需要制造一种具有活性物质促滤泡素(FSH ;促卵泡激素)的TTS和/或制造其制药可接受的盐的一种，利用其能够使肽通过皮肤以治疗配量给药到患者。所述皮肤优选是“剥脱”预处理的皮肤，在该皮肤中已经去除角质层部分。在此不仅避免利用注射的给药途径。而且TTS本身需要尽可能不配备微注射针、微切刀和/或其它针和倒钩，以避免或排除附加地机械损伤角质层。但是必要时可以配备有这样的结构部件。还需要的是，肽能够借助于经皮治疗系统施加以长时间应用。还需要的是，该产品可以以简单和成本有利的方式制造。所述目的通过一种用于肽给药的经皮治疗系统(TTS)实现，其含有含活性物质层，该含活性物质层含有肽和优选亲水的用于肽的载体物质。所述TTS还可以含有背衬层，该背衬层对于肽是不可透过的。在一优选的实施例中，所述背衬层在面对含活性物质层的一侧上用非水溶性的粘附性的聚合物涂层。这种背衬层的面积优选大于含活性物质层的面积。在这种TTS中，所述背衬层形成“顶面料”，其负责将TTS紧固地粘附在皮肤上。所述含活性物质层可以含有另外的稳定活性物质的辅助材料、优选缓冲剂或糖，但是也可以含有稳定剂和防腐剂。所述TTS也可以含有至少一种另外的附加的粘附层，其基本不含活性物质且是粘附性的。这种附加的粘附层负责在含活性物质层不能或不足够粘附的情况下将TTS紧固地粘附在皮肤上。所述TTS可以含有肽活性物质，尤其是大于1500道尔顿的分子重量的肽。在一特别的实施例中，所述TTS含有活性物质促滤泡素和/或该活性物质促滤泡素的制药可接受的盐的至少一种。在另一特别的实施例中，所述TTS含有活性物质生长激素。“经皮治疗系统”(TTS)是层状构造的产品。在其最简单的实施例中，其包括背衬层、含活性物质层和保护膜，该保护膜覆盖含活性物质层直到使用TTS。在这种简单的结构中含活性物质层优选粘附性地配备。但是如果含活性物质层的粘附力是不足够的，则TTS可以具有附加的粘附层。这个附加的粘附层可以设置在含活性物质层与保护膜之间。在一优选的实施例中，附加的粘附层安设在含活性物质层与背衬层之间。在这种情况下，粘附层在沿着含活性物质层的一个或多个侧面边缘的至少一个分段上突出于含活性物质层。因此在使用TTS期间，附加的粘附层作为“顶面料”负责紧固地粘附在皮肤上。所述TTS也可以具有隔膜，该隔膜控制活性物质从含活性物质层中排出的速度。因此该隔膜安设在含活性物质层的在使用TTS期间面对皮肤的一侧上。最后，所述TTS本身可以具有针层，其直接与皮肤接触并在其底面上配备有微注射针(=用于通流活性物质的空心针)、微切刀(用于划开最上面的皮肤层)、针(用于对最上面的皮肤层穿孔)和/或倒钩(用于锚接在皮肤中)。但是在一优选的实施例中，所述TTS不配备有这种层。在另一实施例中，所述经皮治疗系统可以含有多于一个的含活性物质层。这些含活性物质层可以上下堆叠(其中形成至少双层的层合体)或并排地设置。在这种具有多于一个的含活性物质层的TTS的情况下，各个层可以相同或不同地构造。但是在这种“多层系统”中，这些层优选基于其组成或所使用的活性物质而不同。所述含活性物质层也可以以充满液体的袋或充满液体的腔的形式存在，在其中含有溶解的、分散的或悬浮的形式的活性物质。最后，在含活性物质层中的活性物质可以包含在液体的微容器中，这些微容器分散在含活性物质层中。通过在这里所述的TTS，肽可以优选作为活性物质以经皮的途径给药。但是该技术教导原则上也可以用于其它生理有效的物质，尤其也用于目前经皮治疗还不能使用的物质(亲水的活性物质)或者具有500道尔顿以上、优选1500道尔顿以上的分子重量。“肽”在本说明书中指的是通过肽化学键酸胺式联接的氨基酸凝聚产品。如果分子由两个氨基酸根构成，则也指的是双肽，在三个或更多的情况下指的是三肽、四肽、五肽等。因此具有2-10个氨基酸根的肽一般称为寡肽，具有10-100个氨基酸根的肽称为多肽。但是从多肽到高分子蛋白质的过渡没被准确限定。