专利名称：抗滥用制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于每日一次给药的氢吗啡酮的缓释ロ服剂型。
背景技术：
氢吗啡酮被给药于患者以降低疼痛。在这些患者的许多人中，成功的疼痛管理需要整日維持一定的氢吗啡酮血液水平。在制药エ业中常用的获得可接受的血液水平的ー种方式，是提供含有远多于必需量的药物的剂量以获得所需血液水平。在片剂摄入后不久，血液水平在相对短时间内、常常在摄入数小时内(Tmax)得到最大值或Cmax，而后随着身体利用、加工和从血液系统排泄药物，血液水平下降。如果达到的Cmax足够高，并且身体对药物的清除足够慢，则在4-12小时或甚至更长时间内血液水平可以不会降低至低于治疗水平。然而，对于像氢吗啡酮这样的药物来说，这是不实用并且效率低的药剂定量系统。此外，由于这种高的初始API水平可以引起严重副作用，因此对患者存在风险。给药氢吗啡酮的另ー个方法涉及使用延长释放机制。延长释放可以通过许多不同方式来实现，并且可以获得许多不同释药模式。这种策略不仅能够减少毎日需要服用药剂的次数，而且可防止人们暴露于可能由不必要的高初始血液水平带来的副作用。通过这种延长的和事实上其他受控释放策略，可以挫败那些试图滥用氢吗啡酮以“爽ー下”的人。这些策略主动防止人们获得能够引起欣快或其他生理效应的高血药水平，所述效应是这些人实际追求的，但是被正常患者认为是不想要的或甚至危险的副作用。这样的处方药滥用者已经学会了通过各种给药滥用手段来克服受控释放机制，包括简单地阻嚼延迟释放片剂或使用研钵和研杵将它们研碎用于注射等。克服受控释放包衣的另ー种方式是试图将剂型溶解在溶剂例如水或こ醇中。后者可能是特别危险的，因为氢吗啡酮不应与醇一起服用。取决于延迟释放制剂，こ醇或水可以起到溶剂作用，溶解或侵蚀剂型并克服预定的受控释放。得到的材料然后可以一般被药物滥用者ロ服或通过注射器给药。
这样的滥用可能具有相当大范围的后果。例如，癌症患者、具有术后或术前疼痛的患者以及具有来自于关节炎或背伤的慢性疼痛的患者，需要有他们可用的有效药物(例如氢吗啡酮)。然而，滥用的可能性一直为管理者和执法者所关注，因为这些处方药与真正非法的违禁物质相比可以更自由地获得。此外还存在与药物使用相关的社会问题，包括他们的健康护理成本、他们恢复健康的费用、为供给他们的药物嗜好而可能带来的犯罪増加等。发明概述本发明提供了用于每日一次给药氢吗啡酮的缓释ロ服剂型。正如本文中所述，延迟释放、例如毎日一次的剂量典型地包含较高浓度的药物活性成分。药物活性成分的这种较高浓度使剂型更加危险，特别是如果该剂型当被碾碎、与醇一起服用和/或与食物一起服用时易于突释(在短时间内释放不希望的高浓度活性成分)的情況。因此，对ー种或多种药剂突释原因有抗性的剂型，是合乎需要的。本文描述的剂型可以包括具有粘度调节剂的基质和包含氢吗啡酮或其盐形式(例如氢吗啡酮盐酸盐)的包衣颗粒。在某些情形中，本文所述剂型具有的释药模式使得在500mL O. IN HCl中16小时后，少于约85%的氢吗啡酮被释放。此外，剂型可以具有醇抗性、碾碎抗性和/或对食物效应的抗性。此外，本文所述的剂型具有不受在例如低的酸性pH至中性PH之间变化的pH条件的显著影响的释药模式。剂型还可以对食物效应具有抗性，意味着当剂型与食物一起服用同不与食物一起服用相比时，所述剂型的Cmax的改变不超过50%、45%、40%或35%。本技术领域的普通专业人员将会认识到，对食物效应有抗性的制剂ー般更加安全，因为它们的安全性不依赖于患者的顺从性。本文提供了一种用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型，其包含基质，其中所述基质包含以剂型的重量计约20至约60%的量的粘度调节剂；以及包衣颗粒，其包含氢吗啡酮或其盐形式例如氢吗啡酮盐酸盐。在某些实施方案中，在16小时后从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约85%。在某些实施方案中，在20小时后从所述剂型释放的氢吗Π非酮低于约90%。 在某些实施方案中，在O. IN HCl和40%醇的溶液中2小时后释放的氢吗啡酮的百分数与在不含醇的O. IN HCl溶液中释放的氢吗啡酮的百分数相比高出不超过10个百分点。在某些实施方案中，在模拟口腔捣碎后30分钟从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约50%。在某些实施方案中，当所述剂型被给药于一组至少5个禁食健康人类时，在剂型给药后2小时时所述人类中氢吗啡酮的平均血液水平为Cmax平均值的至少约50%，并且平均氢吗啡酮血液水平在给药后24小时内维持高于Cmax平均值的至少约50%。在某些实施方案中，当所述剂型被给药于一组至少5个禁食健康人类时，在剂型给药后2小时时Cmax平均值与平均血浆氢吗啡酮水平的比率为约I. O至约3. 0，并且在24小时时Cmax平均值与平均血浆氢吗啡酮水平的比率为约I. O至约3. O。例如，在2小时和24小时时的比率可以独立地为约I. O至小于约2. O。在某些实施方案中，在人类中测量到的中值Tmax为约5至约15小时，包括约8至约15小吋。在某些实施方案中，当所述剂型被给药到一组至少5个同时摄入和不摄入醇的禁食健康人类时，同时摄入醇后的Cmax平均值与不摄入醇的Cmax平均值的比率为约O. 5至约
I.8。醇施用量可以是在水中4、20或40%v/v的醇。粘度调节剂可以选自藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟こ基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚こ烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸、明胶、果胶、树胶、聚环氧こ烷、魔芋粉、卡拉胶、黄原胶或其混合物。例如，粘度调节剂可以是胶凝聚合物，例如天然和合成淀粉、天然和合成纤维素、丙烯酸酯和聚环氧烷。在某些实施方案中，胶凝聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟こ基纤维素和羧甲基纤维素。例如，在某些情形中胶凝聚合物可以是羟丙基甲基纤维素。在某些实施方案中，粘度调节剂以剂型的重量计约25至约45%的量存在。例如，粘度调节剂可以剂型的重量计约30至约40%的量存在。在某些实施方案中，粘度调节剂以剂型的重量计约33至约37%的量存在。例如，粘度调节剂以剂型的重量计约35%的量存在。本文所述的包衣颗粒可以包含颗粒，所述颗粒包含以颗粒的重量计约O. I至约90%的量的氢吗啡酮或其盐形式、以颗粒的重量计约I至约90%的量的第一强成膜剂、以颗粒的重量计约I至约90%的量的第二粘度调节剂、和以颗粒的重量计约O至约40%的第一脂肪/蜡；以及颗粒上的包衣,其中所述包衣以包衣颗粒的重量计约20至约80%的量存在，并且其中所述包衣包含以包衣颗粒的重量计约10至约50%的量的第二强成膜剂、和以包衣颗粒的重量计约10至约30%的量的第二脂肪/蜡。所述第一和第二强成膜剂可以独立地选自天然和合成淀粉、天然和合成纤维素、丙烯酸类树脂、こ烯类树脂、树脂、甲基丙烯酸酯或虫胶。例如，第一和第二强成膜剂可以独立地选自こ基纤维素、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸こ酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型和虫胶。在某些实施方案中，第一和第二强成膜剂是こ基纤维素。在某些实施方案中，第一强成膜剂和第二强成膜剂相同。在某些实施方案中，第一强成膜剂以颗粒的重量计约10至约60%的量存在。例如，第一强成膜剂可以以颗粒的重量计约15至约30%的量存在。第二粘度调节剂可以从与上面对第一粘度调节剂所限定的相同的组中选择。