专利名称：增加癌症治疗的效力和降低副作用的方法和营养配方的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及饮食和癌症治疗。更具体地，本发明提供了可以用来使癌细胞对化疗药物敏感而同时保护正常细胞的方法。
背景技术：
化疗可以延长被诊断患有很宽范围的恶性肿瘤的病人的存活。但是，对正常细胞和组织的毒性副作用限制了化疗剂量强度、频率和效力。例如，分别与广泛开处方的抗癌 药多柔比星和顺钼相关的心脏毒性和肾毒性限制了它们的全面治疗效能(Rajagopalan，S. Cancer Res. 1988 ；Hale, J. P. Arch. Dis. Child 1994 ；Dobyan, D. C. , J. Pharmacol.E. T1980 ；Fillastre, J. P. Toxicology let 1989)。因此,通过选择性保护正常细胞而不损害杀死恶性细胞来降低所不希望的毒性代表了有希望的提高癌症治疗的策略。最近，报告了在细胞培养和在荷神经母细胞瘤的小鼠中进行的能够区别地保护正常细胞但不保护癌细胞免受高剂量化疗损害的基于禁食的干预(Raffaghello，L. PNAS2008)。在神经母细胞瘤异种移植小鼠模型中，允许小鼠在用依托泊苷治疗之前48小时仅消耗水。而在任意喂食的小鼠中高剂量的依托泊苷会导致50%的致死率，禁食不仅保护了与药物相关的化学毒性而且还延迟了神经母细胞瘤转移相关的死亡(Raffaghello，L. PNAS2008)。在范围从酵母到哺乳动物的生物中，已知卡路里限制能够增强抗应激性并且延长寿命。卡路里限制还显示出延迟癌症生长，但是其效果很小并且它既不能与化疗结合也不能单独应用，因为它需要长期体重减轻，这对于癌症病人是有害的并且也很难维持。因此，至少由于这些原因，对于治疗癌症的其他方法存在着需要，这些方法可以有效结合帮助治疗并且减轻化疗副作用的饮食。
发明概述基于现有技术背景，提供了减轻癌症生长或者癌症症状的一种方法。这个实施方案的方法包括一个步骤，其中鉴定癌症病人然后提供持续第一预定时间段的第一饮食。该第一饮食向病人提供至多50%的该病人正常热量摄入，其中至少50%千卡来自脂肪，优选单不饱和脂肪。然后向该病人提供持续第二预定时间段的第二饮食。该第二饮食向该病人提供至多500 kcal/天。然后向该病人提供第三饮食，该第三饮食优化了体重恢复以及正常细胞和器官的最佳恢复和健康所需的必需营养素的补充。本实施方案提供了短期修改的饮食方案，该方案在保护正常细胞以及阻碍和延迟癌细胞生长中是有效的。该方案和修改的饮食将促进这些效果并且不引起病人慢性体重减轻。在另一个实施方案中，提供了使得肿瘤对化疗药物敏感的一种方法。该方法包括一个步骤，其中鉴定癌症病人并且然后提供持续第一预定时间段的第一饮食。该第一饮食向该病人提供了至多50%的该病人的正常热量摄入，其中至少50%千卡来自脂肪。然后向该病人提供持续第二预定时间段的第二饮食。该第二饮食向该病人提供了至多500 kcal/天。然后向病人提供第三饮食，该第三饮食优化了体重恢复以及正常细胞和器官的最佳恢复和健康所需的必需营养素的补充。本实施方案提供了一个短期修改的饮食方案，该方案在保护正常细胞并且使得癌症从/对化疗敏感方面是有效的(差异抗应激性)。该方案和修改的饮食将促进这些效果而不引起病人慢性体重减轻。这些结果对于肿瘤科医师广泛接受的信念来看是非常吸引人的，他们的信念是禁食对于已经由于先前的化疗周期而很虚弱的或者瘦弱的癌症病人来说可能是有害的。在另一个实施方案中，提供了使得癌症对于放射治疗敏感的一种方法。该方法包括一个步骤，其中鉴定癌症病人并且然后提供持续第一预定时间段的第一饮食。该第一饮食向该病人提供至多50%的该病人的正常热量摄入，其中至少50%千卡来自脂肪。然后向该病人提供持续第二预定时间段的第二饮食。该第二饮食向该病人提供了至多500kcal/、天。然后向该病人提供第三饮食，该第三饮食优化了体重恢复以及正常细胞和器官的最佳恢复和健康所需的必需营养素的补充。本实施方案提供了一个短期修改的饮食方案，该方案在保护正常细胞并且使得癌症从/对放疗敏感方面是有效的(差异抗应激性)。该方案和修改的饮食将促进这些效果而不引起病人慢性体重减轻。在另一个实施方案中提供了含有特定范围的蛋白质、必需氨基酸、碳水化合物、月旨肪、维生素、矿物质和必需脂肪酸的配方，当单独使用时所述配方延迟肿瘤生长或者保护宿主免受化疗和/或放射治疗损害并且使得癌细胞对化疗和/或放射治疗敏感。
附图简要说明图I提供了病例I的血细胞计数的实验室值的曲线图；⑷中性白细胞；⑶淋巴细胞;(C)白细胞，WBC ； (D)血小板；(E)红细胞，RBC ； (F)血红蛋白，Hgb ； (G)血细胞比容，Hct ； (H)体重，实心三角形表示化疗的天数；空心正方形表示禁食，实验室值的正常范围通过短划线表示；图2是一个条形图，该图提供了病例I化疗之后自我报告的副作用，数据代表2个周期的单独化疗的平均值与2个周期的化疗-禁食治疗的平均值；图3是一个条形图，该图提供了病例2化疗之后自我报告的副作用，数据代表3个周期的单独化疗的平均值与5个周期的化疗-禁食治疗的平均值；图4提供了病例3的血细胞计数的实验室值的曲线图-.(K)中性白细胞；(B)淋巴细胞;(C)白细胞，WBC ； (D)血小板；(E)红细胞，RBC ； (F)血红蛋白，Hgb ； (G)血细胞比容，Hct ； (H)前列腺特异性抗原(PSA)水平，病人加入乙酸阿比特龙(CYP17抑制剂)试验90天，用垂直短划线表示，除了在治疗期间用乙酸阿比特龙之外，在化疗当天病人还接受G-CSF(Neulasta，非格司亭)，实心三角形表示化疗的天数；空心正方形表示禁食，箭头表示使用睾酮(乳膏1% )，实验室值的正常范围用水平短划线表示；图5是病例3的化疗之后的自我报告的副作用的一个条形图，数据代表5个周期的单独化疗的平均值与7个周期的化疗-禁食治疗的平均值；图6提供了病例4的血细胞计数的实验室值的曲线图⑷中性白细胞；⑶淋巴细胞;(C)白细胞，WBC ； (D)血小板；(E)红细胞，RBC ； (F)血红蛋白，Hgb ； (G)血细胞比容，Hct ;实心三角形表示化疗的天数；空心正方形表示禁食，实验室值的正常范围用短划线表示；图7是病例4的化疗后的自我报告的副作用的条形图，数据代表5个周期的单独化疗的平均值与I个周期的化疗-禁食治疗；图8是病例5的化疗后的自我报告的副作用的条形图，数据代表I个周期(第一周期)的单独化疗与5个周期的化疗-禁食治疗的平均值；图9提供了病例6的血细胞计数的实验室值的曲线图⑷中性白细胞；⑶淋巴细胞;(C)白细胞，WBC ； (D)血小板；(E)红细胞，RBC ； (F)血红蛋白，Hgb ； (G)血细胞比容，Hct ;实心三角形表示化疗的天数；空心正方形表示禁食，实验室值的正常范围用短划线表示；病人在第71天时接受红细胞输注(3个单位)并且还如所指示接受G-CSF (Neulasta)；