具有在二氨基羧酸的侧氨基与氨基羧酸的侧羧基之间的化学键(该化学键代替在α -氨基与羧基之间的常规的肽化学键)的肽称为异肽；由多功能氨基酸(如谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、精氨酸)组成的附加化学键负责产生肽络合结构。优选的肽包括肽激素。在此肽激素涉及高生理活性的肽，其发挥激素或类激素功能。肽激素一般是寡肽和多肽(具有多达100个氨基酸)，但是有时也是高分子的蛋白质(蛋白质类激素)。属于此类的有:垂体的腺的肽激素(例如:促皮质素、促滤泡素、促黄体素、促黑激素、促乳激素、生长激素、促甲状腺素、催产素、加压素)、释放激素和下丘脑的抑制因子、来自胰腺、胃或肠道的肽激素(例如:胰高血糖素、胰岛素、生长激素抑制素、分泌素、胃泌激素、胆囊收缩素)、来自甲状腺的肽激素(例如:降血钙素、甲状旁腺激素)。一些寡肽不仅适合于传统的激素而且适合于生长因子活动、神经递质活动或神经调质活动(中介物)。对此的示例包括内源性阿片、脑啡肽和内啡肽。优选地，肽可以以制药可接受的盐的形式使用。

除了天然肽和肽激素以外，仿天然的或改性的(即以合成途径产生的)肽和肽激素、结合蛋白质(即糖肽和糖蛋白、脂蛋白、金属蛋白和其它)也属于本说明书中的肽。“皮肤”指的是人或哺乳动物的正常、完整的皮肤。这种皮肤层式地构成，并且从外向内观察，包括表皮、真皮和皮下组织。在这三个组成部分内，可能由技术人员区分出其它的层。表皮划分成五层:角质层(Stratum corneum)、透明层(Stratum lucidum)、颗粒层(Stratum granulosum)、棘层(Stratum spinosum)和基底层(Stratum basale)。“剥脱处理的皮肤”指的是人的正常的、完整的皮肤，在其表皮中角质层至少部分地被破坏或去除。在此在剥脱处理的皮肤的该区域中，“在表皮中至少角质层被破坏或去除的正常、完整的皮肤”(对应于图2中的表面X的总和)与“所有在表皮中保留角质层的正常、完整的皮肤”(对应于图2中的表面A)的面积比可以在50%以下，优选在20%以下且特别优选在10%以下。表皮的其上角质层已经去除的分段可以不规则地成形。但是这些分段优选具有限定的形状和面积。作为适合的形状，可以考虑矩形、六边形、八边形、正方形、圆形和点状。表皮的通过剥脱处理去除的分段可以这样深，使得在相关位置上至少角质层被去除，并由此产生在表面X下方的“微通道”(参见图2)。但是表皮的通过剥脱处理去除的分段优选不要比到真皮更深。这一点可以通过相应地匹配激光功率以及同时进行控制测量来实现。通过人或哺乳动物的皮肤的施加路线称为“经皮”。在此皮肤不仅指的是正常、完整的皮肤，而且指的是在上述定义下的“剥脱处理的皮肤”。作为用于含活性物质层的“载体物质”考虑这些物质，其相对于至少一种肽是兼容的。已知，对于肽不仅通过化学影响(如酸、盐或有机溶剂)、而且通过物理影响(如高温或低温或压力)可以改变二级、三级结构并由此最终也可以改变四级结构(变性)。通过变性也可以改变肽的物理和生理性质。由此在肽(蛋白质素)化学裂解时产生称为胨的小块。这在载体物质的兼容性要求方面意味着，在将肽嵌入到载体物质中时不允许产生与肽的交互作用，该交互作用导致肽结构的这种变化或者导致基于其它原因而使其药物性质变差。载体物质使至少一种肽均匀地分布在含活性物质层中。优选地，载体物质使肽分子逐个出现，即，以真正的“溶液”的形式。已经证实，“亲水”的这种载体物质是尤其适合的。亲水(“喜水”)指的是结合水本身或进入到水中的能力，并且在另一意义下指的是“被水良好地浸润”。所述载体物质可以在含活性物质层以纤维、粉末的形式存在或者作为膜存在。优选地，载体物质形成具有恒定层厚的膜。这个层厚可以在20至200 μ m之间、优选30至80 μ m之间。在另一优选的实施例中，所述载体物质以织物面状结构存在，优选以由各个纤维制成的无纺布存在，但是也以纺织品、针织品或由纱线制成的针织物的形式存在。在这些情况下所述载体物质是非水溶性的。