例如，第二粘度调节剂可以选自藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟こ基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚こ烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸、明胶、果胶、树胶、聚环氧こ烷、魔芋粉、卡拉胶、黄原胶或其混合物。在某些实施方案中，第二粘度调节剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟こ基纤维素和羧甲基纤维素。例如，第二粘度调节剂可以是羟丙基甲基纤维素。在某些实施方案中，第二粘度调节剂以颗粒的重量计约10至约70%的量存在。例如，第二粘度调节剂可以以颗粒的重量计约25至约60%的量存在。第一和第二脂肪/蜡可以独立地选自脂肪酸甘油脂、脂肪酸甘油酯衍生物、蜡或脂肪醇。例如，第一和第二脂肪/蜡可以独立地选自山嵛酸甘油酷、棕榈酸硬脂酸甘油酷、硬脂酰巨甘油酯(steroyl macroglyceride)、巴西棕榈腊、蜂腊、微晶腊和鲸腊醇。在某些实施方案中，第一和第二脂肪/蜡是山嵛酸甘油酷。在某些实施方案中，第一脂肪/蜡和第ニ脂肪/蜡相同。在某些实施方案中，第二脂肪/蜡以包衣颗粒的重量计约10至约25%的量存在。在某些实施方案中，颗粒不含第一脂肪/蜡，并且第二脂肪/蜡以包衣颗粒的重量计约10至约25%的量存在。在某些实施方案中，氢吗啡酮盐是氢吗啡酮盐酸盐。在某些实施方案中，氢吗啡酮或其盐形式以颗粒的重量计约I至约60%的量存在。例如，氢吗啡酮或其盐形式以颗粒的重量计约15至约40%的量存在。颗粒还可以包含抗氧化剂。抗氧化剂的实例包括丁基羟基茴香醚、抗坏血酸、谷胱甘肽、硫辛酸、尿酸、胡萝卜素类、α -生育酚、硒、白藜芦醇、姜黄、姜黄素、泛醌醇、棕榈酸抗坏血酸酷、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酷、柠檬酸、延胡索酸、苹果酸、丙酸、磷酸、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、甲硫氨酸、异抗坏血酸、油酸こ酷、抗坏血酸钠及其混合物。颗粒是包衣的，并且在某些实施方案中，包衣以包衣颗粒的重量计约30至约70%的量存在。例如，包衣可以包衣颗粒的重量计约40至约55%的量存在。在某些实施方案中，包衣颗粒包含每包衣颗粒重量低于约5%的水。例如，包衣颗粒包含每包衣颗粒重量计低于约3%的水。本文中还提供了一种用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型，其包含基质，其中所述基质包含以剂型的重量计约20至约60%的量的粘度调节剂；以及包衣颗粒，其包含颗粒，其包含以颗粒的重量计约O. I至约90%的量的氢吗啡酮或其盐形式、以颗粒的重量计约I至约90%的量的第一强成膜剂、以颗粒的重量计约I至约90%的量的第二粘度调节剂、和以颗粒的重量计约O至约40%的量的第一脂肪/蜡；以及颗粒上的包衣，其中所述包衣以包衣颗粒的重量计约20至约80%的量存在，并且其中包衣包含以包衣颗粒的重量计约10至约50%的量的第二强成膜剂、和以包衣颗粒的重量计约10至约25%的量的第二脂肪/蜡。在某些情形中，所述剂型可以包含基质，其中基质包含以剂型的重量计约25至约45%的量的羟丙基甲基纤维素；以及包衣颗粒，其中所述包衣颗粒包含颗粒，其包含以颗粒的重量计约10至约60%的量的氢吗啡酮、以颗粒的重量计约10至约60%的量的こ基纤维素、以颗粒的重量计约10至约70%的量的羟丙基甲基纤维素、和以颗粒的重量计约O至约20%的量的山嵛酸甘油酯；以及颗粒上的包衣，其中所述包衣以包衣颗粒的重量计约30至约70%的量存在，并且其中所述包衣包含以包衣颗粒的重量计约20至约50%的量的こ基 纤维素、和以包衣颗粒的重量计约10至约25%的量的山嵛酸甘油酷。本文中还提供了ー种剂型，其包含基质，其中所述基质包含以剂型的重量计约35%的量的羟丙基甲基纤维素；以及包衣颗粒，其中所述包衣颗粒包含颗粒，其包含以颗粒的重量计约27%的量的氢吗啡酮、以颗粒的重量计约19至约21%的量的こ基纤维素、和以颗粒的重量计约51至约53%的量的羟丙基甲基纤维素；以及颗粒上的包衣，其中所述包衣以包衣颗粒的重量计约45%的量存在，并且其中所述包衣包含以包衣颗粒的重量计约28至约32%的量的こ基纤维素、和以包衣颗粒的重量计约14至约16%的量的山嵛酸甘油酷。在某些实施方案中，在16小时后从剂型释放的氢吗B非酮低于约85%。在某些实施方案中，在O. IN HCl和40%醇的溶液中2小时后释放的氢吗啡酮的百分数与在不含醇的O. IN HCl溶液中释放的氢吗啡酮的百分数相比高出不超过10个百分点。在下面的附图和描述中提出了本发明的一个或多个实施方案的详细情况。从描述和附图以及权利要求书中，本发明的其他特点、目的和优点将显而易见。
图I是向禁食健康人类对象给药三种缓释氢吗啡酮制剂后血浆氢吗啡酮浓度随时间变化的线图。图2是在禁食和进食健康人类对象中给药缓释氢吗啡酮制剂后血浆氢吗啡酮浓度随时间变化的线图。图3是在禁食健康人类对象中给药缓释氢吗啡酮制剂并共同给药醇后血清氢吗啡酮浓度随时间变化的线图。图4是比较了在禁食健康人类对象中给药缓释氢吗啡酮制剂与共同给药4%こ醇后血浆氢吗啡酮浓度随时间变化的线图。图5是比较了在禁食健康人类对象中给药缓释氢吗啡酮制剂与共同给药20%こ醇后血浆氢吗啡酮浓度随时间变化的线图。图6是比较了在禁食健康人类对象中给药缓释氢吗啡酮制剂并共同给药40%こ醇后血浆氢吗啡酮浓度随时间变化的线图。图7是比较了在不同pH下的溶解介质中从本发明的32mg氢吗啡酮制剂释放的氢吗啡酮的百分数随时间变化的线图。图8是比较了在不同pH下的溶解介质中从本发明的12mg氢吗啡酮制剂释放的氢吗啡酮的百分数随时间变化的线图。详细描述本发明提供了用于每日一次给药氢吗啡酮的缓释ロ服剂型。剂型可以包 括具有粘度调节剂的基质和包含氢吗啡酮或其盐形式(例如氢吗啡酮盐酸盐)的包衣颗粒。在某些情形中，本文中所述剂型具有的释药模式使得在500mL O. IN HCl中16小时后，少于约85%的氢吗啡酮被释放。此外，剂型可以具有醇和/或碾碎抗性。此外，本文所述的剂型具有不受例如在低的酸性pH至中性pH之间变化的pH条件的显著影响的释药模式。术语“基质”是指包含分散或捕集在赋形剂连续体、即“基质形成”物质中的含活性物质粒子(例如包衣颗粒)的整体式系统；參见例如Colombo, P.，Santi, P.，Siepmann, J. , Colombo, G. , Sonvico, F. , Rossi, A. , Luca Strusi, 0. , 2008. “可溶胀和刚性的基质使用纤维素醚的受控释放基质”(Swellable and Rigid Matrices:ControlledRelelase Matrices with Cellulose Ethers.),在《药物剂型片剂》第二卷《合理的设计和制剂》(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets, Volume 2:Rational Design andFormulation.)第三版中，Augsburger, L.和 Hoag, S.(主编)，Informa Healthcare, NewYork, London。正如在本文中进ー步提出的，包含氢吗啡酮的包衣颗粒被分散在所述基质中。本文提供了一种缓释ロ服剂型，其包括基质和包含氢吗啡酮或其盐形式的包衣颗粒，所述基质包含以剂型的重量计约20至约60%(例如约25至约60%、约30至约60%、约20至约55%、约20至约50%、约20至约45%、约20至约40%、约25至约45%、约30至约40%以及约33至约37%)的量的粘度调节剂。在某些实施方案中，粘度调节剂以剂型的重量计约30至约60%的量存在。在某些实施方案中，粘度调节剂以剂型的重量计约35%的量存在。本文描述的剂型可以具有使得在16小时后从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约85%的释药模式。