专利名称：鞘氨醇激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗受抑制Sph激酶I影响的疾病的鞘氨醇激酶抑制剂及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
背景技术：
本发明的目的是发现具有有价值特性的新化合物，特别是能够用于制备药物的那些。本发明涉及化合物以及这些化合物用于治疗与磷酸鞘氨醇水平升高相关的疾病的用途，还涉及包含这些化合物的药物组合物。具体而言，本发明涉及式(I)化合物，其优选抑制酶鞘氨醇激酶1，该酶通过鞘氨醇的磷酸化调节磷酸鞘氨醇水平，本发明还涉及包含这些化合物的组合物以及应用这些化合物治疗疾病和不适(complaints)例如癌症、肿瘤形成、生长和传播、动脉硬化、眼部疾病、脉络膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、心脏病、伤口愈合或移植排斥的方法。特别是，本发明化合物适于治疗癌症疾病。磷酸鞘氨醇属于鞘脂类分子家族，除了作为细胞膜的结构单元的作用之外，其还作为细胞外和细胞内信号分子发挥重要功能。磷酸鞘氨醇(SlP)在细胞内由鞘磷脂形成，鞘磷脂最初断裂形成神经酰胺和鞘氨醇，并且后者被鞘氨醇激酶磷酸化。在迄今为止鉴定的两种鞘氨醇激酶中，鞘氨醇激酶I(SphKl)在血清SlP的形成中更为重要(Zemann等人，2006，Blood,第107卷，第1454页)。虽然神经酰胺和鞘氨醇诱导细胞死亡和细胞生长抑制(Kolesnick, 2002, J Clin Invest,第 110 卷，第 3 页;0gretmen 等人，2004，Nat RevCancer,第4卷，第604页)，但是磷酸鞘氨醇对细胞具有相反作用并且增加对凋亡的抗性、细胞生长和信使物质的释放，其促进组织以及肿瘤的灌注(Cuvilier等人，1996，Nature,第381卷，第800页；Perez等人，1997，Nat Med,第3卷，第1228页)。一方面是神经酰胺和鞘氨醇的比例并且另一方面是SlP对于细胞生长是决定性的，因此抑制SphK I不仅可以抑制促进生长的磷酸鞘氨醇的形成，而且增加抑制生长的分子神经酰胺和鞘氨醇的细胞浓度。由SlP触发的多重细胞效应是通过SlP的分泌及其结合至目前5种不同G-蛋白偶联受体(称为SlP1J促进的。信号传播接着通过多种G-蛋白(GpGtpG12m)而进行，这意味着很多不同的细胞信号传导途径被活化，所述细胞信号传导途径例如ERK或PI3K，其在癌症形成和生长中特别重要。此外，出版物数量的增加表明SlP在肿瘤血管生成中是一个重要因素。血管生成在肿瘤生长中是一个重要过程，通过血管生成，血管从已经存在的血管启动再形成，从而确保肿瘤营养物的供应。由于这个原因，抑制血管生成是癌症和肿瘤治疗的一个重要出发点(Folkman, 2007，Nature Reviews Drug Discovery,第 6 卷，第 273-286页)。SlP刺激内皮细胞的趋化活动并且诱导分化以产生多细胞结构(两者都是新血管形成的早期步骤)(Lee等人,1999, Biochem Biophys Res Commun,第264卷,第325页；Argraves等人，2004, J Biol Chem,第279卷，第50580页)。此外，SlP促进源于骨髓的内皮前体细胞迁移到新血管起始位点(Annabi等人，2003，Exp Hematology,第31卷，第640页)并且反式激活VEGF受体，VEGF是最重要的促血管生成因子之一，特别是在肿瘤生物学中更是如此(Tanimoto等人，2002, J Biol Chem,第277卷，第42997页；Endo等人，2002，J Biol Chem,第277卷，第23747页)。肿瘤血管生成中SlP活性的直接证据是通过使用特异性结合SlP的抗体的实验提供的。SlP抗体体外抑制内皮细胞的迁移和血管化，阻断体外和体内SlP依赖的促血管生成因子(例如VEGF、IL-8和IL-6 )的分泌，并且在小鼠异种移植物实验中显著降低乳、肺和卵巢肿瘤模型的生长(Vi sent in, 2006, CancerCell,第9卷，第225页)。此外，SlP还具有细胞内功能，例如活化转录因子NF-K B，其在癌症细胞凋亡抵抗中发挥重要作用(Xia等人，2002，J Biol Chem,第277卷，第7996页)。然而，还没鉴定出SlP的细胞内相互作用配偶体。由此可见，不同于一个同样可想到的通过药理学阻断细胞外受体引起对SlP促癌作用的的干预，抑制与负责SlP形成的酶SphKl也具有抑制SlP的细胞外活性的优势。该方法由Xia等人的研究支持(2000，Curr Biol,第10卷，第1527页)，其表明非致瘤性成纤维细胞是通过SphKl的异位表达而转化的，并且能在小鼠中形成肿瘤。因此，SphKl可以归为癌基因。在多种表达研究中，与健康组织相比，已经观察到脑、乳、肺、卵巢、胃、子宫、肾以及小肠和大肠的肿瘤组织中SphKl-mRNA浓度的增加(French等人，2003, CancerResearch,第 63 卷，第 5962 页；Johnson 等人，2005, J Histochem Cytochem,第 53 卷，第 1159 页；Van Brocklyn 等人，2005, J Neuropathol Exp Neurol,第 64 卷，第 695 页)。