图10是病例6的化疗后的自我报告的副作用的条形图；图11提供了病例7的血细胞计数的实验室值的曲线图(A)中性白细胞；(B)淋 巴细胞;(C)白细胞，WBC ； (D)血小板；(E)红细胞，RBC ； (F)血红蛋白，Hgb ； (G)血细胞比容，Hct ； (H)前列腺特异性抗原(PSA)水平，实心三角形表示化疗的天数；空心正方形表示禁食，箭头表示施用阿比特龙，实验室值的正常范围用短划线表示；病人还如所指示接受G-CSF(Nuelasta)；图12是病例7的化疗后的自我报告的副作用的条形图，数据代表8个周期的化疗-禁食治疗的平均值；图13是病例8的化疗后的自我报告的副作用的条形图，数据代表化疗-禁食治疗的4个周期的平均值；图14是病例9的化疗后的自我报告的副作用的条形图，数据代表4个周期的化疗-禁食治疗的平均值；图15提供了病例10的血细胞计数的实验室值的曲线图(A)中性白细胞；⑶淋巴细胞;(C)白细胞，WBC ； (D)血小板；(E)红细胞，RBC ； (F)血红蛋白，Hgb ； (G)血细胞比容，Hct ;实心三角形表示化疗的天数；空心正方形表示禁食，实验室值的正常范围用短划线表示，病人还如所指示接受了 G-CSF(Neulasta)；图16是病例10的化疗后的自我报告的副作用的条形图，数据代表6个周期的化疗-禁食治疗的平均值；图17是具有或不具有禁食的化疗后的自我报告的副作用的条形图。(A)数据代表本研究中所有病人报告的CTC等级的平均值；将任意饮食下的18个化疗周期与46个化疗-禁食周期进行了比较；(B)数据代表来自于将禁食与不禁食周期匹配的CTC等级的平均值；6位病人接受了单独化疗或者化疗-禁食治疗，将来自最近的两个周期的自我报告的副作用进行了相互比较，仅根据匹配周期进行了统计分析，并且数据代表平均值的标准误差(SEM)，P值用非配对双尾t检验进行计算(*，P < 0. 05)；图18是显示实验结果的一个条形图，其中将鼠乳腺(4Tl-luc)细胞铺板于96孔细胞培养板中(20，000/孔)，并且允许平衡并且达到融合48小时，然后在照射之前将培养基换成低糖或高糖培养基(5或IOGy ;图18A，18B)维持48小时，通过MTT测定来确定生存力(图18C),通过Student’ s t_检验进行统计分析(N = 60)；图19是显示一个实验的条形图，其中将鼠神经胶质瘤(GL26)细胞放置在96孔细胞培养板中(20，000/孔)，并且允许平衡并且达到融合48小时，然后在照射之前将培养基换成低糖或高糖培养基(5或IOGy ;图19A，19B)维持48小时，通过MTT测定确定生存力(图19C),通过Student’ s t_检验进行统计分析(N = 60)； 图20提供了一个实验的曲线图，其中体重在20_25g的雌性BALB/c小鼠被皮下注射同源乳腺癌细胞(4T1-1UC ；2x 10~5细胞/小鼠)，在第13天肿瘤显著进展到300-500mm3，并且治疗以在照射之前使小鼠禁食(IR ;5Gy)，STS/IR(3Gy)48小时开始，在I周之后进行第二周期，每天使用Student’ s检验进行统计分析，*p < 0. 05 ；图21提供了一个实验的曲线图，其中体重在25_30g的雌性C57BL/6小鼠被皮下注射同源神经胶质瘤癌细胞(GL26;3x 10~5细胞/小鼠)，在第27天肿瘤显著进展到500-1000mm3，并且治疗以在照射之前使小鼠禁食(IR ；7. 5Gy)48小时开始，在I周之后进行STS/IR(3Gy)的第二周期,每天使用Student’ s检验进行统计分析，*p < 0. 05 ；图22提供了显示禁食使肿瘤对化疗敏感的曲线图；具体而言，鼠(A)乳腺癌(4T1)、(B)黑素瘤(B16)、和(C)神经胶质瘤(GL26)的皮下肿瘤进展被显示为生长百分比，连同在每个48小时禁食周期之前和之后即刻的肿瘤大小。 图23提供了显示在(A-C)皮下和⑶癌症转移小鼠模型中，在禁食48-60小时期间的体重减轻在重新开始正常喂食之后容易地恢复的曲线图(A)荷鼠乳腺(4T1)肿瘤的BALB/c小鼠，⑶荷鼠黑素瘤(B16)和荷(C)神经胶质瘤(GL26)的C57BL小鼠，以及荷鼠神经母细胞瘤(Neuro-2a)的A/J小鼠；图24提供了显示禁食24-48小时提高了转移小鼠黑素瘤(B 16)的存活的曲线图；图25是显示转移至不同器官的B16黑素瘤与正常喂食下的接受DXR的小鼠相比的条形图；图26提供了显示在2个鼠神经母细胞瘤的转移模型中禁食也使肿瘤敏感的曲线图NXS2(P < 0. 001)导致长期存活；图27提供了显示在2个鼠神经母细胞瘤的转移模型中禁食也使肿瘤敏感的曲线图:Neuro_2a (P = 0. 005)，导致长期存活；图28提供了显示在乳腺癌(4T1)的转移小鼠模型中禁食使癌细胞对化疗敏感的曲线图，对数秩检验，P < 0. 005 ；图29提供了显示禁食延迟了异种移植人神经母细胞瘤(ACN)的肿瘤进展的曲线图，CAN被皮下注射进裸鼠中；一旦肿瘤可触知，进行总共5个周期的禁食；用Tukey后检验对皮下模型进行单向方差分析(对于(B)第27天，Student’ s t_检验)，对于转移模型进行对数秩检验，*P < 0. 05，**P < 0. 01，***P < 0. 001 ；图30提供了显示来自禁食的小鼠的血清使乳腺癌细胞对DXR和CP的剂量(在来自任意喂食的小鼠的血清下毒性最低)敏感的条形图。在I. Og/L和2. Og/L的葡萄糖(补充有10% FBS)中培养分别将人和鼠细胞的对照组。在补充有1% FBS的0. 5g/L葡萄糖中培养STS组。通过MTT降低确定存活能力。对于葡萄糖和血清的所有组合对DXR和CP的作用，参照图33-34 ；图31提供了显示来自禁食的小鼠的血糖水平；图32提供了显示一个实验结果的曲线图，其中在体外STS使17种不同癌细胞中的15种对DXR敏感，STS被施用于4种鼠癌细胞-乳腺癌(4T1)、黑素瘤(B16)、神经胶质瘤(GL26)和神经母细胞瘤(NX32和Neuro_2a)，以及13种不同的人癌细胞-前列腺癌(PC3、22RV1)、乳腺癌(MCF-7、C42B)、胶质母细胞瘤(U87-MG)、宫颈癌(HeLa)、结肠癌(LOVO)、神经母细胞瘤(CAN、SH-SY5Y)、表皮样癌(A431)、黑素瘤(MZ-MEL)和卵巢癌(OVCAR)-并且用DXR激发；图33提供了显示葡萄糖和血清的所有组合对DXR的作用的曲线图；
图34提供了显示葡萄糖和血清的所有组合对CP的作用的曲线图；图35提供了显示IGF-I逆转癌细胞对化疗的STS依赖性致敏作用的条形图；鼠乳腺癌(4T1)和黑素瘤(B16)细胞在葡萄糖限制(0. 5g/L与2. Og/L，在I % FBS下)过程中用 rhIGF-I (200 u M)处理，之后用 DXR (16 u M)处理；StudentJ s t_ 检验；*P < 0. 05，**P
<0. 01，***P < 0. 001 ；图36提供了显示禁食和氧化应激调节以及DNA修复的分析结果；当与(A)在乳腺癌(4T1)中的的CP以及在⑶黑素瘤(B 16)中和在(C)神经胶质瘤(GL26)细胞中的DXR联合时，STS是遗传毒性的并且协同增加DNA损伤，正如通过彗星分析所确定的。分别在常规葡萄糖(2. Og/L)或低葡萄糖(0. 5g/L)(都补充有1% FBS)中培养对照组和STS组中的细胞。选择与图22A-C中的体内研究一致的药物；图37提供了来自常规喂养或禁食小鼠的皮下乳腺肿瘤(4T1)的微阵列分析结果，这些结果显示细胞增生途径的不同调节；图38提供了来自常规喂养或禁食的小鼠的皮下乳腺肿瘤(4T1)的微阵列分析结果，这些结果显示在翻译机制方面的增加，包括核糖体装配/生源论；图39提供了显示禁食增加Akt和S6K并且降低eIF2a磷酸化的分析结果，与(A)体内和(B)体外鼠乳腺癌细胞(4T1)中增加的翻译元件一致；图40是显示STS阻碍体外癌细胞增殖的条形图，与在小鼠中延迟肿瘤增长一致；图41是显示禁食差异性地调节了胁迫应答元件表达的条形图，这些元件包括叉头盒03(F0X03)、核因子kB(NFkB)、和血红素氧合酶I(HO-I)(通过引起肿瘤中的显著抑制，但是在普通器官中的可观的诱导)；Student’ s t-检验广P < 0. 05, *P < 0. 01，***P
<0. 001 ；图42提供了显示STS增加细胞内氧化应激的分析结果，通过超氧化物标志物(DHE)估计；图43提供了显示STS增加CP诱导的细胞内超氧化物水平的分析结果；鼠乳腺癌细胞(4T1)被禁食并且用CP体外处理；图44提供了显示禁食选择性地增加肿瘤中的半胱天冬氨酸酶裂解/活化水平的分析结果，但是在(A)体内和(B)体外的正常器官/细胞中不增加；图45提供了显示STS诱导自噬以维持细胞能量的分析结果；图46是显示在STS进一步增加细胞死亡过程中的自噬阻断的条形图；图47是实验结果的曲线图，其中用在常规或低葡萄糖(在1% FBS下)中的血晶素(最常见的HO-I诱导剂MlOyM)处理鼠乳腺癌细胞(4T1)，然后用CP激发；图48是显示HO-I是禁食依赖性DSR的主要介质的曲线图；在CP治疗之前(以及在治疗过程中24小时)在常规(10% )或低(1% ) FBS下用在常规或低葡萄糖中的血晶素(最常见的HO-I诱导剂)处理鼠乳腺癌细胞持续24小时；