在某些实施方案中，在20小时后从剂型释放的氢吗B非酮低于约90%。氢吗啡酮的释放使用USP 2号溶解装置和500mL 0. IN HCl溶液作为溶解介质来测量。參见实施例38。此外，氢吗啡酮在作为溶解介质的500mL 0. I HCl溶液(pH约I. 2)中的释放，与氢吗啡酮在用冰醋酸调整至适当pH的三水こ酸钠缓冲液(pH约4. 5)或用IN氢氧化钠调整至适当PH的磷酸ニ氢钾缓冲液(pH约6. 8)中的释放没有显著差异。參见图7和8以及实施例41。本发明的制剂在不同pH水平下的一致的释药模式是有利的，因为它减轻了胃和肠PH的患者间和患者内变化性对药物从剂型释放的动力学的影响。在某些实施方案中，在给药于人类后，氢吗啡酮从剂型的释放也可以在24小时时间段内表现出血液中氢吗啡酮的快速上升和稳定的水平。例如，当在至少5个禁食健康人的组中试验时，氢吗啡酮的平均血液水平在剂型给药2小时内能够达到Cmax平均值的至少约50%，并且平均氢吗啡酮血液水平可以在给药后24小时内维持高于Cmax平均值的至少约50%。在某些情形中，给药后2小吋，Cmax平均值与平均血浆氢吗啡酮水平的比率为约I. O至约3. O。例如，比率可以为约I. O至低于约2. O。给药后24小吋，Cfflax平均值与平均血浆氢吗啡酮水平的比率为约I. O至约3. O。例如，比率可以为约I. O至低于约2. O。在另ー个实例中，当在至少5个禁食健康人的组中试验时，中值Tniax为约5至约15小时，包括约8至约15小时(例如约8至约14小时、约8至约12小时、约8至约10小时、约9至约15小时、约10至约15小时、约12至约15小时、约13至约15小时和约9至约12小时)。向人类对象给药后氢吗啡酮的释放可以使用本技术领域的专业人员已知的方法来測量。例如，人类血浆样品中氢吗啡酮的浓度可以使用已确认的带有串联质谱检测的高效液相色谱法(LC-MS/MS)来測量。剂型可以是醇抗性的。对醇的抗性使用USP 2号溶解装置(桨叶)在37°C下測量，并使用500mL O. IN HCl溶液(正常溶解)或O. IN HCl和40%こ醇溶液(药剂突释溶解)作为溶解介质。对于本文中所述的醇抗性制剂来说，在O. IN HCl和40%こ醇的溶液中2小时后，氢吗啡酮的释放百分数与在不含醇的O. IN HCl溶液中释放的氢吗啡酮的百分数相比高出不超过10个百分点。例如，如果剂型在不含醇的O. IN HCl溶液中2小时后释放20%的氢吗啡酮，那么本文所述的醇抗性剂型在含有O. IN HCl和40%こ醇的溶液中释放不超过30%的氢吗啡酮。參见实施例38。在某些实施方案中，当在至少5个有和没有同时摄入本文所述剂型和醇(4、20和40%v/v)的禁食健康人的组中试验时，同时摄入醇后的Cniax平均值与不摄入醇的Cniax平均值的比率为约O. 5至约I. 8 (例如约I. O至约I. 8)。向人类对象给药后氢吗啡酮的释放可以使用本技术领域的专业人员已知的方法来測量。例如，人类血浆样品中氢吗啡酮的浓度可以使用已确认的带有串联质谱检测的高效液相色谱法(LC-MS/MS)来測量。在某些实施方案中，本文所述的剂型可以具有碾碎抗性。碾碎抗性使用被设计用于模拟口腔捣碎的技术来测量。这样的方法包含将剂型片剂置于陶瓷研钵(外径13cm)中。然后使用研杵竖直向下在片剂上施力直到它碎裂。使用360°圆形运动将碾碎的片剂进ー步碾碎，在整个过程中施加向下的力。将圆形碾碎运动重复11次(总共12次敲击)。将得到的粉末转移至溶解容器中，以测量体外药物释放。在500mL O. IN HCl溶解介质中获得碾碎片剂样品的体外释药模式。使用USP2号装置(桨叶)在37°C下以50rpm搅拌样品。在溶解介质中30分钟后，碾碎抗性剂型表现出从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约50%。參见实施例38。该剂型可以对食物效应具有抗性。对食物效应的抗性使用在本文中提供的实施例41中描述的方法来測量。总的来说，通过将来自于禁食对象的药物动力学參数与在给药前进食标准饮食的对象的药物动力学參数进行比较，来鉴定对食物效应的抗性。在某些情形中，标准饮食可以是高脂肪(即约50%的卡路里来自于脂肪)、高糖或任何其他标准饮食。对食物效应有抗性的剂型(即禁食和进食状态相比药物动力学參数的变化百分数)当与其他剂型相比时，将在各种不同时间点处显示出药物动力学參数例如Cmax、Tmax或AUC的较小的变化百分数。例如，在下面实施例41中描述和测试的制剂，在进食和禁食数据之间显示出0%的Tmax变化，而在下面实施例40中测试的制剂，在进食和禁食数据之间显示出约60%的Tmax变化。因此，在实施例41中所示的制剂对食物效应更具抗性。在某些情况下，取决于制剂及其对食物效应的抗性，Tmax的变化百分数将小于50%、45%、40%、35%、30%、20%、15%。 在某些实施方案中，如本文中所述，当在至少5个禁食健康人的组中试验并与至少5个进食健康人的组进行比较时，Cmax平均值的变化百分数低于约50%、45%、40%、30%、25%,20%或15%。同样地，当对进食和禁食数据进行比较时，在特定时间点处AUC的变化百分数可以表现出低于50%、45%、40%、35%、30%、20%或15%的变化。人类血浆样品中的氢吗啡酮浓度使用已确认的带有串联质谱检测的高效液相色谱法(LC-MS/MS)来測量。本文描述的剂型表现出ー种或多种上述药物动力学和捣碎抗性特征。本文所述的粘度调节剂，是在以2%w/w (以干物质计)的浓度溶解或分散在水性溶液或分散液(例如水)中之后，产生当使用在对于羟丙甲纤维素的USP 33专论(在此引为參考)中描述的分析方法在20°C ( ±0. 2°C)下测量时粘度为约100至约200，OOOmPa *s (例如4，000至175，OOOmPa · s以及75，000酷140，OOOmPa · s)的溶液/分散液的材料。粘度调节剂的实例包括藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟こ基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚こ烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸(例如卡波姆)、明胶、果胶、树胶(例如阿拉伯胶、黄耆树胶、黄原胶、和瓜尔胶)、聚环氧こ烷、魔芋粉、卡拉胶、或其混合物。在某些实施方案中，粘度调节剂是天然或合成的纤维素例如羟丙基甲基纤维素。在某些实施方案中，粘度调节剂是胶凝聚合物。胶凝聚合物可以包括天然和合成淀粉、天然和合成 纤维素、丙烯酸酯和聚环氧烷。实例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟こ基纤维素和羧甲基纤维素。在某些实施方案中，胶凝聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。ー种或多种粘度调节剂可以用在颗粒、颗粒上的包衣、和基质中。正如本文所述，在某些实例中，基质含有至少ー种粘度调节剂和低于5%、4%、3%、2%或1%的脂肪/蜡。这样的基质可以显示出对食品效应的抗性。当在剂型中使用HPMC吋，HPMC可以具有不同的甲基与羟丙基取代百分比率，其范围包括A型中的30:0、E型中的29:8. 5、F型中的28:5、K型中的22:8，这些类型都可以从DOW Chemical Company, Midland, Mich.获得，或者使用可以从其他供应商例如Aqualon获得的任何其他HPMC聚合物。本文所述剂型的包衣颗粒包括包含氢吗啡酮或其盐形式的颗粒和所述颗粒上的包衣。在某些实施方案中，包衣颗粒可以包含颗粒和所述颗粒上的包衣，其中所述颗粒包含以颗粒的重量计约O. I至约90%的量的氢吗啡酮或其盐形式、以颗粒的重量计约I至约90%的量的第一强成膜剂、以颗粒的重量计约I至约90%的量的第二粘度调节剂和以颗粒的重量计约O至约40%的量的第一脂肪/蜡，其中所述包衣以包衣颗粒的重量计约20至约80%的量存在，并且其中所述包衣包含以包衣颗粒的重量计约10至约50%的量的第二强成膜剂和以包衣颗粒的重量计约O至约30%的量的第二脂肪/蜡。