所述含活性物质层可以含有“缓冲剂”，用于保持在其中的限定的pH值，并且提高活性物质的稳定性。技术人员已知缓冲系统和可通过其调整的pH值。对于FSH，保证pH值约为7的缓冲剂是优选的。作为“背衬层”可以考虑闭塞的和非闭塞的层，其中优选闭塞的层。这些层由薄膜、纺织品和/或针织物构造，其中优选薄膜。所述材料是天然的或合成的聚合物和金属。由合成聚合物和金属制成的采用层合体形式的复合材料是特别优选的。所述背衬层优选是柔性的并且不能使活性物质透过。如上所述，所述“含活性物质层含有至少一种肽和至少一种用于肽的载体物质。其面积可以为I至IOOcm2之间、优选2至SOcm2之间且特别优选4至20cm2之间。含活性物质层的层厚可以为10至200 μ m之间 、优选15至90 μ m之间、特别优选20至80 μ m之间。所述至少一种肽在含活性物质层中的“浓度“主要取决于制药适用症、各种肽的活性和其分子重量。因此浓度可以在宽的范围内变化并且在含活性物质层中具有0.1至99之间的重量百分比、优选30至70之间的重量百分比。为了使含有肽和用于肽的载体物质的含活性物质层“粘附性地”配备，可以对该层添加至少一种“粘附剂”。适合的粘附剂在下面还要描述。另一可能性是，通过添加软化剂、增粘剂等使含活性物质层粘附性地配备。尤其是，当载体物质显著亲水时，使用亲水的粘附齐IJ(如泛酰醇、蜂蜜、低分子的碳水化合物(如蔗糖、葡萄糖、果糖)和其衍生物(如蔗糖乙酸异丁酸酯)以及其组合物)是有利的。所述含活性物质层在一特别的实施例中可以含有水。但是含水量(剩余水分)优选是小的，以不损害含活性物质层的机械稳定性并且使由于水的存在而引起的其它的、尤其是微生物的隐患最小化。优选地，在含活性物质层中的“含水量”在20%以下、优选在10%以下且特别优选在5%以下。附加的“粘附层”可以由技术人员已知的“粘附剂”构成。粘附剂在室温下不会通过溶剂或热量激活，而是仅仅通过挤压待粘附的物体表面带来“浸润”，其得到足够的粘附力。作为“粘附剂”可以使用“聚合物”，其由于其单体的组成而具有粘附的性质。对此列举:合成橡胶和天然橡胶、丁基橡胶、苯乙烯丁二烯共聚物、醋酸乙烯酯共聚物、丙烯腈共聚物、氯丁橡胶、聚异丁烯、聚乙烯醚、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物、聚丙烯酸酯、聚酯、聚氨脂和聚硅氧烷。通过在这些聚合物的单体中的功能族可以改良在聚合时得到的聚合物的粘附性质。这些聚合物是非水溶性的。
另一改良上述聚合物的粘附性质的可能性提供:通过添加添加剂(如树脂、塑化齐U、增粘剂、填充物和/或稳定剂)使粘附剂分子式匹配于所期望的性质。特别好的适合的具有粘附性质的聚合物是聚丙烯酸酯、聚异丁烯、硅酮。优选使用这种粘附剂，其显示出其比肽更好的材料适应性，同时在使用时不引发皮肤刺激、过敏或敏感。在经皮治疗系统中作为“保护膜”可以使用技术人员已知的薄膜，例如硅化聚酯薄膜。按照本发明的另一解决方案是使用经皮治疗系统(TTS)，其包括含活性物质层，该含活性物质层具有至少一种肽和至少一种用于肽的载体物质。为此在施加TTS之前，优选借助于利用激光的皮肤剥脱技术至少局部地去除皮肤的角质层。在优选的实施例中，这个剥脱处理的皮肤在该区域具有在角质层内部的微通道。通过接着施加TTS实现经皮吸收肽。为此，TTS直接安置到剥脱处理的皮肤上。在此，包括肽和用于肽的载体物质的含活性物质层直接位于剥脱处理的皮肤以上方。由于至少点状地去除角质层，肽可以到达角质层下面的皮肤层并最终以经皮的途径进入到血液循环中。在此源自位于角质层下面的皮肤层的液体可以易于通过角质层的至少点状去除的分段(即通过微通道)输送肽。借助于附加的粘附层必要时可以实现TTS在皮肤上的附加固定。在特别的实施例中，在使用“皮肤剥脱技术”期间，剥脱处理的皮肤区域被染色标记，从而可以精确且容易地执行TTS的后续安设。应用的施加时间可以从几小时(例如2至6小时)直到数天(例如3至7天)。