图49是实验结果的曲线图，其中用在正常或低葡萄糖(在1%FBS下)中的ZnPP (20 PM)(常用的HO-I诱导剂)处理鼠乳腺癌细胞(4T1)，然后用CP激发;图50是显示HO-I是禁食依赖性DSR的主要介质的曲线图；在CP治疗之前(以及在治疗过程中24小时)在常规(10% )或低(I %)FBS下用在常规或低葡萄糖中的ZnPP (常用的HO-I诱导剂)处理鼠乳腺癌细胞持续24小时；图51提供了禁食依赖性肿瘤响应于禁食、葡萄糖、IGF-I和其他促生长分子/因子的对化疗的致敏作用被降低的一个模型，恶性细胞通过激活AKT/S6K和eIF2 a并且试图增加翻译并且还通过降低抗应激性蛋白F0X03a、NFkB和HO-I的表达而对此降低做出反应，这些变化导致氧化应激和DNA损伤增加，半胱天冬氨酸酶-3的活化和细胞死亡；图52是其中在用对照饮食(T. D. 7912)喂食、用氨基酸配方(AA-D)喂食、或者使其饥饿2. 5天(短期饥饿，STS)的雌性CDl小鼠中的血清IGF-I水平的实验的结果的曲线图；在5天喂食之后，改良的氨基酸饮食使血清IGF-I降低了 50% ； 图53是显示在短期饥饿(STS)之后喂食改良的氨基酸饮食维持低血清IGF-I水平的曲线图；雌性CDl小鼠被饥饿2. 5天并且喂食对照饮食(T. D. 7912)或者改良的氨基酸饮食(AA-D) 2或4天；图54是显示血糖水平的图(A)雌性⑶I小鼠被饥饿3天或者喂食低卡路里(6%的正常热量摄入)VCM饮食(3天)或者改良的氨基酸饮食(AA-D，3或5天)；⑶雌性CDl小鼠被饥饿2. 5天，再喂食对照饮食或改良的氨基酸饮食4天，在剥夺食物4小时之后测量葡萄糖；图55提供了其中给出血清IGF-I水平的实验结果的条形图雌性⑶I小鼠饥饿2. 5天(STS)，用低卡路里VCM-M饮食喂食(2天)之后用I天改良的氨基酸饮食(M/AA)，用低卡路里VCM-H饮食喂食(2天)之后I天用改良的氨基酸饮食(H/AA)，Tukey检验，与对照进行比较；(B)低卡路里VCM饮食喂食两天之后用I天改良的氨基酸饮食提高了用多柔比星(DXR，18mg/kg)治疗的小鼠的存活率；图56是实验结果的曲线图，其中雌性CDl小鼠用对照(TD. 7912)喂食，饥饿或者用VegeGel喂食2. 5天(A)空腹血糖；⑶血清IGF-I水平；以及图57是实验结果的曲线图，其中雌性⑶I小鼠用对照饮食(TD. 7912)、卡路里限制的生酮饮食(3天)、或者卡路里限制的生酮饮食(I天)之后VegeGel (2天)喂食(A)空腹血糖；⑶血清IGF-I水平。
详细说明现在详细参考本发明的目前优选的组合物，实施方案和方法，这些构成了诸位本发明人目前所知的实施本发明的最佳方式。这些图不一定是按照比例。但是，应当理解的是，所披露的实施方案仅仅为了示例本发明，本发明可以具体化为不同的和可替代的形式。因此，在此披露的具体细节不应当被解释为限制性的，而仅仅作为本发明的任何方面的代表性基础和/或传授本领域的技术人员以不同的方式使用本发明的代表性基础。除了在这些实例中、或者另外明确指明以外，本说明书中表明材料的量或反应条件和/或用途的所有数值数量应当被理解为通过在描述本发明的最宽范围中的词语“大约”来修饰。在所陈述的数值范围内的实践通常是优选的。还有，除非明确陈述为相反的百分比、“份数”、以及比率值是按重量计的；适合于或优选为与本发明相关的给定目的的一组或一类材料的描述表示该组或该类成员中的任何两个或更多个的混合物都同样适合或优选；描述为化学术语的组分是指在添加至本说明书中指明的任何组合中时的组分，并且一旦混合则不必排除混合物的组分之间的化学相互作用；首字母缩略词或其他缩写的第一个定义应用于同样缩写的随后的所有在此的使用并且加上必要的变更应用于最初定义的缩写的一般语法变形；并且，除非明确说明为相反的情况，一种性质的测量是通过与该相同性质的先前或后来参考的相同技术确定的。还应当理解的是，本发明不被限制于下面所描述的这些具体的实施方案和方法，当然像具体的组分和/或条件可能变化。另外，在此所使用的术语仅仅为了描述本发明的具体实施方案而并不旨在以任何方式进行限制。还必须注意的是，如在本说明书和随附的权利要求中所使用的，单数形式“一个”，“一种”以及“该”包含复数指示物，除非上下文明确另外指出。例如，提及单数的一种组分旨在包含复数种组分。
术语“必需氨基酸”是指不能被生物合成的氨基酸。在人类中，必需氨基酸包括异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸。此外，下面的氨基酸在某些情况下也是人类必需的氨基酸-组氨酸、酪氨酸、以及硒代半胱氨酸。术语“千卡”(kcal)和“大卡”指的是食物热量。术语“小卡”是指所谓的小卡路里。术语“病人”是指人或动物，包括所有哺乳动物，例如灵长类(尤其是高等灵长类)、绵羊、狗、啮齿类(例如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔子、和牛。术语“饥饿”表示使一个细胞或病人经受减少的营养素或无营养素。术语“癌症”是指一种疾病或者紊乱，其特征在于不受控制的细胞分裂以及这些细胞扩散的能力，或者通过侵入直接生长进入临近组织，或者通过转移植入较远的位置。示例性的癌症包括但不限于原发癌、转移癌、癌、淋巴瘤、白血病、肉瘤、间皮瘤、神经胶质瘤、生殖细胞瘤、绒毛膜癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃肠癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、黑素瘤、脑瘤、睾丸癌、肾癌、皮肤癌、甲状腺癌、头颈部癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、骨髓瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、和视网膜母细胞瘤。通常，发现短期饥饿(STS或禁食)选择性地阻碍肿瘤生长并且保护正常细胞免受化疗毒性伤害但是使得癌细胞对化疗敏感。下面阐明实现这个目标的方法和组合物的具体实施方案。尽管本发明的操作没有限制于任何具体的机制，在本发明的不同实施方案中观察到的保护是部分地由于IGF-I路径和葡萄糖水平的调节，而没有干扰其对癌细胞的作用(差别抗应激性，DSR)。禁食的保护作用的基础显得是基于当营养素缺乏或没有时再分配能量来保护/维持不再复制/生长的能力。应该指出，与禁食相比，长期饮食限制引起更加适度的IGF-I和葡萄糖的降低。另外，不像禁食，长期饮食限制对于绝大部分癌症病人是不可行的，因为其引起慢性体重减轻并且非常难以维持。而替代地，化疗前和化疗后24小时平均禁食大约62小时是接受各种毒性治疗的癌症病人很好耐受的。还应当指出的是，通常在与细胞生长和应激反应相关的途径中发现的致癌突变阻止恶性细胞中转向高保护模式并且即使在禁食期间继续促进生长或与生长相关的状态。酵母和哺乳动物的研究已经显示恶性细胞对毒素类/氧化剂类的敏化可能在很大程度上不依赖于致癌突变的类型，原因是在抑制进入保护模式中促生长路径的冗余，表明绝大部分的癌细胞和癌症类型不应该在响应STS或低IGF-I中被保护。在本发明的一个实施方案中，提供了减缓癌症生长或癌症症状的一种方法。根据本实施方案，鉴定患有癌症的病人，然后向该病人提供持续第一预定时间段的第一饮食。该第一饮食向病人提供了至多50%的该病人的正常热量摄入并且至少50%千卡来自脂肪，优选单不饱和脂肪。病人的正常热量摄入是该病人消耗来维持他/她的体重的千卡数。病人正常的热量摄入可以通过与病人面谈或通过考虑病人体重来估计。作为粗略指南，病人的正常热量摄入对于男性为平均2600kcal/天，对于女性为1850kcal/天。在一个改进中，该第一饮食向病人提供了 700至1200kcal/天。在一个特别有用的改进中，该第一饮食向具有平均体重的男性病人提供大约IlOOkcal/天，向具有平均体重的女性提供大约900kcal/天。典型地，第一预定时间段是从大约I天至5天。在一个改进中，第一预定时间段是I天。