氢吗啡酮可以作为中性化合物或作为盐形式(例如氢吗啡酮盐酸盐)存在于剂型中。当在本文中使用吋，提到氢吗啡酮包括氢吗啡酮及其盐、特别是氢吗啡酮盐酸盐。本技术领域的专业人员将了解如何制备和选择适合的盐形式，例如在P. H. Stahl和C. G. Wermuth的《药物盐手册' :性质、选择和使用〉〉(Handbook ofPharmaceuticalSalts:Properties, Selection, and Use) (ffiley-VCH 2002)中所述。在某些实施方案中，氢吗啡酮或其盐形式以颗粒的重量计约I至约60%的量存在。在某些实施方案中，氢吗啡酮或其盐形式以颗粒的重量计约20至约50%的量存在。在某些实施方案中，氢吗啡酮或其盐形式以颗粒的重量计约20至约35%的量存在。强成膜剂是ー类聚合物，其至少微溶、优选可溶于醇并至多微溶于水，并形成干燥的3-mil膜，其抗张强度当通过适合的抗张强度測量设备例如由TextureTechnologies, Brookfield, Lloyd Instruments制造的质地分析仪等测量时不低于10001b/in2。例如，强成膜剂可以选自天然和合成淀粉、天然和合成纤维素、丙烯酸类树脂、こ烯类树脂和树脂。在某些实施方案中，强成膜剂选自こ基纤维素；聚こ酸こ烯酷；(甲基)丙烯酸酯共聚物例如季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型(Eudragit RS);季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型(Eudragit RL);氨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit E);丙烯酸こ酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体(Eudragit NE);甲基丙烯酸共聚物A型(Eudragit L);甲基丙烯酸共聚物B型(Eudragit S);以及虫胶。在某些情况下，第一和第二强成膜剂相同在某些实施方案中，强成膜剂是天然或合成的纤维素例如こ基纤维素(EC)。乙基纤维素是惰性疏水聚合物，并基本上无味、无嗅、无色、无卡路里，并且在生理上惰性。有许多类型的こ基纤维素可以使用，只要它们满足本文中讨论的其他要求例如醇溶性即可。所使用的こ基纤维素可以具有不同的こ氧基含量，例如被描述为N型的具有48. 0-49. 5%，被描述为T型的具有49. 6-51. 5%，被描述为X型的具有50. 5-52. 5%，所有均可以从Aqualon, Hercules Research Center, Wilmington, Del 犾得。所使用的こ基纤维素可以具有不同分子量，例如包括N型的EC聚合物，其在甲苯こ醇(80:20)中形成5%w/w溶液，粘度范围为被称为N7的为5. 6-8. O厘泊(cps)，被称为NlO的为8. Ο-llcps，被称为N14的为12_16cps，被称为N22的为18_24cps，被称为N50的为40-52cps,被称为N100的为80_105cps。所使用的こ基纤维素也可以包括姆个葡萄糖酐单元不同的こ氧基取代度，例如X型的2. 65-2. 81。N型的该值为2. 46-2. 58。在某些实施方案中，第一强成膜剂以颗粒的重量计约10至约60%的量存在。例如，第一强成膜剂可以颗粒的重量计约15至约30%的量存在。在某些情况下，第二强成膜剂以包衣颗粒的重量计约20至约50%的量存在。例如，第二强成膜剂可以包衣颗粒的重量计约25至约40%的量存在。在某些实施方案中，第二粘度调节剂与在剂型的基质中使用的粘度调节剂相同。在某些情形中，第二粘度调节剂是羟丙基甲基纤维素。在某些实施方案中，第二粘度调节剂以颗粒的重量计约10至约70%的量存在。在某些实施方案中，第二粘度调节剂以颗粒的重量计约25至约60%的量存在。在本文中使用的脂肪/蜡一般是疏水的，并在室温(25°C)下为固体。脂肪是基于脂肪酸的化合物，通常具有约6或以下(例如4或以下、2或以下)的亲水/亲脂平衡值(HLB)，并且还具有至少30°C (例如至少40°C、至少50°C )的熔点。在一个实施方案中，月旨肪具有约6或以下的HLB以及至少约30°C的熔点。在另ー个实施方案中，它具有约4或以下的HLB和至少约40°C的熔点。在另ー个实施方案中，脂肪具有约2或以下的HLB和至少50°C的熔点。脂肪、包括脂肪酸和脂肪酸酷，可以是取代或未取代的、饱和或不饱和的。在某些情形中，它们具有至少约14的链长。脂肪酸酯可以包括与醇类、ニ醇类或甘油结合的脂肪酸基团。对于甘油来说，甘油可以是单、ニ和三脂肪酸取代的甘油或其混合物。也可以使用触变性脂肪/蜡。适合的脂肪成分包括但不限于脂肪酸甘油脂、脂肪酸甘油酯衍生物、蜡和脂肪醇，例如山嵛酸甘油酯(COMPRITOL )、棕榈酸硬脂酸甘油酯(PRECIROL )、硬脂酰巨甘油酷(GELUCIRE 50/13)。在某些实施方案中，脂肪/蜡是山嵛酸甘油酷。
腊非常复杂并难以分类。參见Kirk-Othmer《化学技术大全》(Encyclopedia ofChemical Technology)(第四版，1998) Vol. 25ρρ· 614-26，其文本在此引为參考。它们通常满足前面对脂肪所描述的标准(例如HLB为约6或以下并且熔点为至少约30°C，HLB为约4或以下并且熔点为至少约40°C，HLB为约2或以下并且熔点为至少50°C)，但是也可以使用不满足这些标准的蜡。蜡包括但不限于昆虫和动物蜡、植物蜡、矿物蜡、石油蜡和合成蜡。例如蜂蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、蒙旦蜡、小冠巴西棕蜡、米糠蜡、霍霍巴蜡、微晶蜡、鲸蜡酯蜡、阴离子型乳化蜡、非离子性乳化蜡和石蜡。在一个实施方案中，脂肪/蜡是甘油的脂肪酸酷。例如，甘油的脂肪酸酯可以是山嵛酸甘油酷。本发明中使用的脂肪/蜡可以熔融形式使用。然而，已发现，即使作为通常为固体、未熔融的形式例如在室温下相对小的粒子使用时，它们也能提供熔融材料的ー些优点，如果不是所有优点的话。可以使用允许颗粒或包衣正确形成并提供所需性质的任何可用粒度。在某些实施方案中，第一和第二脂肪/蜡相同。在某些情形中，第一脂肪/蜡可以颗粒的重量计约O至约20%的量存在。在某些实施方案中，第二脂肪/蜡以包衣颗粒的重量计约5至约30%的量存在。例如，第二脂肪/蜡可以包衣颗粒的重量计约10至约25%的量存在。在某些实施方案中，脂肪/腊可以存在于颗粒的包衣中，但不存在于颗粒的芯中。在某些实施方案中，颗粒还包括稳定剂例如抗氧化剂。抗氧化剂可以选自丁基羟基茴香醚、抗坏血酸、谷胱甘肽、硫辛酸、尿酸、胡萝卜素类、α -生育酚、硒、白藜芦醇、姜黄、姜黄素、泛醌醇、棕榈酸抗坏血酸酷、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酷、柠檬酸、延胡索酸、苹果酸、丙酸、磷酸、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、甲硫氨酸、异抗坏血酸、油酸こ酷、抗坏血酸钠及其混合物。在某些实施方案中，抗氧化剂以颗粒的重量计约0. 001至约1% (例如约0. 005至约0. 2%、约0. 01至约0. 2%)的量存在。在某些实施方案中，抗氧化剂以颗粒的重量计约0. 05%的量存在。抗氧化剂可以有助于剂型的稳定性。具体来说，抗氧化剂可以保护剂型免于由氧 化引起的降解。在某些实施方案中，在剂型中使用抗氧化剂伴有在制造过程中除去水分。因此,在某些实施方案中,包衣颗粒包含每包衣颗粒的重量低于约5%的水。例如，包衣颗粒可以具有每包衣颗粒的重量低于约3%的水。在某些情形中，在颗粒加工中可以用有机溶剂代替水。例如可以使用醇例如こ醇或丙酮。术语“包衣”的意义涵盖基本上包围着颗粒并提供一些附加功能的材料，所述功能例如但不限于掩味、储存稳定性、降低反应性、受控释放和/或抗滥用性。在某些实施方案中，包衣以包衣颗粒的重量计约30至约70%的量存在。例如，包衣可以包衣颗粒的重量计约40至约60%、包括约45%的量存在。在某些实施方案中，本文所述用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型包含基质和包衣颗粒，其中所述基质包含以剂型的重量计约20至约60%、例如以剂型的重量计约30至约60%、包括约35wt%的量的羟丙基甲基纤维素，其中所述包衣颗粒包含颗粒和颗粒上的包衣，其中所述颗粒包含以颗粒的重量计约10至约60%的量的氢吗啡酮或其盐形式、以颗粒的重量计约10至约60%的量的こ基纤维素、以颗粒的重量计约10至约70%的量的羟丙基甲基纤维素和以颗粒的重量计约O至约20%的量的山嵛酸甘油酷，其中所述包衣以包衣颗粒的重量计约30至约70%的量存在，并且其中包衣包含以包衣颗粒的重量计约20至约50%的量的こ基纤维素和以包衣颗粒的重量计约10至约25%的量的山嵛酸甘油酷。