此外,SphKl表达的增加与患有多形性胶质母细胞瘤的患者更差的预后相关(Van Brocklyn等人，2005, J Neuropathol Exp Neurol,第 64 卷，第 6% 页)。SphKl在调节化学治疗剂诱导的癌细胞的凋亡中具有重要作用。因此，SphKl的过表达增强了乳腺癌、前列腺癌和白血病细胞对化学治疗剂(例如蒽环类、多西他赛、喜树碱或多柔比星)的耐药(Nava等人，2002，Exp Cell Res,第281卷，第115页；Pchejetski, 2005, Cancer Res 第 65 卷，第 11667 页；Bonhoure, 2006, Leukemia 第 20 卷，第95页)。已经表明SphKl存在的增加导致神经酰胺/SlP平衡移向S1P，其促进凋亡抵抗。其中可能的机制是通过SphKl抑制线粒体细胞色素C释放，其通常代表程序性细胞死亡的早期事件(Cuvilier 等人，2001，Blood,第 98 卷，第 2828 页；Bonhoure, 2006，Leukemia 第20卷，第95页)。相反，在多种适应证(例如白血病、乳腺癌、胶质母细胞瘤或前列腺癌)的肿瘤细胞模型中用siRNA特异性阻断SphKl的表达能够触发凋亡或增加化学治疗剂的功效(Bonhoure, 2006, Leukemia 第 20 卷，第 95 页；Taha 等人,2004, J Biol Chem,第 279 卷,第 20546 页；Taha 等人，2006，FASEBJ,第 20 卷，第 482 页；Van Brooklyn 等人，2005，JNeuropathol Exp Neurol,第 64 卷，第 695 页；Pchejetski, 2005, Cancer Res 第 65 卷，第 11667 页)。在小鼠模型中已经显示SphKl的过表达触发心肌细胞的变性改变和心肌纤维化，其随着实验动物的年龄增长而增加。下面事实同样支持心脏病中SlP信号传导途径的功能在其中S1P3受体表达被特异性抑制的小鼠中心血管纤维化的形成被强烈抑制(Takuwa2008, Biochimica and Biophysica Acta待刊)。SlP在成纤维细胞分化得到成肌纤维细胞中也发挥作用，并因此在其它器官例如肺的纤维化疾病的形成和进程中也发挥作用(Kono等人，2007，Am J Respir Cell Mol Biol,第 395 页)。已经发现本发明化合物引起鞘氨醇激酶I而不是鞘氨醇激酶2的特异性抑制。本发明化合物优选表现出有利的生物学活性，例如可以在本文描述的测试中检测这种活性。在这些测试中，本发明化合物表现并且引起抑制作用，其通常通过适合范围、优选μΜ范围、更优选ηΜ范围的IC5tl值来表示。通常可以用式(I)化合物治疗所有的实体瘤和非实体瘤,例如单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖器癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌、卵巢癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。进一步的实例包括前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌。如本文所讨论的，本发明化合物的作用适用于多种疾病。因此，本发明化合物用于预防和/或治疗受抑制SphKl影响的疾病。因此，本发明涉及作为治疗和/或预防所述疾病的药物和/或药物活性成分的本发明化合物，并且涉及本发明化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，并且还涉及治疗所述疾病的方法，该方法包括给需要这类施用的患者施用一种或多种本发明化合物。宿主或患者可以属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。实验研究关注的是动物模型，其为人类疾病的治疗提供了模型。能够通过体外试验测定特定细胞对应用本发明化合物进行的处理的敏感性。典型的是，将细胞培养物与各种浓度的本发明化合物混合作用一段时间，该时间足以使得活性剂能够降低细胞内SlP浓度并且能够阻断促血管生成物质的分泌或能够诱导细胞死亡。对于体外测试，可以应用由活检样品培养的细胞或其中表达SphKl的已建立的癌细胞系。剂量取决于所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而不同。典型地，治疗剂量足以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗通常持续直至出现显著的减轻，例如细胞负荷(cell burden)减少至少约50%,并且可以持续至机体内基本上不再能检测到不希望的细胞。用途如前所述，SphKU SlP及其细胞表面受体SlPp5涉及多种生理学和病理生理学过程。由于这个原因，可以预期本文描述的物质引起的SphKl抑制可以用于多种疾病的治疗目的。如上所述，由SphKl和相关的神经酰胺/SlP平衡的移动形成的SlP导致细胞更大程度地增殖并且对凋亡刺激变得更耐受。在过度增殖性疾病中由此产生SphKl的一般功能，所述的过增殖性疾病例如癌症、银屑病、再狭窄和动脉硬化。因此，本发明所基于的并且抑制SphKl从而调节和/或调控SlP水平的式I化合物、包含这些化合物的组合物和所述的方法可以用于治疗这些疾病。通常，可以用式X化合物治疗所有实体瘤和非实体瘤，例如，单核细胞白血病，脑癌、泌尿生殖器癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌、卵巢癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。进一步的实例包括肠癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌。