为了在第一饮食中正确地确定脂肪水平，美国食品和药品监督管理局对于典型的一天2000千卡的饮食推荐以下营养细目分类65克脂肪(大约585千卡)、50克蛋白质(大约200千卡)、300克总碳水化合物(大约1200千卡)。因此，在该第一饮食的一种型式中，除去了来自碳水化合物和蛋白质的大部分卡路里。 尽管该第一饮食实际上包含任何脂肪来源，但是不饱和脂肪(包括单不饱和脂肪和多不饱和脂肪来源)较高的来源是特别有用的(例如omega-3/6必需脂肪酸)。适合的单不饱和食物来源的实例包括但不限于花生酱、橄榄、坚果(例如杏仁、美洲山核桃、开心果、腰果)、鳄梨、种子(例如芝麻)、油类(例如橄榄、芝麻、花生、卡诺拉)等等。适合的多不饱和食物来源的实例包括但不限于核桃、种子(例如南瓜、向日葵)、亚麻籽、鱼(例如鲑鱼、金枪鱼、鲭鱼)、油类(例如红花、大豆、玉米)。该第一饮食还包括选自下组的一种组分，该组由以下各项组成蔬菜提取物、矿物质、omega-3/6必需脂肪酸，以及它们的组合。在一个改进中，这种蔬菜提取物提供了相当于5倍的每日推荐蔬菜量。适合的蔬菜提取物的来源包括但不限于小白菜(bokchoy)、羽衣甘蓝、莴苣、芦笋、胡萝卜、胡桃南瓜、紫花苜蓿、绿豌豆、番茄、卷心菜、花椰菜、甜菜。适合的《-3/6必需脂肪酸的来源包括鱼，例如鲑鱼、金枪鱼、鲭鱼、竹荚鱼、旗鱼、等等。然后向病人提供持续第二预定时间段的第二饮食。该第二饮食向病人提供了至多500kcal/天。在一个改进中，该第二饮食向病人提供了至多200kcal/天。典型地,第二预定时间段是从大约2至7天。在一个特别有用的改进中，该第二预定时间段是3天。在另外一个改进中，该第二饮食包括选自下组的一种组分，该组由以下各项组成蔬菜提取物、矿物质、《-3/6必需脂肪酸，以及它们的组合。在一个改进中，这样的蔬菜提取物提供了相当于5倍的每日推荐蔬菜量。蔬菜提取物的合适来源包括但不限于，小白菜、羽衣甘蓝、莴苣、芦笋、胡萝卜、胡桃南瓜、紫花苜蓿、绿豌豆、番茄、卷心菜、花椰菜、甜菜。适合的《-3/6必需脂肪酸的来源包括来自鲑鱼、金枪鱼、鲭鱼、竹荚鱼、旗鱼等等的鱼油。该第一和第二饮食的有效性通过测量许多病人参数来监测。例如，令人希望的是，病人的IGF-I的血清浓度在第二饮食阶段结束后降低25% -90%。还令人希望的是，病人的血糖浓度在第二饮食阶段结束后降低25% -75%。在本实施方案的一个变形中，向病人提供持续第三预定时间段的第三饮食。该第三饮食是用于补充病人的正常饮食。补充组合物特征性地包括必需氨基酸类、矿物质类、以及必需脂肪类。有利的是，该第三饮食将允许病人恢复正常体重并且最大化力量。典型地，该第三预定时间段是至少5天。补充组合物还优选地包括一些额外的组分。例如，补充组合物可以包括蔬菜提取物。在一个改进中，这种蔬菜提取物提供相当于5倍的每日推荐蔬菜量。适合的蔬菜提取物的来源包括但不限于小白菜、羽衣甘蓝、莴苣、芦笋、胡萝卜、胡桃南瓜、紫花苜蓿、绿豌豆、番茄、卷心菜、花椰菜、甜菜。补充组合物还可以包括《_3/6必需脂肪酸类、以及非必需氨基酸类。适合的非必需氨基酸类的实例包括但不限于组氨酸、丝氨酸、牛磺酸、酪氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺，以及它们的组合。补充组合物还可以包括含有铁、锌、铜、锰和钙的多 种矿物质的片剂并且还可以包括含有维生素B12的复合维生素B。在本发明的另一个实施方案中，提供了使得癌症对化疗药物敏感的一种方法。根据本方法，鉴定癌症病人然后向该病人提供持续第一预定时间段的第一饮食。对于本方法敏感的癌症的实例包括但不限于皮肤癌、结肠癌、乳腺癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、神经胶质瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、以及嗜铬细胞瘤。该第一饮食向病人提供了至多50 %的该病人的正常热量摄入并且至少50 %千卡来自脂肪。典型地，第一预定时间段是从大约I至5天。在一个改进中，第一预定时间段为I天。如上所阐明，该第一饮食实际上包含脂肪的任何来源，优选不饱和脂肪较高的来源，特别是单不饱和脂肪来源。适合的单不饱和食物来源的实例包括但不限于花生酱、橄榄、坚果(例如杏仁、美洲山核桃、开心果、腰果)、鳄梨、种子(例如芝麻)、油类(例如橄榄、芝麻、花生、卡诺拉)等等。适合的多不饱和食物来源的实例包括但不限于核桃、种子(例如南瓜、向日葵)、亚麻籽、鱼(例如鲑鱼、金枪鱼、鲭鱼)、油类(例如红花、大豆、玉米)。该第一饮食的另外细节与上面列出的相同。然后向病人提供持续第二预定时间段的第二饮食。该第二饮食向病人提供了至多500kcal/天。在一个改进中，该第二饮食向病人提供了至多200kcal/天。典型地,第二预定时间段是从大约2天至7天。在一个特别有用的改进中，该第二预定时间段是3天。该第二饮食的另外细节与上面列出的相同。在病人使用该第二饮食的过程中或之后向该病人给予化疗剂。典型地，该化疗剂是在第二饮食的48-72小时之后给予的。易于理解的是，本方法对于实际上任何化疗剂都是有效的。有用的化疗剂的实例包括但不限于=DNA烷化剂、氧化剂、拓扑异构酶抑制剂，以及它们的组合。有用的化疗剂的具体实例包括但不限于甲磺酸甲酯、环磷酰胺、依托泊苷和其他拓扑异构酶抑制剂、多柔比星、顺钼、卡钼和其他基于钼的药物、吉西他滨、多西他赛、或5-FU。在本发明的一个变形中，随后向该病人提供持续第三预定时间段的第三饮食。该第三饮食补充病人的正常热量摄入并且包括一个补充组合物。该补充组合物特征性地包括必需氨基酸类。该补充组合物还可以包括必需脂肪酸类、维生素类和矿物质类的天然来源和含有铁、锌、铜、锰和钙的多种矿物质的片剂并且还可以包括含有维生素B12的复合维生素B。如上所述，该第三饮食与病人的正常饮食一起将允许病人恢复正常体重并且最大化力量。典型地，该第三预定时间段至少是5天并且可以不确定地延续。在一个改进中，该第三预定时间段是从大约4天至大约14天。为此目的，预计一周是接近最佳的。该补充组合物还任选地包括许多其他组分。例如，该补充组合物可以包括蔬菜提取物。在一个改进中，这样的蔬菜提取物提供相当于5倍的每日推荐蔬菜量。适合的蔬菜提取物的来源包括但不限于小白菜、羽衣甘蓝、莴苣、芦笋、胡萝卜、胡桃南瓜、紫花苜蓿、绿豌豆、番茄、卷心菜、花椰菜、甜菜。补充组合物还可能包括《_3/6必需脂肪酸类、以及非必需氨基酸类。适合的非必需氨基酸类的实例包括但不限于组氨酸、丝氨酸、牛磺酸、酪氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺，以及它们的组合。该第三饮食的另外细节与上面列出的相同。本实施方案的方法提供了许多治疗优势。例如，相比于没有向病人提供第一饮食和第二饮食时的化疗剂的标准实践，该方法允许向病人提供化疗剂持续更长的时间段。持续时间上的增加是第一和第二饮食的结果，这些饮食降低了化疗剂的毒性作用和/或使得癌细胞比正常细胞(即非癌细胞)对化疗剂更加敏感。对于许多病人，相比于不使用第一和第二饮食的治疗方案，保护宿主的第一和第二饮食允许给予更大量的化疗剂。典型地，可以比病人通常耐受的量高出至少10%的量给予这样的化疗剂。但是，这样的化疗剂在某些病人中的剂量可能从10%增加至40%。在这些方案中，病人能够被更加有力地治疗。在另一个改进中，癌症敏化的第一和第二饮食允许比向病人提供的正常量更低的化疗剂量，而同 时维持接近最佳或增强的反应。在这些情况下，化疗剂可以比正常使用的量低至少10%的量使用。在一些病人中，这些化疗剂的剂量可以降低10%至40%以降低不需要的毒性。本方法还允许显示出不可接受的毒性副作用的病人的化学治疗继续。在这样的情况下，鉴定显示出化疗有关毒性症状的病人，然后按照如上所述的方式和持续时间向病人提供第一、第二和第三饮食。有利的是，本方法还允许已经被鉴定为晚期并且否则将中断治疗的病人继续进行治疗。在另一个变形中，在化疗剂的慢性给药过程中(例如用5-FU治疗5天)使用第一和第二饮食。在本发明的另一个实施方案中，提供了一种使癌症对放射治疗敏感的方法。根据本方法，鉴定患有癌症的病人，然后向该病人提供持续第一预定时间段的第一饮食。