在另ー个实施方案中，缓释ロ服剂型包含基质和包衣颗粒，其中所述基质包含以剂型的重量计约35%的量的羟丙基甲基纤维素，其中所述包衣颗粒包含颗粒和颗粒上的包衣，其中所述颗粒包含以颗粒的重量计约27%的量的氢吗啡酮盐酸盐、以颗粒的重量计约19至约21%的量的こ基纤维素和以颗粒的重量计约51至约53%的量的羟丙基甲基纤维素，其中所述包衣以包衣颗粒的重量计约40、45、50或60%的量存在，并且其中所述包衣包含以包衣颗粒的重量计约28至约32%的量的こ基纤维素，以及以包衣颗粒的重量计约10至约20%、包括以包衣颗粒的重量计约14至约16%的量的山嵛酸甘油酷。本文中描述的包衣颗粒和剂型可以使用本技术领域已知的方法来制备，參见例如美国公布2008/0311205号，在此引为參考。一般来说，将氢吗啡酮或其盐形式配制在富含聚合物的颗粒中，在所述颗粒上施加聚合物包衣。随后将包衣颗粒与粘度调节剂混合。在某些实施方案中，除了包衣粒子和基质中的粘度调节剂之外，剂型还可以包括、至少ー种其他成分或赋形剂。所述其他成分或赋形剂可以包括但不限于掩味剂、粘合剂、填充剂、糖、人造甜味剂、聚合物、调味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、生物或粘膜附着剂、表面活性剂、缓冲剂和崩解剂。这些成分中的任一种或多种的量将随着包衣的量、颗粒的尺寸、剂型的形状、剂型的形式、所用成分的数量、所用成分的具体混合物、配制药剂的剂型的数量、每剂的氢吗啡酮的量等而变。设想的任何组合或量都足以生产具有所述释药模式和/或所提供的抗捣碎性的剂型。“掩味剂”包括本技术领域中已知被用作掩味剂的任何物质。其实例包括EudragitE-100、こ基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟こ基纤维素、羧甲基纤维素、虫胶、玉米蛋白、卡波姆、脂肪、腊、甘油单酯、ニ酷、三酷、compritol、precirol、gelucires、泊洛沙姆、改性壳聚糖、卡拉胶、偏苯三酸醋酸纤维素、邻苯ニ甲酸轻丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物包括Eudragit L 100、S 100、L30D-55、邻苯ニ甲酸聚こ酸こ烯酯(PVAP)。掩味剂可以使用常规量，例如以总剂型的重量计约O至约50% (例如以总剂型的重量计约5至约40%，以总剂型的重量计约10至约30%)的量。粘合剂可用于为粉末添加内聚性，并提供必需的粘合以形成可以压制成硬质片剂的颗粒，所述硬质片剂具有可接受的机械强度以抵抗随后的加工或运输和操作。粘合剂的实例包括阿拉伯胶、黄耆树胶、明胶、淀粉(改性或未改性的)、纤维素材料例如甲基纤维素、こ基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟こ基纤维素和羧甲基纤维素钠、藻酸及其盐、硅酸镁铝、聚こニ醇、瓜尔胶、多糖酸、膨润土、糖、转化糖等、脂肪、蜡、聚こ烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和其他基于丙烯酸和こ烯的聚合物。粘合剂可以常规量、例如以总剂型的重量计约O至约50% (例如以总剂型的重量计约2至约10%)的量使用。填充剂可以包括甘露糖醇、右旋糖、山梨糖醇、乳糖、蔗糖和碳酸钙。填充剂可以常规量、例如以总剂型的重量计约O至约90% (例如以总剂型的重量计约10至约50%)的量使用。在某些实施方案中，填充剂可以是糖。例如糖、糖醇、酮糖、单糖、多糖、寡糖等，以及纤维素和改性纤维素。糖类也可以包括直接压制和/或非直接压制糖类。非直接压制糖类包括但不限于右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、海藻糖、乳糖和蔗糖。这些糖类一般作为直接压制糖——即已被改性以增加其可压缩性和/或流动性的糖——或非直接压制糖存在，所述非直接压制糖不具有足够的可流动性和/或可压缩性以使其能够不需某些种类的添加物、例如但不限于增加流动的助流剂、増加流动和/或可压缩性的成粒剂等即可用于高速加工和多片剂压制。尽管没有限定，但有时非直接压制糖的至少约90%的粒子小于约200微米，更优选80%的粒子小于约150微米。以总剂型的重量计，糖类的总量可以在约O至约90% (例如约5至约75%，约10至50%)的范围内。其他可以使用的非碳水化合物助流剂和填充剂包括例如ニ水合或无水磷酸氢ニ钙、磷酸三钙、碳酸钙、无水或水合硫酸钙和三水乳酸钙。非碳水化合物稀释剂和填充 剂可以使用以总剂型的重量计约O至约90% (例如约5至约75%，约10至约50%)的量。人造甜味剂可以包括糖精、阿斯巴甜、三氯半乳蔗糖、纽甜和丁磺氨钾。人造甜味剂可以使用常规量，例如以总剂型的重量计约O. I至约2%的量。调味剂可以包括合成调味油和调味香料和/或天然油类、来自植物、叶、花、果实等的提取物及其组合。例如桂皮油、冬青油、胡椒薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉油、百里香油、雪松叶油、肉豆寇油、鼠尾草油、苦杏仁油和肉桂油。可用作调味剂的还有香草，柑橘油，包括柠檬、橙子、香蕉、葡萄、酸柠檬和葡萄柚，以及水果香精，包括苹果、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李、菠萝、杏等。调味剂可以使用常规量，例如以剂型的重量计约O. 01至约3%(例如以剂型的重量计约O. I至约2. 5%、以剂型的重量计约O. 25至约2%)的量。着色剂可以包括ニ氧化钛、氧化铁例如红或黄氧化铁和适用于食品的染料例如被称为FD&C染料的染料，以及天然着色剂例如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β -胡萝卜素、月因脂树红、胭脂红、姜黄和辣椒色素。着色剂可以使用常规量，例如以总剂型的重量计约O. 001至约1%的量。润滑剂可以包括固有或外来润滑剤。固有润滑剂可以包括硬脂酸的镁、钙、锌盐、加氢和部分加氢的植物油、动物脂肪、聚こニ醇、聚氧化こ烯单硬脂酸酷、滑石、轻矿物油、氧化镁等。润滑剂可以使用常规量，例如以剂型的重量计约O. I至约5%(例如约O. 25至约
2.5%、约O. 5至约2%)的量。表面活性剂可以包括但不限于各种级别的下述可商购产品Arlacel· 、Tween .、CapmuKii)、Centrophase 、Cremophor 、Labrafac 、Labrafil 、Labrasol 、Myverol 、Tagat 以及任何无毒性短链和中链醇类。表面活