也能够重复地应用。为此，TTS可以安置到在其上事先已经施加过的TTS的剥脱处理的皮肤上。优选地，特别是在较长持续的治疗应用时TTS总是直接安置到事先刚刚剥脱处理的皮肤表面上。本发明的特别实施例规定一种在受孕治疗领域中使用的经皮治疗系统(TTS)，其包括-背衬层，该背衬层配备有粘附层，-包含采用织物面状结构的形式的FSH、即载体物质的层，和-保护膜。为此在第一步骤中首先通过利用激光的皮肤剥脱技术剥脱处理患者的皮肤。然后在第二步骤中将具有GnRH激动剂(例如亮丙瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林或地洛瑞林，但优选曲普瑞林)施加到这样处理的皮肤位置上，并较长时间(至少12小时，优选24至48小时)保留在该皮肤位置上。在此释放的GnRH激动剂经皮释放到患者并导致优选在处理期间规律地测量的该患者本体的FSH水平下降。如果该FSH水平还在目标值以上(其一般在10mlE/mL以下)，则重复第一的两个步骤，但是在其它的皮肤位置上重复。如果低于患者本体的FSH水平的目标值，则在第三步骤中通过利用激光的皮肤剥脱技术剥脱处理患者的另一皮肤位置。现在在该位置在第四步骤中施加按照本发明的具有肽FSH的TTS。经皮给药FSH起到提高患者FSH水平并形成卵泡的作用，这优选可以通过超声波检查控制。在后续的方法步骤中取 出这些卵泡，在体外受精并植入到患者或“代孕母亲”中。
用于制造用于肽给药的经皮治疗系统(TTS)的方法包括多个步骤，其中该经皮治疗系统包括含活性物质层，该含活性物质层包括至少一种肽和至少一种用于肽的载体物质。在第一步骤中肽溶解在水中，优选溶解在相应的缓冲剂中。作为特别好的适合的溶剂可以考虑等渗压的盐熔液和具有相应PH值的含水缓冲溶剂。可以向该含活性物质的熔液添加另外的辅助物质，例如稳定剂和防腐剂(例如甘露醇、环式糊精、泊洛沙姆(即，氧丙环-环氧丙烷嵌段共聚物)、蛋氨酸、组氨酸和其混合物)。具体地列举适合的非聚合物的辅助物质是:.多值酒精，如苏糖醇、赤藻糖醇、季戊四醇、阿糖醇、阿东醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、己六醇.单糖，如树胶醛醣、核糖、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、山梨糖 二糖，如蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖 寡糖，如棉子糖.环式糊精将这样得到的溶液以单配量的形式涂敷到以织物面状结构的形式存在的载体物质上。现在可以将由此得到的含活性物质层铺置在背衬层上。在一优选的实施例中，尤其是当载体物质以“顶面料”的形式(即，当背衬层在面对含活性物质层的一侧上用非水溶性的粘附性的聚合物涂层并且其面积大于含活性物质层的面积时)存在时，将以织物面状结构的形式存在的载体物质但 是在涂敷含活性物质的熔液之前铺置到背衬层上。在另一工作步骤中，优选在40°C以下、特别优选在30°C以下的温度下，干燥这样得到的复合体，以去除溶剂(和水)，优选直到所期望的0.5至20%、优选I至10%的残湿。接着包装各个配量的TTS。
具体实施例方式
下面的示例用于解释本发明，但是不限制本发明。示例 1:将溶解在水中的FSH与含水的磷酸盐缓冲熔液(pH7.0)混合。为了蛋白质稳定，向该溶液添加环式糊精、蛋氨酸、泊洛沙姆188和间甲酚。然后将该熔液表面准确地配量到织物面状结构(无纺布)上，其铺置在顶面料上。下面的表格给出由此得到的含活性物质层在干燥状态下的组成:
含活性物质层量(单位mg) 量(单位％)
FSH (9001.U.)0.111048
环式糊精20.0086.54
~间甲酸0.30 Γ30
权利要求
1.一种用于在剥脱处理的皮肤上将肽给药给患者的经皮治疗系统(TTS)，包括:背衬层，该背衬层配备有粘附层，该粘附层包括至少一种非水溶性的聚合物；含活性物质层，该含活性物质层包含至少一种肽和形式为织物面状结构的载体物质；和保护膜。