对于本方法敏感的癌症的实例包括但不限于皮肤癌、结肠癌、乳腺癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、神经胶质瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、以及嗜铬细胞瘤。该第一饮食向病人提供了至多50 %的该病人的正常热量摄入并且至少50 %千卡来自脂肪。典型地，第一预定时间段是从大约I天至5天。在一个改进中，第一预定时间段是I天。如上所阐明，该第一饮食实际上包含任何脂肪来源，优选不饱和脂肪较高的来源，特别是单不饱和脂肪来源。适合的单不饱和食物来源的实例包括但不限于花生酱、橄榄、坚果(例如杏仁、美洲山核桃、开心果、腰果)、鳄梨、种子(例如芝麻)、油类(例如橄榄、芝麻、花生、卡诺拉)等等。适合的多不饱和食物来源的实例包括但不限于核桃、种子(例如南瓜、向日葵)、亚麻籽、鱼(例如鲑鱼、金枪鱼、鲭鱼)、油类(例如红花、大豆、玉米)。该第一饮食的另外细节与上面列出相同。然后向病人提供持续第二预定时间段的第二饮食。该第二饮食向病人提供了至多500kcal/天。在一个改进中，该第二饮食向病人提供了至多200kcal/天。典型地,第二预定时间段是从大约2天至7天。在一个特别有用的改进中，该第二预定时间段是3天。该第二饮食的另外细节与上面列出的相同。在该病人使用第二饮食期间或之后向该病人给予放射治疗。典型地，在第二饮食的48-72小时之后给予放射治疗。在本发明的一个变形中，随后向病人提供第三预定时间段的第三饮食。该第三饮食补充病人的正常热量摄入并且包括一个补充组合物。该补充组合物特征性地包括必需氨基酸类。该补充组合物还可以包括必需脂肪酸类、维生素类和矿物质类的天然来源和含有铁、锌、铜、锰和钙的多种矿物质的片剂并且还可以包括含有维生素B12的复合维生素B。如上所阐明，该第三饮食与病人的正常饮食一起将允许病人恢复正常体重并且最大化力量。典型地，该第三预定时间段至少是5天并且可以不确定地延续。在一个改进中，该第三预定时间段是从大约4天至大约14天。为此目的，预计一周是接近最佳的。该补充组合物还任选地包括许多另外的组分。例如，该补充组合物可以包括蔬菜提取物。在一个改进中，这种蔬菜提取物提供相当于5倍的每日推荐蔬菜量。适合的蔬菜提取物的来源包括但不限于小白菜、羽衣甘蓝、莴苣、芦笋、胡萝卜、胡桃南瓜、紫花苜蓿、绿豌豆、番茄、卷心菜、花椰菜、甜菜。该补充组合物还可以包括《_3/6必需脂肪酸类、以及非必需氨基酸类。适合的非必需氨基酸类的实例包括但不限于组氨酸、丝氨酸、牛磺酸、酪氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺，以及它们的组合。该第三饮食的另外细节与上面列出的相同。在本发明的另一个实施方案中，提供了向癌症病人提供膳食的一个治疗性膳食套装(meal package)，该套装延迟肿瘤生长并且增强化疗药物的效力。该治疗性膳食套装被设计成提供如上所述的方法的适当的营养素和卡路里需求。该治疗性膳食套装包括一个第 一膳食组分、一个第二膳食组分和一个补充组合物。该第一膳食组分提供如上所阐明的第一饮食的营养组分。该第一膳食组分被分配至膳食中，这些膳食向癌症病人提供了该病人的至多50%的正常热量摄入并且至少50%千卡来自脂肪。该第一膳食组分处于足够的量，以提供持续第一预定时间段的膳食。在一个改进中，该第一膳食组分还包括相当于5倍的蔬菜量以及《_3/6必需脂肪酸。第二膳食组分提供了前面所阐明的第二饮食的营养成分。该第二膳食组分被分配至膳食中，这些膳食向癌症病人提供至多500kcal/天。该第二膳食组分处于足够的量，以提供持续第二预定时间段的膳食。该第二膳食组分还包括相当于5倍的蔬菜量的提取物以及矿物质类和《_3/6必需脂肪酸类。该补充组合物至少部分地提供了上面阐明的第三饮食的营养成分。典型地，该补充组合物与病人的正常饮食相结合以便向病人提供在某种程度上正常的热量摄入。该补充组合物包括必需氨基酸类。该补充组合物处于足够的量，以提供持续第三预定时间段的补充。如上所述，第一膳食组分脂肪含量高。尽管第一膳食组分实际上包含任何脂肪来源，优选不饱和脂肪较高的来源，特别是单不饱和脂肪来源，以最小化脂肪的可能有害的心血管副作用，特别是频繁使用该饮食的病人。适合的单不饱和食物来源的实例包括但不限于花生酱、橄榄、坚果(例如杏仁、美洲山核桃、开心果、腰果)、鳄梨、种子(例如芝麻)、油类(例如橄榄、芝麻、花生、卡诺拉)等等。适合的多不饱和食物来源的实例包括但不限于核桃、种子(例如南瓜、向日葵)、亚麻籽、鱼(例如鲑鱼、金枪鱼、鲭鱼)、油类(例如红花、大豆、玉米)。该第一膳食组分还包括选自下组的一种组分，该组由以下各项组成蔬菜提取物、矿物质类、《-3/6必需脂肪酸类，以及它们的组合。在一个改进中，这种蔬菜提取物提供相当于5倍的每日推荐蔬菜量。适合的蔬菜提取物的来源包括但不限于小白菜，羽衣甘蓝、莴苣、芦笋、胡萝卜、胡桃南瓜、紫花苜蓿、绿豌豆、番茄、卷心菜、花椰菜、甜菜。适合的 -3/6必需脂肪酸的来源包括鱼,例如鲑鱼、金枪鱼、鲭鱼、竹荚鱼、旗鱼等等。如上所述，第二食品组分向病人提供了非常低的千卡。在一个改进中，该第二食品组分包括选自下组的一种组分，该组由以下各项组成蔬菜提取物、矿物质类、《-3/6必需脂肪酸类，以及它们的组合。在一个改进中，这种蔬菜提取物提供了相当于5倍的的每日推荐蔬菜量。适合的蔬菜提取物的来源包括但不限于小白菜、羽衣甘蓝、莴苣、芦笋、胡萝卜、胡桃南瓜、紫花苜蓿、绿豌豆、番茄、卷心菜、花椰菜、甜菜。适合的《-3/6必需脂肪酸的来源包括鱼，例如鲑鱼、金枪鱼、鲭鱼、竹荚鱼、旗鱼等等。< 0}设计补充组合物以便维持病人的正常体重和力量(或者如果已经出现了体重减轻则重新建立) 。在一个改进中，该补充组合物进一步包括相当于5倍蔬菜量的提取物以及矿物质类和《-3/6必需脂肪酸类。应当理解的是，补充组合物与正常饮食一起采用以便实现体重和力量目标。典型地，正常饮食将提供如上所阐明的病人的正常热量摄入。在一个变形中，该治疗性膳食套装还包括用于给予癌症病人的第一膳食组分、第二膳食组分、以及补充组合物的说明书。该说明书将提供如上所阐明的关于方法的细节。在一个改进中，该说明书陈述了该第一食物组分在如上所阐明的第一预定时间段内提供给病人。典型地，该第一预定时间段是从大约I天至2天。在一个改进中，该第一预定时间段是I天。该说明书还陈述该第二食品组分在如上所阐明的第二预定时间段内采用。典型地，该第二预定时间段是从大约2天至7天。在一个特别有用的改进中，该第二预定时间段是大约3天。这些说明书还陈述该补充组合物与正常饮食一起使用，并且尤其是，维持或恢复病人的体重和力量的足够量的另外的食物项目。典型地，该第三预定时间段是至少5天。在一个改进中，该第三预定时间段是从大约4天至大约14天。为此目的，发现I周是接近最佳的。在本实施方案的一个变形中，该治疗性食品套装被包装在一个容器内(例如，一个盒子)。在一个改进中，第一膳食组分和第二膳食组分中的每一个按照标签所示分配至每天的餐饮中。在另一个改进中，每日部分又被分成三餐。典型地，每餐将是固体食物、奶昔(shake)和汤(第I天)以及对于第2、3和4天仅有汤和奶昔的组合(3餐/天)。每个套装还包含具有必需脂肪酸类、矿物质类和维生素类和/或蔬菜提取物的丸剂。该盒子还包括处于丸剂的形式的补充饮食的I周的供应。通常，在该饮食的所有组分中的任何项目的非天然来源被降至最低程度。以下例子进一步说明了本发明的不同方面。本领域的技术人员将会认识到许多在本发明的精神下以及在权利要求的范围内的许多变形。
试验I描述了十个病例，其中被诊断为各种恶性肿瘤的病人在化疗前(48-140小时)和/或之后(24-56小时)自愿禁食。接受了平均4个周期的化疗结合禁食的十位病人中没有一位报告由于禁食本身而不是饥饿引起的显著副作用。基于国家癌症研究所(NCI)的普通毒性标准(CTC)将毒性分级，来自五位病人自我报告的副作用表明禁食可以防御疲劳、虚弱、以及胃肠道副作用。在癌症进展可能被监测的那些病人中，禁食不能阻止肿瘤质量或肿瘤标记物的化疗依赖性降低。尽管需要对照的临床试验来确定禁食在增强临床结果和病人生命质量上的作用，在此展示的10个病例表明禁食结合化疗是可行的、安全的，并且有可能增强现有的化疗。报告了诊断为不同类型的癌症病人的十个病例，这些病人在化疗之前和之后自愿禁食。所展示的这些结果，基于自我评价的健康结果和血液示值读数，表明禁食是安全的并且可以减轻由化疗引起的多种副作用而不妨碍杀死癌细胞。