性剂可以使用常规量，例如以剂型的重量计约O. 01至约5%的量(例如约O. I至约2%的量)。缓冲剂可以包括任何弱酸或弱碱，或优选任何对胃肠粘膜无害的缓冲系统。它们包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸钾、磷酸氢ニ钠、磷酸ニ氢钠以及等效的钾盐。缓冲剂可以使用常规量、例如以剂型的重量计约O. I至约10% (例如约I至约5%)的量。剂型还可以含有少量无毒物质，例如润湿剂或乳化剤、pH缓冲剂等，例如こ酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酷、三こ醇胺、こ酸钠、油酸三こ醇胺、月桂基硫酸钠、ニ辛基磺基琥珀酸钠、聚环氧こ烷失水山梨糖醇脂肪酸酷。当在本文中使用吋，“剂型”是片剂、胶囊、囊片、袋剂、粉剂或已知用于药物ロ服给药的其他固体。它一般从本文所述的混合物制成，并通常被成形(例如以片剂)为医生或患者用于给药的形式。剂型可以提供成各种形状和尺寸。在某些实施方案中，剂型采取能够ロ服给药并提供治疗量的氢吗啡酮的尺寸。一般来说，这样的剂型在任一方向上小于I. 5英寸，更优选小于I英寸，最优选小于O. 75英寸。形状包括但不限于圆形并具有两个平坦或凸起的面、胶囊形(囊片)、菱形、三角形、矩形、六边形、五边形、心形、动物形片剂例如兔子、大象等。剂型可以具有任何尺寸和形状，但优选为避免碾碎或滥用的尺寸和形状。剂型被配制成用于每日一次给药。剂型中存在的氢吗啡酮的量可以在约2mg至约70mg之间变化(例如2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg和64mg)。该剂型可用于在需要长期连续全天缓解疼痛的患者中管控持续性中度至重度疼痛。在某些实施方案中，片剂可以具有约20-300牛顿的硬度。片剂可以通过直接压制、湿法成粒、干法成粒然后包衣和压片或任何其他片剂制造技术来制造。參见例如美国专利5，178，878,5, 223，264和6，024，981号，其在此引为參考。实施例 实施例l-32mg氢吗啡酮制剂表I、
未包衣颗粒
材料％ w/w
氢吗啡酮盐酸盐46.60
羟丙基甲基纤维素(K100M) 26.40 乙基纤维素17.00
Compritol (山斋酸甘抽酯)10.00包衣颗粒
材料% w/w
未包衣颗粒50.00
乙基纤维素33.33
Compritol (山嵛酸甘油酯)16.67
剂型
材料% w/w
包衣颗粒35.04乳糖一水合物44.46羟丙基甲基纤维素(K100M)20.00硬脂酸镁0.50
颗粒在高剪切成粒机中制造，在所述成粒机中将氢吗啡酮盐酸盐、羟丙基甲基纤维素、compritol和一部分こ基纤维素干混2分钟。然后缓慢加入其余こ基纤维素的10%水-こ醇(30:70)溶液，同时将成粒机叶轮和切碎器速度維持在预选值，为颗粒形成和生长提供足够的剪切。继续进行溶液添加直到实现上述的こ基纤维素百分比。然后将颗粒在磨粒机(granumi 11)中磨碎,最后干燥。然后将未包衣颗粒在底部喷洒式流化床中，使用2:1的こ基纤维素/Compritol混合物的15%醇性悬液进行包衣，提供以包衣颗粒的重量计50%的包衣。将包衣颗粒在V形掺混机中与乳糖和羟丙基甲基纤维素混合约30分钟时间。加入硬脂酸镁，并将混合物继续掺混5分钟。装入片剂中的包衣颗粒的量基于包衣颗粒的实际氢吗啡酮含量，而不是基于理论含量。然后将掺混的混合物在旋转压片机中压制，以形成片剂。3/8英寸圆形片剂重为
400mg,并具有82N的平均硬度。实施例2_32mg氢吗啡酮制剂表2、
未包衣颗粒
材料% w/w
氢吗啡酮盐酸盐46.60羟丙基甲基纤维素(K100M)36.40 乙基纤维素 17.00
包衣颗粒
材料% w/w
未包衣颗粒50.00
乙基纤维素33.33
Compritol (山箭酸甘油酯)16.67剂型
材料％ w/w
包衣颗粒34.33
乳糖一水合物45.17
羟丙基甲基纤维素(K100M)20.00
硬脂酸镁0.50颗粒在高剪切成粒机中制造，在所述成粒机中将氢吗啡酮盐酸盐、羟丙基甲基纤维素、compritol和一部分こ基纤维素干混2分钟。然后缓慢加入其余こ基纤维素的10%水-こ醇(30:70)溶液，同时将成粒机叶轮和切碎器速度維持在预选值，为颗粒形成和生长提供足够的剪切。继续进行溶液添加直到实现上述的こ基纤维素百分比。然后将颗粒在磨粒机中磨碎，最后干燥。然后将未包衣颗粒在底部喷洒式流化床中，使用2:1的こ基纤维素/Compritol混合物的15%醇性悬液进行包衣，提供以包衣颗粒的重量计50%的包衣。将包衣颗粒在V形掺混机中与乳糖和羟丙基甲基纤维素混合约30分钟时间。加入硬脂酸镁，并将混合物继续掺混5分钟。装入片剂中的包衣颗粒的量基于包衣颗粒的实际氢吗啡酮含量，而不基于理论含量。然后将掺混的混合物在旋转压片机中压制，以形成片剂。3/8英寸圆形片剂重为400mg,并具有88N的平均硬度。实施例3-32mg氢吗啡酮制剂表3权利要求
1.一种用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型，其包含 基质，其中所述基质包含以剂型的重量计约20至约60%的量的粘度调节剂，并且其中当食物与所述剂型一起摄入时与食物不与所述剂型一起摄入时相比，Cmax变化小于约.50% ；以及 包衣颗粒，其包含氢吗啡酮或其盐形式。
2.权利要求I的缓释ロ服剂型，其中16小时后从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约.85%。
3.权利要求I的缓释ロ服剂型，其中所述粘度调节剂的量以所述剂型的重量计为约30至约60%。
4.权利要求I的缓释ロ服剂型，其中所述氢吗啡酮是氢吗啡酮盐酸盐。
5.权利要求I的缓释ロ服剂型，其中在模拟口腔捣碎后30分钟从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约50%。
6.权利要求I的缓释ロ服剂型，其中在O.IN HCl和40%醇溶液中2小时后释放的氢吗啡酮的百分数与在不含醇的O. IN HCl溶液中释放的氢吗啡酮的百分数相比高出不超过10个百分点。
7.权利要求I的缓释ロ服剂型，其中所述粘度调节剂是胶凝聚合物。
8.权利要求7的缓释ロ服剂型，其中所述粘度调节剂选自藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟こ基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚こ烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸、明胶、果胶、树胶、聚环氧こ烷、魔芋粉、卡拉胶、黄原胶或其混合物。
9.权利要求7的缓释ロ服剂型，其中所述胶凝聚合物选自天然和合成淀粉、天然和合成纤维素、丙烯酸酯和聚环氧烷。
10.权利要求7的缓释ロ服剂型，其中所述胶凝聚合物是羟丙基甲基纤维素。
11.权利要求I的缓释ロ服剂型，其中所述基质不含脂类。
12.权利要求I的缓释ロ服剂型，其中所述包衣颗粒包含 颗粒，其包含以所述颗粒的重量计约O. I至约90%的量的氢吗啡酮或其盐形式、以所述颗粒的重量计约I至约90%的量的第一强成膜剂、以所述颗粒的重量计约I至约90%的量的第二粘度调节剂和以所述颗粒的重量计约O至约40%的量的第一脂肪/蜡；以及 所述颗粒上的包衣，其中所述包衣以所述包衣颗粒的重量计约20至约80%的量存在，并且其中所述包衣包含以所述包衣颗粒的重量计约10至约50%的量的第二强成膜剂、和以所述包衣颗粒的重量计约10至约30%的量的第二脂肪/蜡。
13.一种用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型，其包含 基质，其中所述基质包含以所述剂型的重量计约20至约60%的量的粘度调节剂；以及 包衣颗粒，其包含氢吗啡酮或其盐形式； 其中16小时后从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约85%。
14.一种用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型，其包含 基质，其中所述基质包含以所述剂型的重量计约30至约60%的量的粘度调节剂；以及 包衣颗粒，其包含氢吗啡酮或其盐形式； 其中在O. IN HCl和40%醇溶液中2小时后释放的氢吗啡酮的百分数与在不含醇的O. INHCl溶液中释放的氢吗啡酮的百分数相比高出不超过10个百分点。