2.如权利要求1所述的TTS，其特征在于，所述载体物质是非水溶性的。
3.如权利要求1至2中一项或多项所述的TTS，其特征在于，所述肽是寡肽、多肽、蛋白质、异肽、肽激素或其组合物。
4.如权利要求1至3中一项或多项所述的TTS，其特征在于，所述肽是指垂体的腺的肽激素、下丘脑的释放激素、下丘脑的抑制因子、来自胰腺的肽激素、来自胃的肽激素或来自肠道的肽激素。
5.如权利要求1至4中一项或多项所述的TTS，其特征在于，所述肽是指促卵泡激素(促滤泡素，FSH)或生长激素(促生长素，STH)。
6.如权利要求1至5中一项或多项所述的TTS，其特征在于，所述肽以制药可接受的盐的形式使用。
7.如权利要求1至6中一项或多项所述的TTS，其特征在于，所述肽以0.0l至99的重量百分比(干燥的)、优选0.1至50的重量百分比的浓度包含在含活性物质层中。
8.如权利要求1至7中一项或多项所述的TTS，其特征在于，所述含活性物质层的含水量(残湿)为该层的总重量的20%以下、优选10%以下。
9.如权利要求1至8中一项或多项所述的TTS，其特征在于，所述含活性物质层含有如下的至少一种物质，该至少一种物质选自包括非聚合物辅助物质、缓冲剂、稳定剂和防腐剂的组中的一种。
10.如权利要求1至9中一项或多项所述的TTS，其特征在于，所述含活性物质层具有I至100cm2、优选2至80cm2的面积，以及10至200 μ m之间、优选15至90 μ m之间且特别优选20至80 μ m之间的厚度。
11.一种用于制造TTS的方法，所述TTS包括:背衬层，该背衬层配备有粘附层；含活性物质层，该含活性物质层含有至少一种肽和形式为织物面状结构的载体物质；和保护膜，其特征在于步骤: a.将以织物面状结构的形式存在的载体物质铺置到背衬层的用非水溶性的粘附性的聚合物涂层的一侧上， b.通过将肽与水以及必要时的至少一种辅助物质混合制造含活性物质的溶液， c.将含活性物质的溶液涂敷到织物面状结构上， d.干燥，直到在20%以下、优选在10%以下的预定的含水量，以形成含活性物质层，以及 e.用保护膜覆盖包括背衬层和含活性物质层的复合体并包装该复合体。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，以40°C以下的温度进行干燥。
13.一种经皮治疗系统(TTS)的用途，所述经皮治疗系统包括:背衬层，该背衬层配备有粘附层；和含活性物质层，该含活性物质层含有至少一种肽和形式为织物面状结构的载体物质，所述用途是用于通过剥脱处理的皮肤将肽给药给患者。
14.如权利要求13所述的应用，其中所述肽是指促卵泡激素或生长激素，并且所述患者是指需要辅助性受精治疗的人。
15.一种经皮治疗系统(TTS)，包括背衬层、含活性物质FSH的层和保护膜，用于在受精治疗领域内使用，在使用时，在第一步骤中首先通过利用激光的皮肤剥脱技术剥脱性处理患者的皮肤，在第二步骤中将具有GnRH激动剂的TTS施加到这样处理的皮肤位置上并较长时间地保留在该皮肤位置上，并且将在此释放的GnRH激动剂经皮释放给患者，在第三步骤中通过利用激光的皮肤剥脱技术剥脱性处理患者的其它皮肤位置，并且在该位置在第四步骤中施加具有活性物质FSH的TTS，`以便由此将FSH经皮给药并导致在患者体中形成卵泡。
全文摘要
本发明公开了一种经皮治疗系统(TTS)，其适用于通过剥脱处理的皮肤将肽给药给患者。所述TTS包括背衬层和含活性物质层，该含活性物质层包含至少一种肽和优选作为织物面状结构的载体物质。
文档编号A61K38/24GK103118671SQ201080054762
公开日2013年5月22日 申请日期2010年12月2日 优先权日2009年12月4日
发明者M·霍斯特曼, G·霍夫曼, S·维德斯贝格 申请人:Lts勒曼治疗系统股份公司