病例I:一位51岁的白种女性，被诊断为IIA期乳腺癌，向该病人推荐用多西他赛(DTX)和环磷酰胺(CP)辅助化疗。她在其第一次化学治疗施用之前禁食。禁食方案包括在化疗前120小时以及在化疗后60小时的完全卡路里剥夺(总共180小时)，在这期间她仅服用水和维生素类。该病人完成这个延长的禁食而没有严重不适并且减轻了 7磅，这个体重在治疗结束时恢复(图1H)。在该禁食-化疗周期之后，该病人经历了轻度疲劳、口干和打嗝(图2);尽管如此她能够进行其日常活动(每天工作长达12小时)。相反地，在随后的化疗-治疗周期中(第二和第三)，她接受了化疗而没有禁食而主诉了中等至严重疲劳、虚弱、恶心、腹部绞痛和腹泻(图2)。此时这些副作用迫使她退出其正常工作计划。对于第四和最后一个周期，她选择再次禁食，但是是一个不同的方案包括在化疗之前120小时和化疗之后24小时禁食。值得注意的是，尽管预期的来自前面周期对组织的累积损害，她自我报告的副作用更低。一致的是，血液分析示值读数支持禁食在保护血细胞中具有有益作用。当化疗之前禁食时，总白细胞(WBC)和绝对中性白细胞数(ANC)在最低点显示出轻微但是一致的增长(图1A，C;表I)。另外，在禁食-化疗周期下，观察到血小板水平没有下降但是在第I和第4周期中更加稳定或增加。(图1D)。有趣的是，在第4个化疗周期结合144小时禁食之后，ANC、WBC、和血小板计数达到最高水平，因为化疗提早80天开始(图1A，C和D)。总之，实验室值和基于CTC的调查表明，禁食是安全的并且能够对该病人赋予抗化疗毒性副作用的保护。
病例2 一位68岁的白种男性，在2008年2月被诊断为食道腺癌。被诊断时，在CT-PET扫描中发现已经向左肾上腺转移，符合IV期疾病。初期治疗是5-氟尿嘧啶(5-FU)结合顺钼(CDDP)。与化疗同时，他还接受了持续前两个周期的局部放疗。整个这期间该病人经历 了多重副作用，包括严重虚弱、显著疲劳、强烈呕吐和显著的周围神经病变(图3)。另外，该病人主诉强烈的吞咽困难、其次是严重的粘膜炎，很可能是由于放射治疗引起的。在第三周期中，由于严重恶心和顽固呕吐不得不退出5-FU给药(图3)。不管用化疗和放疗的有力方法，他的疾病进展了。通过2008年8月进行的一次新的CT-PET显示向右肾上腺、右肺下叶、左骶骨、和喙突发展了新的转移。这些促进他的化疗方案的加强(第4周期)。卡钼(CBDCA)结合DTX和5-FU(施用5-FU 96小时)。该病人在第4周期期间加入了化疗前72小时和之后51小时禁食。化疗后51小时禁食的基本原理是为了预防继续给予5-FU。病人减轻了大约7磅，其中4磅在恢复正常饮食的前面数天恢复(数据未显示)。尽管在这个周 期过程中结合使用了三种化疗剂，所报告的自我报告的副作用一致地低于任意化疗-周期(图3)。在他第5个化疗-治疗之前，该病人选择再次禁食。替代接受5-FU输注96小时，如他先前所使用的，在48小时内使用了相同剂量的该药物，并且禁食方案也被修改成在药物递送之前48小时和之后56小时。有趣的是，不仅自我报告的副作用低，而且在CT-PET扫描中记录了令人鼓舞的临床反应。扫描中显示了主食道肿块的标准摄取值(SUV)、肾上腺转移、以及肺的右下叶结节的降低。对于第6、7、8周期，该病人在化学治疗之前和之后禁食(表3)。尽管预期的累积毒性，通过禁食降低了大部分副作用，除了在第7个化疗-周期产生的轻度腹泻和腹部绞痛以外。这是侵袭性的癌症，虽然化疗被很好地耐受，该病人的疾病还是发展了并且该病人于2009年2月去世。
病例3 一位74岁的白种男性，在2000年7月被诊断为双侧前列腺癌，格里森分数为7，并且PSA水平为5. 8ng/ml。于2000年9月进行的前列腺切除术导致PSA水平不可检测出，直至2003年I月它上升至I. 4ng/ml。处方开了醋酸亮丙瑞林连同比卡鲁胺和非那雄胺。但是由于与睾酮缺失相关的严重副作用，这些药物的给药在2004年4月不得不中止。使用了不同的药物，包括双羟萘酸曲普瑞林、尼鲁米特、沙利度胺、CP和酮康唑来控制该病。2007 年该病人的PSA水平达到9ng/ml并且在骨扫描中观察到新的转移。使用了每周基础上的25mg/m2的DTX，但是PSA水平继续增加达到40. 6ng/ml (数据未显示)。将贝伐单抗加入到治疗中并且仅在此时PSA才显著下降(数据未显示)。新的骨扫描一致地显示了整体上的改进。在化疗的所有周期过程中，该病人经历了显著的副作用，包括疲劳、虚弱、金属味、眩晕、健忘、短时记忆损害和周围神经病变(图5)。在停止化学治疗之后，他的PSA迅速上升。在三个星期的周期内，75mg/m2的DTX是所选的方案，并且再一次该病人遭受了显著的副作用(图5)。2008年6月，停止化疗。该病人加入一项使用乙酸阿比特龙的III期临床试验中，该药可以选择性地阻断CYP17，一种微粒体酶，该酶催化对非性腺雄激素生物合成关键的一系列反应(Derek Raghavan和Eric A. Klein J. C. 0. 2008)。在这个试验过程中，病人的PSA水平增加至20. 9ng/dl (图4H)，提示重新进行化学治疗。此时该病人选择在化疗前禁食。他的禁食方案是在药物给予之前大约60小时和之后24小时(表3)。在重新开始化疗-禁食治疗(DTX 75mg/m2)时，PSA水平立即下降，并且值得注意的是该病人报告了比先前任意化疗周期低很多的副作用(图5)。与该病人的经历一致，血液示值读数连贯地稳定并且在整个治疗过程中保持在正常范围内(图4A-G)。在最后三个周期过程中，除了禁食，该病人在化疗前使用了五天的睾酮(软膏1% )。结果，PSA水平连同睾酮水平显著增加。尽管如此，结合化疗和禁食的三个周期将PSA从34. 2降至6. 43ng/ml (图4H)。这些结果不支持禁食可以对癌细胞赋予部分保护的可能性。
病例4 一位61岁的白种女性，在2008年6月被诊断为低分化非小细胞肺癌(NSCLC)。最初在CT扫描中看到的肿块在与活组织检查结果相关的PET研究中(2008年6月)证明是代谢亢进的。在同样的PET-扫描中，在多个纵隔和左门周淋巴结内显示泛发性转移性疾病。还观察到转移到了骨、肝、脾和胰脏。初期治疗开始于每21天给予DTX 75mg/m2和CBDCA540mg/m2。尽管她坚持正常饮食，在前5个周期过程中，她在每次化疗_治疗之后平均减轻4磅；最可能是由于化疗毒性所致。该病人报告她花费了大约三周恢复到她的最初体重。在所经历的副作用中，她主诉严重肌肉痉挛、下肢神经病变、显著疲劳、口腔和舌疮、容易碰伤和肠不适(图7)。在包含相同药物和剂量的第6周期过程中，该病人在化疗之前48小时和之后24小时禁食。在这期间，她减轻了大约6磅，在10天之内恢复(数据未显示)。除了轻度疲劳和虚弱之外，该病人没有主诉她在前五个周期中所经历的任何其他副作用(图7)。注意的是，一旦出现例如周围神经病变、脱发或短时记忆损害等累积副作用，禁食也不能逆转。相反地，当在禁食条件下给予化疗时成功避免了急性毒性副作用(图7)。在第6个和最后一个周期之后，该病人报告在药物给予之后仅三天她就迅速恢复体能，可以走3英里。在病人的血液资料中没有观察到显著差异(图6A-G)。2009年2月进行的最后放射学研究(PET)显示在主要肿块中的稳定疾病(左肺下叶)，当与其基线研究比较时脾脏和肝脏中的示踪剂的摄取降低。
病例5 一位74岁的女性病人，2008年被诊断为IV期子宫乳头状浆液癌。推荐了手术(TAH-BSO)之后辅助化疗。另外，切除了盆腔淋巴结、主动脉周淋巴结和上腔静脉淋巴结。最后由于右输尿管显著扩大，还进行了右肾切除术。每21天使用六个周期的CBDCA(480mg) 和紫杉醇(280mg)。在第一次治疗过程中，该病人具有正常饮食并且经历了疲劳、虚弱、脱发、头痛和主诉胃肠道不适(图8)。相反地，在第2-6周期过程中，该病人在药物给予之前和之后禁食并且报告化疗后产生的副作用减少(表3，图8)。与其他报告一致，在第4周期之后通过肿瘤标记物CA-125的87%的降低记录了禁食没有干扰癌细胞的化疗依赖性杀死(数据未显示)。