15.权利要求13的剂型，其中20小时后从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约90%。
16.权利要求13或14的剂型，其中所述氢吗啡酮是氢吗啡酮盐酸盐。
17.权利要求13或14的剂型，其中在模拟口腔捣碎后30分钟从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约50%。
18.权利要求13的剂型，其中在O.IN HCl和40%醇溶液中2小时后释放的氢吗啡酮的百分数与在不含醇的O. IN HCl溶液中释放的氢吗啡酮的百分数相比高出不超过10个百分点。
19.权利要求14的剂型，其中在给药后16小时从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约85%。
20.权利要求13或14的剂型，其中所述粘度调节剂选自藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟こ基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚こ烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸、明胶、果胶、树胶、聚环氧こ烷、魔芋粉、卡拉胶、黄原胶或其混合物。
21.权利要求13或14的剂型，其中所述粘度调节剂是胶凝聚合物。
22.权利要求21的剂型，其中所述胶凝聚合物选自天然和合成淀粉、天然和合成纤维素、丙烯酸酯和聚环氧烷。
23.权利要求22的剂型，其中所述胶凝聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟こ基纤维素和羧甲基纤维素。
24.权利要求23的剂型，其中所述胶凝聚合物是羟丙基甲基纤维素。
25.权利要求13的剂型，其中所述粘度调节剂以所述剂型的重量计约25至约45%的量存在。
26.权利要求13或14的剂型，其中所述粘度调节剂以所述剂型的重量计约30至约40%的量存在。
27.权利要求26的剂型，其中所述粘度调节剂以所述剂型的重量计约33至约37%的量存在。
28.权利要求27的剂型，其中所述粘度调节剂以所述剂型的重量计约35%的量存在。
29.权利要求13或14的剂型，其中包衣颗粒包含 颗粒，其包含以所述颗粒的重量计约O. I至约90%的量的氢吗啡酮或其盐形式、以所述颗粒的重量计约I至约90%的量的第一强成膜剂、以所述颗粒的重量计约I至约90%的量的第二粘度调节剂和以所述颗粒的重量计约O至约40%的量的第一脂肪/蜡；以及 所述颗粒上的包衣，其中所述包衣以所述包衣颗粒的重量计约20至约80%的量存在，并且其中所述包衣包含以所述包衣颗粒的重量计约10至约50%的量的第二强成膜剂、和以所述包衣颗粒的重量计约10至约30%的量的第二脂肪/蜡。
30.权利要求29的剂型，其中所述第一强成膜剂与所述第二强成膜剂相同。
31.权利要求29的剂型，其中所述第一脂肪/蜡与所述第二脂肪/蜡相同。
32.权利要求29的剂型，其中所述第一和第二强成膜剂独立地选自天然和合成淀粉、天然和合成纤维素、丙烯酸类树脂、こ烯类树脂、树脂、甲基丙烯酸酯或虫胶。
33.权利要求32的剂型，其中所述第一和第二强成膜剂独立地选自こ基纤维素、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸こ酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型和虫胶。
34.权利要求33的剂型，其中所述第一和第二强成膜剂是こ基纤维素。
35.权利要求29的剂型，其中所述第一强成膜剂以所述颗粒的重量计约10至约60%的量存在。
36.权利要求35的剂型，其中所述第一强成膜剂以所述颗粒的重量计约15至约30%的量存在。
37.权利要求29的剂型，其中所述第二粘度调节剂选自藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟こ基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚こ烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸、明胶、果胶、树胶、聚环氧こ烷、魔芋粉、卡拉胶、黄原胶或其混合物。
38.权利要求37的剂型，其中所述第二粘度调节剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟こ基纤维素和羧甲基纤维素。
39.权利要求38的剂型，其中所述第二粘度调节剂是羟丙基甲基纤维素。
40.权利要求29的剂型，其中所述第二粘度调节剂以所述颗粒的重量计约10至约70%的量存在。
41.权利要求40的剂型，其中所述第二粘度调节剂以所述颗粒的重量计约25至约60%的量存在。
42.权利要求29的剂型，其中所述第一和第二脂肪/蜡独立地选自脂肪酸甘油脂、月旨肪酸甘油酯衍生物、蜡或脂肪醇。
43.权利要求42的剂型，其中所述第一和第二脂肪/蜡独立地选自山嵛酸甘油酷、棕榈酸硬脂酸甘油酷、硬脂酰巨甘油酷、巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡和鲸蜡醇。
44.权利要求43的剂型，其中所述第一和第二脂肪/蜡是山嵛酸甘油酷。
45.权利要求29的剂型，其中所述第二脂肪/蜡以所述包衣颗粒的重量计约10至约25%的量存在。
46.权利要求29的剂型，其中所述颗粒不包含第一脂肪/蜡，并且第二脂肪/蜡以所述包衣颗粒的重量计约10至约25%的量存在。
47.权利要求29的剂型，其中所述氢吗啡酮或其盐形式以所述颗粒的重量计约I至约60%的量存在。
48.权利要求29的剂型，其中所述氢吗啡酮或其盐形式以所述颗粒的重量计约15至约40%的量存在。
49.权利要求29的剂型，其中所述颗粒还包含抗氧化剂。
50.权利要求49的剂型，其中所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚、抗坏血酸、谷胱甘肽、硫辛酸、尿酸、胡萝卜素类、α -生育酚、硒、白藜芦醇、姜黄、姜黄素、泛醌醇、棕榈酸抗坏血酸酷、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酷、柠檬酸、延胡索酸、苹果酸、丙酸、磷酸、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、甲硫氨酸、异抗坏血酸、油酸こ酷、抗坏血酸钠及其混合物。
51.权利要求29的剂型，其中所述包衣以所述包衣颗粒的重量计约30至约70%的量存在。
52.权利要求51的剂型，其中所述包衣以所述包衣颗粒的重量计约40至约55%的量存在。
53.权利要求29的剂型，其中所述包衣颗粒包含以所述包衣颗粒的重量计低于约5%的水。
54.权利要求53的剂型，其中所述包衣颗粒包含以所述包衣颗粒的重量计低于约3%的水。
55.一种用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型，其包含 基质，其中所述基质包含以所述剂型的重量计约20至约60%的量的粘度调节剂；以及 包衣颗粒，其包含氢吗啡酮或其盐形式； 其中当所述剂型被给药到一组至少5个禁食的健康人类时，在所述剂型给药后2小吋，所述人类中的血氢吗啡酮平均水平为Cmax平均值的至少约50%，并且在给药后24小时内血氢吗啡酮平均水平维持高于Cniax平均值的至少约50%。
56.一种用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型，其包含 基质，其中所述基质包含以所述剂型的重量计约20至约60%的量的粘度调节剂；以及 包衣颗粒，其包含氢吗啡酮或其盐形式； 其中当所述剂型被给药到一组至少5个禁食的健康人类时，在所述剂型给药后2小吋，Cfflax平均值与血浆氢吗啡酮平均水平的比为约I. O至约3. 0，并且在24小时时Cmax平均值与血浆氢吗啡酮平均水平的比为约I. O至约3. O。