除了在细胞生长中的功能之外，在血管的新形成(血管生成)中SlP也发挥作用。在很多疾病过程中，血管生成或是疾病的主要原因或是对疾病的进程具有恶化作用。在癌症事件中，例如血管生成导致肿瘤变大并且可能扩散到其它器官中。其中血管生成发挥重要作用的其它疾病是银屑病、关节病、动脉硬化和眼病，例如糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性、虹膜发红或新血管性青光眼。因此，本发明所基于的并且抑制SphKl从而调节和/或调控SlP水平的式I化合物、包含这些化合物的组合物和所述的方法可以用于治疗这些疾病。此外，SphKl和SlP影响免疫细胞的增殖、分化、迁移和分泌(Rosen和Goetzl, 2005, Nat Rev Immunol,第5卷，第560页)，并且因此涉及免疫系统的多种功能并且涉及炎性过程。免疫系统的刺激增加肥大细胞、血小板细胞和某些单核吞噬细胞中SlP 的形成和释放(Stunff 等人,2004, J Cell Biochem,第 92 卷，第 882 页；01ivera 和Rivera, 2005, J Immunol,第174卷，第1153页)。特别的是,通过因子例如肿瘤坏死因子(TNF)和IgG受体的交联极大地增强SphKl的活性(Stunff等人，2004, J Cell Biochem,第 92卷，第882页；Delon等人，2004, J Biol Chem,第279卷，第44763页)。此外，已经表明SphKl和SlP对于促炎酶例如环加氧酶-2 (C0X-2)和一氧化氮合酶(NOS)的TNF-依赖性形成是至关重要的(Pettus等人，2003, FASEB J,第17卷，第1411页；Kwon等人，2001, JBiol Chem,第276卷，第10627-33页)。因此，本发明所基于的并且抑制SphKl从而调节和/或调控SlP水平的式I化合物、包含这些化合物的组合物以及所述的方法可以用于治疗炎症诱导的疾病，例如关节病、动脉硬化、银屑病、多发性硬化、慢性炎性肠病(克罗恩病、溃疡性结肠炎)、哮喘和其它过敏性疾病。式(I)化合物还可以用于分离和研究Sph激酶的活性或表达。此外，它们特别适合用在与Sph激酶活性失调或紊乱有关的疾病的诊断方法中。已经表明本发明化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。将本发明化合物施用于具有过度增殖性疾病的患者，从而例如抑制肿瘤生长、降低与淋巴组织增殖性疾病有关的炎症、抑制移植排斥或由于组织修复造成的神经损伤等。本发明化合物适合用于预防或治疗目的。本文所用的术语“治疗”是指疾病的预防和对已经存在的病症的治疗。在形成明显疾病之前通过施用本发明化合物来实现对增殖的预防，例如防止肿瘤的生长、防止转移生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。或者，将所述化合物通过稳定或改善患者的临床症状用于治疗进行中的疾病。宿主或患者可以属于任何哺乳动物种类，例如灵长类动物，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。实验研究关注的是动物模型，其为人类疾病的治疗提供了模型。能够通过体外试验测定特定细胞对应用本发明化合物进行的处理的敏感性。典型的是，将细胞培养物与多种浓度的本发明化合物混合作用一段时间，该时间足以使得活性剂能够诱导细胞死亡或抑制迁移，通常为约I小时至I周。体外测试可以用来自活检样品的培养细胞进行。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。剂量取决于所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而不同。典型地，治疗剂量足以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗通常持续直至出现显著的减轻，例如细胞负荷减少至少约50%，并且可以持续至机体内基本上不再检测到不希望的细胞。为了鉴定信号转导途径和检测多种信号转导途径之间的相互作用，多位科学家已经开发了适合的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等人，ΕΜΒ0，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，Oncogene，2001, 20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如Stephens等人，BiochemicalJ.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或者在本申请提及的临床疾病中，本发明化合物还可以用作测试激酶依赖性信号转导途径的试剂。