病例6 一位44岁的白人女性，在2007年7月被诊断为右卵巢肿块(10x 12cm)。进行了手术(TAH-BSO)。没有显示肿瘤侵入卵巢囊并且切除的30+淋巴结都是阴性的。她的疾病被定级为IA期卵巢癌肉瘤。所部署的初期治疗是六个周期的异环磷酰胺和CDDP，该病人从2007年7月至11月接受该治疗。她的首次CT扫描于2008年I月进行，没有显示额外的卵巢疾病。七个月之后，MRI显示出多个新的肺结节。这个发现通过CT扫描证实，其中可以看到在肺内的20多个新结节以及脾脏区域一些异常情况(低密度图像=MTS )和在脊柱中的退化性变化。基于这些结果，选择了包括泰素、卡钼和阿瓦斯汀的一种新的药物方案。在2008年8月开始输注并且以3周计划进行。同时给该病人补充高剂量维生素C(50mg/天)。2008年9月，CT扫描的再评定显示多个散布的双侧肺结节的大小和数目都显著降低。然而到11月，CT扫描显示主结节之一从0.5cm增至0.8cm，表明疾病的进展。处方开了包括第一天用吉西他滨之后在第八天使用吉西他滨和多西他赛的新治疗。但是，在第一次给予全剂量(900mg/m2)的吉西他滨之后，该病人经历了长时间的嗜中性白细胞减少(图9A)和血小板减少(图9D)，被迫中止了随访治疗。在第二个周期中该病人接受了减少剂量的吉西他滨(720mg/m2)，但是再一次出现了长时间的嗜中性白细胞减少和血小板减少，使得难以完成最初的计划。在第三个周期之前，该病人在化疗之前62小时和化疗之后24小时禁食。该病人报告没有副作用，不论她禁食与否，但是有趣的是血液资料在禁食-化学治疗过程中显示出显著改进(图10)。注意到一个趋势，其中在ANC、淋巴细胞和WBC计数中最低点轻微地更不显著，而顶点非常高(分别在图9A，B，C ;表2)。另外，在第I和第2化疗周期中，单独的吉西他滨导致血小板计数快速急剧下降，分别需要花11天和12天恢复。表
2。但是，在第一次组合禁食的吉西他滨治疗之后(第3周期)血小板计数没有下降，反而轻度增加(图9D)。与先前的单独化学治疗相比，血小板最低点确实达到更低的水平，这可以通过三种化疗剂的加性效应来解释(图9D;表2)。尽管如此，与单独化疗相比，血小板数目的顶点和恢复到正常水平的时间在禁食-化学治疗过程中分别更显著并且缩短(图9D ;表2)。在多次禁食/化疗之后血小板的显著改进和更快恢复不仅使得病人能够完成她的化学治疗，而且还显示这个策略对血细胞前体有保护作用，使得凝血细胞和粒细胞更快再生。
病例7 一位66岁的白人男性，在1998年7月被诊断为前列腺腺癌，格里森分数为8。同年进行的ProstaScint研究显示右髂淋巴结内阳性摄取放射性示踪剂，与Dl期疾病一致。1998年，该病人首次接受了醋酸亮丙瑞林和比卡鲁胺。1999年9月，这些药物失去效力，他使用了非那雄胺。2000年12月，CT扫描暗示该病局部进展。他开始在第二周期用醋酸亮丙瑞林并且还接受了高剂量率(HDR)近距离放射疗法以及具有增强放疗(MRT)的外线束放射。应用了多种药物，例如比卡鲁胺、双羟萘酸曲普瑞林和诺龙进行补充治疗以便控制该疾病。但是，他的PSA水平在每次治疗中止时迅速增加。2008年4月，Combidex扫描显示出一个3x 5cm的骨盆腔肿瘤和左肾积水；同年6月，新的PSA复发以及新的CT扫描进一步确认了左髂区的肿块促进了使用DTX治疗。该病人决定在化疗之前60-66小时和化疗之后8-24小时禁食(表3)。虽然禁食，该病人经历了头昏目眩和血压显著下降，但是在化疗之后自我报告的副作用几乎不存在，除了在第七个连续周期DTX之后产生的腿部轻度振动感觉之外(图12)。分析病人的示值读数时发现ANC、WBC、血小板和淋巴细胞水平维持在正常范围内，而红细胞和其相关参数(血细胞比容和血红蛋白)没有维持在正常范围内 (图11A-G)。这表明一些血细胞可能受益于禁食依赖性保护而另一些没有。最后，整个周期中的PSA水平显示持续下降趋势，支持禁食没有干扰前列腺癌细胞的杀死(图11H)。
病例8 一位53岁的白人女性病人被诊断为IIA期乳腺癌(HER2+)。2008年进行了局部病灶切除术之后，该病人每21天经历4个周期的化疗。这个方案包括DXT(75mg/m2)和CP(600mg/m2)。在整个4个周期中，病人在化疗给予之前64小时和化疗之后24小时禁食。报告的副作用包括轻度虚弱和轻度短时记忆损害(图13)。
病例9 一位48岁的白人女性被诊断为乳腺癌，向她推荐了辅助化疗。她的化疗方案包括21天时间表内的4个周期的多柔比星(DXR)(IlOmg)结合CP(IlOOmg)，之后基于每周的紫杉醇和曲妥单抗，持续12周。在她首次化疗治疗之前，该病人禁食48小时并且提及没有不良作用。在第二周期过程中，该病人结合了化疗之前禁食60小时，继之给予药物之后禁食5小时。有趣的是，她表示在遵循禁食中没有痛苦。尽管她经历了脱发和轻度虚弱，该病人没有遭受其他的通常报告的来自化疗的副作用(图14)。
病例10 一位78岁的白人女性被诊断为RER2阳性乳腺癌。在诊断以及复杂的乳房肿瘤切除术(lumpectomy)后，该病人经历了全乳房切除术。肿瘤科医师开了六个周期的辅助化疗，使用 CBDCA 400mg(AUC = 6)，用 G-CSF(Neulasta)补充的 DTX(75mg/m2)以及之后 6 个月的曲妥珠单抗(表3)。整个化学治疗过程中，该病人在药物给予之前和之后禁食。尽管该病人采用了变化的禁食方案，没有经历严重副作用(图16 ;表3)。此外，在整个治疗过程中，WBC、ANC、血小板和淋巴细胞水平的血液示值读数都在正常水平(图15A-D)。获得了所有10位病人的自我报告评定来评价所经历的副作用的严重性。由于一些化疗毒性副作用是累积的，比较了调查数据，包括所有的结合的禁食和非禁食的相关的化疗副作用(图17A)。基于国家癌症研究所的普通毒性标准对毒性进行分级。令人鼓舞的是，所有病人都指出了更好的自我报告的健康结果，即使化疗-禁食周期主要是在治疗的较后阶段进行的。无论何时给予化疗-禁食周期，来自所有10位病人的报告中实际上都没有恶心、呕吐、腹泻、腹部绞痛、和口疮，而这些症状中的至少之一由6位任意饮食的病人中的5位所报告(图17A)。与所有化学治疗结合的始终禁食的四位病人报告了多数副作用的低严重性(图12、13、14、16)。多个病人报告了仅有轻度虚弱和脱发。对于接受化疗结合禁食或任意饮食的6位病人，自我报告的副作用的严重性是通过仅考虑在其中病人是否禁食的两个最近的化疗周期来确定的。在结合禁食的许多自我报告的副作用的严重性方面有总体和较大降低(图17B)。然而例如疲劳和虚弱等症状显著减轻(分别为p < 0. 001和p < 0. 00193)，在结合禁食中从没有经历呕吐和腹泻，尽管这些周期始终在最后进行(图17B)。值得注意的是，没有平均严重性由于禁食而增加的副作用，包括在基于CTC的调查中(图 17A，17B)。这些来自较小组的和多组的病人的调查结果表明，禁食在癌症病人中是安全的并且是良好耐受的并且能够改善多种化疗依赖性副作用。尽管偏见可能影响病人对副作用的估计，化疗后血液示值读数方面的改善趋势支持禁食实际上保护免受不同化疗药物的损害。值得注意的是，已知禁食保护酵母和小鼠免受各种毒素和应激(Rafaghello，LPNAS2008 ；Matsson, M. Annual Rev. Nutr2005)的损害，因此在人类中对抗多种化疗药物的保护作用并不令人惊讶。
结果在本研究中展示了接受化疗的十位癌症病人，7位女性和3位男性，平均年龄61岁(在44-78岁范围内)。四位遭受乳腺癌，两位前列腺癌，四位卵巢癌、子宫癌、非小细胞肺癌、或者食道腺癌。所有病人都在治疗他们的肿瘤科医师的监督下在化疗之前总共48至140小时和/或之后24至56小时自愿禁食。禁食在所有病例中都被良好耐受。在延长禁食阶段之后，病人列举的饥饿、和血压降低都是共同症状。