57.权利要求56的剂型，其中所述在2小时和24小时时的比独立地为约I.O至低于约2.O。
58.权利要求55或56的剂型，其中在人类中测量到的Tmax中值为约5至约15小吋。
59.一种用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型，其包含 基质，其中所述基质包含以所述剂型的重量计约20至约60%的量的粘度调节剂；以及 包衣颗粒，其包含氢吗啡酮或其盐形式； 其中当所述剂型被给药到一组至少5个同时摄入和不摄入醇的禁食健康人类时，同时摄入醇后的Cmax平均值与不摄入醇的Cmax平均值的比为约O. 5至约I. 8。
60.权利要求59的剂型，其中所述醇以在水中4、20或40%v/v醇的量给药。
61.一种用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型，其包含 基质，其中所述基质包含以所述剂型的重量计约20至约60%的量的粘度调节剂；以及 包衣颗粒,其中所述包衣颗粒包含 颗粒，其包含以所述颗粒的重量计约O. I至约90%的量的氢吗啡酮或其盐形式、以所述颗粒的重量计约I至约90%的量的第一强成膜剂、以所述颗粒的重量计约I至约90%的量的第二粘度调节剂、和以所述颗粒的重量计约O至约40%的量的第一脂肪/蜡；以及 所述颗粒上的包衣，其中所述包衣以所述包衣颗粒的重量计约20至约80%的量存在，并且其中所述包衣包含以所述包衣颗粒的重量计约10至约50%的量的第二强成膜剂和以所述包衣颗粒的重量计约10至约25%的量的第二脂肪/蜡； 其中16小时后从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约85%。
62.一种用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型，其包含 基质，其中所述基质包含以所述剂型的重量计约30至约60%的量的粘度调节剂；以及 包衣颗粒,其中所述包衣颗粒包含 颗粒，其包含以所述颗粒的重量计约O. I至约90%的量的氢吗啡酮或其盐形式、以所述颗粒的重量计约I至约90%的量的第一强成膜剂、以所述颗粒的重量计约I至约90%的量的第二粘度调节剂、和以所述颗粒的重量计约O至约40%的量的第一脂肪/蜡；以及 所述颗粒上的包衣，其中所述包衣以所述包衣颗粒的重量计约20至约80%的量存在，并且其中所述包衣包含以所述包衣颗粒的重量计约10至约50%的量的第二强成膜剂、和以所述包衣颗粒的重量计约10至约25%的量的第二脂肪/蜡； 其中在O. IN HCl和40%醇溶液中2小时后释放的氢吗啡酮的百分数与在不含醇的O. INHCl溶液中释放的氢吗啡酮的百分数相比高出不超过10个百分点。
63.一种用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型，其包含 基质，其中所述基质包含以所述剂型的重量计约25至约45%的量的羟丙基甲基纤维素；以及 包衣颗粒,其中所述包衣颗粒包含 颗粒，其包含以所述颗粒的重量计约10至约60%的量的氢吗啡酮、以所述颗粒的重量计约10至约60%的量的こ基纤维素、以所述颗粒的重量计约10至约70%的量的羟丙基甲基纤维素、和以所述颗粒的重量计约O至约20%的量的山嵛酸甘油酷；以及 所述颗粒上的包衣，其中所述包衣以所述包衣颗粒的重量计约30至约70%的量存在，并且其中所述包衣包含以所述包衣颗粒的重量计约20至约50%的量的こ基纤维素、和以所述包衣颗粒的重量计约10至约25%的量的山嵛酸甘油酯； 其中16小时后从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约85%。
64.一种用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型，其包含 基质，其中所述基质包含以所述剂型的重量计约30至约45%的量的羟丙基甲基纤维素；以及 包衣颗粒,其中所述包衣颗粒包含 颗粒，其包含以所述颗粒的重量计约10至约60%的量的氢吗啡酮、以所述颗粒的重量计约10至约60%的量的こ基纤维素、以所述颗粒的重量计约10至约70%的量的羟丙基甲基纤维素、和以所述颗粒的重量计约O至约20%的量的山嵛酸甘油酯；以及 所述颗粒上的包衣，其中所述包衣以所述包衣颗粒的重量计约30至约70%的量存在，并且其中所述包衣包含以所述包衣颗粒的重量计约20至约50%的量的こ基纤维素、和以所述包衣颗粒的重量计约10至约25%的量的山嵛酸甘油酯； 其中在O. IN HCl和40%醇溶液中2小时后释放的氢吗啡酮的百分数与在不含醇的O. INHCl溶液中释放的氢吗啡酮的百分数相比高出不超过10个百分点。
65.一种用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型，其包含 基质，其中所述基质包含以所述剂型的重量计约35%的量的羟丙基甲基纤维素；以及 包衣颗粒,其中所述包衣颗粒包含 颗粒，其包含以所述颗粒的重量计约27%的量的氢吗啡酮、以所述颗粒的重量计约19至约21%的量的こ基纤维素、和以所述颗粒的重量计约51至约53%的量的羟丙基甲基纤维素；以及 所述颗粒上的包衣，其中所述包衣以所述包衣颗粒的重量计约45%的量存在，并且其中所述包衣包含以所述包衣颗粒的重量计约28至约32%的量的こ基纤维素、和以所述包衣颗粒的重量计约14至约16%的量的山嵛酸甘油酯；其中16小时后从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约85%。
66.一种用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型，其包含 基质，其中所述基质包含以所述剂型的重量计约35%的量的羟丙基甲基纤维素；以及 包衣颗粒,其中所述包衣颗粒包含 颗粒，其包含以所述颗粒的重量计约27%的量的氢吗啡酮、以所述颗粒的重量计约19至约21%的量的こ基纤维素、和以所述颗粒的重量计约51至约53%的量的羟丙基甲基纤维素；以及 所述颗粒上的包衣，其中所述包衣以所述包衣颗粒的重量计约45%的量存在，并且其中所述包衣包含以所述包衣颗粒的重量计约28至约32%的量的こ基纤维素和以所述包衣颗粒的重量计约14至约16%的量的山嵛酸甘油酯； 其中在O. IN HCl和40%醇溶液中2小时后释放的氢吗啡酮的百分数与在不含醇的O. INHCl溶液中释放的氢吗啡酮的百分数相比高出不超过10个百分点。
67.—种生产上述权利要求I至56任一项的片剂剂型的方法,所述方法包含 (1)将氢吗啡酮或其盐、第一强成膜剂、第二粘度调节剂和任选的脂肪/蜡和/或抗氧化剂在成粒机中、在醇(例如こ醇)存在下成粒，然后碾磨并干燥； (2)使用在醇(例如こ醇)溶剂中的第二强成膜剂和第二脂肪/蜡，在流化床中对上述步骤(I)中形成的颗粒进行包衣； (3)将在上述步骤(2)中形成的包衣颗粒与第一粘度调节剂和任何赋形剂例如填充剂、润滑剂、着色剂或调味剂混合，以形成掺混物；以及 (4)使用常规压片机对在步骤(3)中形成的掺混混合物进行压制，以形成片剂。
68.一种治疗疼痛的方法，所述方法包含向在给药前至少约8小时内已进食的患者给药有效量的权利要求I至56任ー项的片剂剂型。
全文摘要
本公开涉及用于每日一次给药的缓释口服剂型，其包含含有粘度调节剂的基质和含有氢吗啡酮的包衣颗粒。所述剂型可以具有在给药后16小时释放出少于约85%的氢吗啡酮的释药模式。此外，所述剂型可以具有醇和/或碾碎抗性。
文档编号A61K9/20GK102665694SQ201080057635
公开日2012年9月12日 申请日期2010年12月16日 优先权日2009年12月17日
发明者伊哈勃·哈米德, 玛努尔·A·韦加泽裴达 申请人:思玛化验室公司