为了鉴定信号转导途径和检测多种信号转导途径之间的相互作用，多位科学家已经开发了适合的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等人，ΕΜΒ0，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等 人，Oncogene, 2001, 20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如Stephens等人，BiochemicalJ.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或者在本申请提及的临床疾病中，本发明化合物还可以用作测试激酶依赖性信号转导途径的试剂。激酶活性的测定是本领域技术人员公知的技术。在文献(例如Campos-GonzaleZ, R.和 Glenney, Jr. , J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267,第 14535 页)中描述了应用底物例如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.，1996，399，3，第333-338页)或碱性髓磷脂测定激酶活性的通用试验系统。对于鉴定激酶抑制剂，有多种测定系统可用。在闪烁迫近测定法(Sorg等人，J.of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)和闪板测定法中，应用Y-ATP测定作为底物的蛋白质、肽或脂质(在SphKl情况下)的放射性磷酸化。在抑制性化合物的存在下，可检测到降低的放射性信号或根本检测不到放射性信号。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术也适合用作测定方法(Sills等人，J. of BiomolecularScreening, 2002, 191-214)。另外的非放射性ELISA测定法应用针对于SlP的特异性抗体来进行SlP定量(来自Echelon的测定系统)。存在许多与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失调相关的疾病。所关注的病症包括但不限于以下那些。本发明化合物适合用于治疗其中存在平滑肌细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移入血管内膜层从而导致通过该血管的血流受限的多种病症，例如在新生内膜闭塞性损伤的情况中。所关注的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后的冠状动脉血管病、静脉移植物狭窄、吻合假体周围再狭窄(peri-anastomatic prostheticrestenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
现有技术WO 2003/077921描述了作为蛋白激酶抑制剂的吖嗪基氨基吡咯类化合物。WO 2003/078423描述了适合作为蛋白激酶抑制剂的组合物。WO 2003/078426和WO 2003/078427描述了作为蛋白激酶抑制剂的吡咯基氨基吖
嗪类化合物。
WO 2004/043925描述了作为C5a受体的配体的3_取代的6_芳基吡啶。WO 2004/058149描述了作为ADG受体激动剂的1-(氨基)茚满类和(1,2-二
氢-3-氨基)苯并呋喃类、苯并噻吩类和吲哚类。WO 2007/100610描述了作为CXCR3受体调节剂的吡啶、嘧啶和吡嗪衍生物。发明概述本发明涉及式(I)化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物
权利要求
1.式(1)化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物
2.依据权利要求I的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中，在各情况下彼此独立地R\R2,R3, R\ R5,R6,R7,R8,R9, R10,R11, R12,R13,R14,R15,R16, R17 是指 H、D、A、OR18 或 NR18R18,；其中 R1 和 R2、R3 和 R4、R5 和 R6、R10 和 R11、R12 和 R13、R14 和 R15、 R16和R17在各情况下还可一起形成=0(羰基氧)；其中 R9 和 R1、R1 和 R2、R2 和 R3、R3 和 R4、R4 和 R5、R5 和 R6、R6 和 R' R7 和 R8、R10 和 R11、R11和R12、R12和R13、R14和R15、R15和R16、R16和R17在各情况下还可一起形成具有3、4、5、6或7个C原子的环状烷基或者具有3、4、5、6或7个环原子的Het ；R19、R19，是指 H、A、OR18、F ;M4 是指 CR19，或 M1是指N，且M2、M3、M4是指CR19，或 M2是指N，且M1、M3、M4是指CR19，或 M4是指N,且M1' M2、M3是指CR19，或 M1' M2是指N，且M3、M4是指CR19，或 M1' M3是指N，且M2、M4是指CR19，或 M1' M4是指N，且M2、M3是指CR19，或 M1、M2、M4 是指 N，且 M3 是指 CR19 ； YpY2是指N，或 Y1是指N,且Y2是指CR19，或 Y1是指0 19，且￥2是指N;W 是指[C (R19) (R19，)]pZ、C0-[C(R19) (R19，) ]PZ、C0-0-[C (R19) (R19，)]PZ、[C(R19) (R19，)]PN (R19) -Z、N (R19) -CO- [C (R19) (R19 ’)] PZ、C (0) OR18、OR18 或 H ;Z是指Het或A ;m是指I或2 ;n、o是指0、1或2 ；P是指O、I或2。