讨论癌症治疗过程中的普通饮食建议都是基于整体目标为阻止或逆转营养缺乏、保持瘦体重、以及使与营养相关的副作用(例如食欲减退、恶心、味觉改变、或者肠变化)降至最低(Doyle，癌症治疗过程中和之后的营养和体力活动，2006)。与标准化疗后饮食相反，这个系列中的大部分病人报告禁食是可行的并且通过减轻例如疲劳、虚弱、恶心、呕吐和腹部绞痛等副作用而受益。在禁食过程中产生次要的主诉，包括眩晕、饥饿、或头痛，程度为不干扰包括工作在内的正常活动。 体重减轻是癌症病人中的主要顾虑。这可能是由于癌症本身、化疗后食欲减退、或者胃肠道损伤所致。值得注意的是，在这个病例报告中，禁食过程中的体重减轻在大部分病人中快速恢复。对于接受化疗以及禁食和不禁食的病人，在禁食-化疗周期中化学毒性副作用显得减弱了。通过这种干预显得减轻的症状主要是胃肠道症状和全身症状。在非恶性细胞中，例如禁食/葡萄糖饥饿等挑战性情况刺激机体抑制生长/生殖并且将其能量转向维持/修复，并且使其生存机会最大化(Longo. Nature. 2005)。因此，生长因子例如 IGF-I 的下降(Thiessen, J. P. Endocrine Revl994 ；Stephen R. Spindle 年度营养回顾2007)以及抗应激性机制(例如未折叠蛋白质应答(UPR)，包括热休克蛋白(HSP70)和葡萄糖应答蛋白(GSR78))增加(Mote, P. L. Mechanism Age Dev 1998 ；Lee, A. S.生物化学趋势2001 ;Ramachandra K. Reddy J. of生物化学，2003)。正常细胞将应答这些变化，而恶性细胞是无应答的，因为自身缺乏自给自足生长信号(Hanahan.癌症标志，2000)。因此，禁食将选择性地保护正常细胞对抗化疗毒性而不损害对癌细胞而药物活性。
尽管这些仅是10位病人的初步结果，它们还是令人鼓舞的，因为此处所显示的大部分副作用具有累积模式并且化疗-禁食周期主要在治疗的后部分进行。
权利要求
1.一种减缓癌症生长或癌症症状的方法，该方法包括 a)鉴定癌症病人； b)向该病人提供持续第一预定时间段的第一饮食，该第一饮食向该病人提供至多50%的该病人的正常热量摄入，其中至少50%的千卡来自脂肪；以及 c)向该病人提供持续第二预定时间段的第二饮食，该第二饮食向该病人提供至多500kcal/ 天；
2.如权利要求I所述的方法，其中该第一预定时间段是大约一天并且该第二预定时间段是大约3天。
3.如权利要求I所述的方法，其中该第二饮食向该病人提供至多200kcal/天。
4.如权利要求I所述的方法，其中该第一饮食向该病人提供700至1200kcal/天。
5.如权利要求I所述的方法，进一步包括 向该病人提供持续第三预定时间段的第三饮食，该第三饮食包含具有大于50%的病人的正常热量摄入的食品项目和补充组合物，该补充组合物包含必需氨基酸类。
6.如权利要求5所述的方法，其中该第三预定时间是至少5天。
7.如权利要求5所述的方法，其中该补充组合物进一步包含选自下组的一种成分，该组由以下各项组成蔬菜提取物，《-3/6必需脂肪酸类、蛋白质和/或必需和非必需氨基酸类、维生素类、矿物质类，以及它们的组合。
8.如权利要求I所述的方法，其中病人中的IGF-I的血清浓度降低25%-90%。
9.如权利要求I所述的方法，其中病人的血糖浓度降低25%-75%。
10.一种使得癌症对化疗药物敏感的方法，该方法包括 a)鉴定癌症病人；以及 b)向该病人提供持续第一预定时间段的第一饮食，该第一饮食向该病人提供至多50%该病人的正常热量摄入，其中至少50%的千卡来自脂肪； c)向该病人提供持续第二预定时间段的第二饮食，该第二饮食向该病人提供至多500kcal/ 天； d)在该病人消耗该第二饮食过程中或之后向该病人给予一种化疗剂维持至少48小时。
11.如权利要求10所述的方法，其中该化疗剂是一种DNA烷化剂、氧化剂、或拓扑异构酶抑制剂。
12.如权利要求10所述的方法、其中该化疗剂是甲磺酸甲酯、环磷酰胺、依托泊苷、多柔比星、或甲萘醌顺钼(menadione cisplatin)、卡钼和其他基于钼的药物、吉西他滨、多西他赛、5-FU、或拓扑异构酶抑制剂类。
13.如权利要求10所述的方法，其中癌症是皮肤癌、结肠癌、乳腺癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、子宫癌、卵巢癌、和前列腺癌或神经胶质瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤。
14.如权利要求10所述的方法，其中当该病人没有被提供第一饮食和第二饮食时，该化疗剂比化疗剂的标准实践提供更长的时间段。
15.如权利要求10所述的方法，其中该第一饮食和该第二饮食是在该化疗剂的慢性给药过程中给予的。
16.如权利要求10所述的方法，其中当该病人没有被提供第一饮食和第二饮食时，该化疗剂比化疗剂的标准实践提供更短的时间段。
17.如权利要求10所述的方法，其中该化疗剂是以至少高于通常所提供的量的10%的量给予的。
18.如权利要求10所述的方法，其中该化疗剂是以至少低于通常提供的量的10%的量给予的。
19.如权利要求10所述的方法，其中该病人在步骤b)之前显示出化疗相关性毒性的症状。
20.如权利要求10所述的方法，其中该病人在步骤b)之前被诊断为晚期。
21.如权利要求10所述的方法，其中该第一预定时间段是大约一天并且该第二预定时间段是大约3天。
22.如权利要求10所述的方法，其中第二饮食是至多200kcal/天。
23.如权利要求10所述的方法，进一步包括 向该病人提供持续第三预定时间段的第三饮食，该第三饮食补充该病人的正常饮食，包含一个补充组合物，该补充组合物包含必需氨基酸类和其他氨基酸类。
24.如权利要求23所述的方法，其中该第三预定时间段是至少5天。
25.如权利要求23所述的方法，其中该补充组合物进一步包含选自下组的一种成分，该组由以下各项组成蔬菜提取物、《-3/6必需脂肪酸类、非必需氨基酸类、矿物质类，以及它们的组合。
26.一种使癌症对放射治疗敏感的方法，该方法包括 a)鉴定癌症病人；以及 b)向该病人提供持续第一预定时间段的第一饮食，该第一饮食向该病人提供至多50%的该病人的正常热量摄入，其中至少50%的千卡来自脂肪； c)向该病人提供持续第二预定时间段的第二饮食，该第二饮食向该病人提供至多500kcal/天；以及 d)在病人消耗该第二饮食过程中或之后向病人给予放疗维持至少48小时。
27.一种向癌症病人提供膳食的治疗性膳食套装，该治疗性膳食套装延迟癌症生长并且增强化疗药物的效力，该治疗性膳食套装包括 第一膳食组分，该第一膳食组分被分配至膳食中，这些膳食向癌症病人提供了至多50%的病人的正常热量摄入并且至少50%千卡来自脂肪，该第一膳食组分处于足够的量，以提供持续第一预定时间段的膳食； 第二膳食组分，该第二膳食组分被分配至膳食中，这些膳食向癌症病人提供至多500kcal/天，该第二膳食组分处于足够的量，以提供持续第二预定时间段的膳食； 一个补充组合物，包括用于第三预定时间段的必需氨基酸类和其他非必需氨基酸类、必需脂肪酸类、矿物质类、维生素类和/或蔬菜提取物；以及 用于向癌症病人给予该第一膳食组分和该第二膳食组分的说明书。
28.如权利要求27所述的治疗性膳食套装，其中该第一膳食组分、该第二膳食组分、和该第三膳食组分彼此独立地包括选自下组的一种组分，该组由以下各项组成蔬菜提取物、矿物质类、 -3/6必需脂肪酸类，以及它们的组合。
全文摘要
本发明涉及结合化疗和/或放射治疗的保护病人并且使癌细胞敏感的多种方法。更具体来说，本发明提供了能够减缓癌症生长而不引起病人的慢性体重减轻、保护正常细胞、组织和器官不受化疗和/放射治疗损害、并且使得癌细胞对低、正常和高剂量化疗敏感的方法和配方。这些方法中的一些即使没有化疗也阻碍癌症生长。
文档编号A61P35/00GK102753162SQ201080056074
公开日2012年10月24日 申请日期2010年10月22日 优先权日2009年10月22日
发明者昌翰·李, 瓦尔特·D·隆戈 申请人:南加利福尼亚大学