3.选自以下的化合物
4.制备依据权利要求I至3中的一项的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于 (a)将式(II)化合物
5.药物，其包含一种或多种依据权利要求I至3中的一项的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物的，其中不排除其中(a)V不存在且(b)W=C(O)-CH2-Het的依据权利要求I的式⑴化合物。
6.用于治疗受依据权利要求I至3中的一项的化合物抑制Sph激酶I影响的疾病的药物，所述药物包含一种或多种依据权利要求I至3中的一项的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中不排除其中(a)V不存在且(b)W=C(O)-CH2-Het的依据权利要求I的式(I)化合物。
7.依据权利要求6的药物，其中所治疗的疾病选自“过度增殖性疾病，炎性疾病，血管生成性疾病，肺、肾、肝和心脏的纤维化疾病，癌症(肿瘤疾病)，动脉粥样硬化，再狭窄，系膜细胞增殖性疾病，银屑病，鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉、肺、皮肤的肿瘤，单核细胞白血病，肺腺癌，小细胞肺癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，乳腺癌，急性髓性白血病，慢性髓性白血病，急性淋巴白血病，慢性淋巴白血病,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤，肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病、炎性肠病、关节炎、哮喘、变态反应、炎性肾病、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、炎性皮肤病、pardontal疾病、T-细胞促进的免疫疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、非特异性结肠炎、变应性脑脊髓炎、变应性神经炎、移植排斥、移植物抗宿主反应、心肌炎、甲状腺炎、肾炎、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病、类风湿性关节炎、骨关节炎、卡普兰综合征、费尔蒂综合征、舍格伦综合征、关节强硬性脊椎炎、斯蒂尔病、软骨钙质沉着症、代谢性关节炎、风湿热、赖特尔病、韦斯勒综合征、肾小球肾炎、肾小球损伤、肾病综合征、间质性肾炎、狼疮性肾炎、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病、肾血管炎、IgA肾病、原发性肾小球疾病、特应性皮炎、接触性过敏、痤疮、糖尿病性视网膜病、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管生成、动脉粥样硬化斑块新血管形成、血管生成性眼病、脉络膜新血管形成、晶体后纤维增生症、黄斑变性、角膜移植排斥、虹膜发红、神经血管青光眼、OsterWebber综合征”。
8.依据权利要求5至7中的一项的药物，其中该类型的药物包含至少一种另外的药理活性物质(治疗剂、药物、成分)。
9.依据权利要求5至7中的一项的药物，其中所述药物在用至少一种另外的药理活性物质治疗之前和/或期间和/或之后使用。
10.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种依据权利要求I至3中的一项的化合物。
11.依据权利要求10的药物组合物，其还包含至少一种选自以下的另外的化合物生理学可接受的增量剂、辅助剂、添加剂、稀释剂、赋形剂和/或除了依据权利要求I至3中的一项的化合物之外的另外的药用活性物质。
12.药盒，其包含治疗有效量的至少一种依据权利要求I至3中的一项的化合物和/或至少一种依据权利要求10至11中的一项的药物组合物和治疗有效量的除了依据权利要求I至3中的一项的化合物之外的至少一种另外的药理活性物质。
13.选自以下的化合物
14.治疗依据权利要求6或7中的一项所述的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用 -种或多种依据权利要求1至3中的一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及用于治疗受抑制Sph激酶1影响的疾病的式(I)化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、M1、M2、M3、M4、Y1、Y2、V、W、n、m和o具有权利要求1中给出的含义。
文档编号A61K31/506GK102666489SQ201080056771
公开日2012年9月12日 申请日期2010年11月22日 优先权日2009年12月14日
发明者D·维恩克, F·施蒂贝尔 申请人:默克专利有限公司