专利名称：小分子嘧啶衍生物及其使用方法
技术领域：
本文所述主题涉及为人多肽的泛素连接酶活性抑制剂的小分子嘧啶衍生物，特别涉及POSH抑制剂，并涉及用于治疗细胞迁移相关疾患、病症或疾病的组合物和方法。
背景技术：
潜在药物靶标确认包括确定疾病过程中是否涉及DNA、RNA或蛋白质分子并从而为用于开发新治疗药物的合适靶标。药物发现是用于鉴定和表征生物活性化合物的过程，其为是开发人类疾病新疗法中的关键步骤。由于基因组学革命，药物发现的景象已发生显著的变化。DNA和蛋白质序列正在产生许多的新药物靶标和数量巨大的相关信息。各种疾病状态或关键生物学过程(例如炎症和免疫反应)中所涉及的基因和蛋白质的鉴定是药物设计过程的重要部分。如果鉴定了适当的分子靶标并且开发出适当的拮抗 齐U，就可以通过降低疾患的分子病因学中所涉及的一种或多种基因的表达来治疗或预防许多疾病和病症。例如，其中一种或多种细胞癌基因变得活化并导致细胞周期过程的进程不受抑制的癌症可以通过拮抗适当的细胞周期控制基因来治疗。此外，同时受遗传因子和外遗传因子影响的许多人类遗传疾病(例如亨丁顿舞蹈症(Huntington’s Disease))和某些朊病毒疾患是由多肽的不适当的活性而非其功能的完全丧失所造成的。因此，对此类突变基因的异常功能的拮抗将提供治疗的方法。用于治疗此类疾病和病症的药物疗法策略通常采用标靶疾病基因的多肽产物的分子拮抗剂。然而，相关基因或蛋白质靶标的发现通常较为困难且耗时。可能通过泛素依赖性蛋白体的作用进行选择性降解的标靶蛋白通过在泛素的C末端甘氨酰残基和底物蛋白中的特定赖氨酰残基之间形成异肽键来与泛素共价结合。该过程由泛素活化酶(El)和泛素结合酶(E2)催化，并且在某些情况下，还可能需要辅助底物识别蛋白(E3)。在首个泛素链的接头之后，另外的泛素分子可被连接至先前共轭部分的赖氨酸侧链以形成多泛素支链。泛素与蛋白质底物的共轭是多步骤过程。在需要ATP的初始步骤中，在泛素的C末端和El酶的内部半胱氨酸残基之间形成硫酯。然后活化的泛素可转移至若干E2酶之一上的特定半胱氨酸。最终，这些E2酶通常在E3蛋白(亦称为泛素连接酶)辅助下将泛素提供给蛋白质底物。在某些情况下，底物直接被泛素-共轭的E2酶识别。泛素(ub)蛋白质连接酶(E3’ s)在功能上被定义为在El (ub-活化酶)和E2(ub载体蛋白质)的存在下，促使一种或多种泛素分子共价连接(共轭)至底物蛋白的蛋白质。在不存在蛋白底物的情况下，E3’s可催化自身泛素化，即，活化的泛素由E2转移至E3多肽上的赖氨酸残基受体位点(称为自身泛素化的反应)。与转移泛素化相似，自身泛素化取决于El、E2和完整的E3功能模块(即RING指结构域或HECT结构域)的存在(Lorick KL等，Proc Natl Acad SciUSA. 1999 96 :11364-9 ；Kao WH 等，J Virol. 200074 :6408-6417)。还已知的是，泛素系统在范围广泛的细胞过程中发挥作用，包括胞内运输、细胞周期进程、凋亡和许多膜受体的周转(turnover)。在病毒感染中，该泛素系统不仅与组装、出芽和释放有关，而且还与宿主蛋白(例如P53)的抑制有关，这可以导致病毒诱导的肿瘤。HIV Vpu蛋白与调节IkB降解的E3蛋白质相互作用，并被认为通过间接抑制NF-κΒ活性来促进受感染细胞的凋亡(Bour等(2001) J Exp Med 194 :1299-311 ;美国专利第5，932，425号)。该泛素系统通过单泛素化和多泛素化两者来调节蛋白质功能。多泛素化主要与蛋白质降解相关。细胞迁移对于包括胚胎发育、伤口愈合和免疫反应在内的各种生物学过程是至关重要的。异常细胞迁移也是许多病理状况的共同特征，所述病理状况为例如癌细胞侵袭、血管生成和转移(Chiang和Massague，2008)、炎症疾病(Mackay，2008)、视网膜病变例如年龄相关性黄斑变性(AMD) (Das和McGuire，2003)等。发明概述根据本文所述主题，发现某些嘧啶衍生物起到泛素化抑制剂的作用，并且能够通过抑制POSH蛋白-介导的泛素化来阻断细胞迁移。
本文所述主题涉及强烈抑制细胞迁移的小分子。本文主题进一步描述抑制分子作为不同的涉及病理细胞迁移的适应症例如癌症、不同的炎症相关适应症和血管生成相关的适应症例如年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜病变等的治疗剂的潜力。在一个实施方案中，本文所述主题涉及一种用于治疗受试者中细胞迁移疾病、病症或疾患，或与细胞迁移相关的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。在另一个实施方案中，本文所述主题涉及一种用于治疗受试者中细胞迁移疾病、病症或疾患，或与细胞迁移相关的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的包含本文所述通式I的化合物的药物组合物。本文所述主题还涉及小分子的用途，该小分子是下文描述用于治疗涉及细胞迁移或与细胞迁移相关的疾病、病症或疾患的通式I的嘧啶衍生物。在一些实施方案中，本文所述主题涉及式I化合物的用途，该化合物是本文指定的用于治疗涉及细胞迁移或与细胞迁移相关的疾病、病症或疾患(即，细胞迁移疾病、病症或疾患)的化合物1、2、3、4、5、6和7。在另一个实施方案中，本文所述主题涉及一种用于治疗受试者中细胞迁移疾病、病症或疾患或与细胞迁移相关的疾病、病症或疾患的方法，其中细胞迁移疾病、病症或疾患是癌症、炎性疾患或血管生成相关疾患。附图
简述图IA是示出化合物I和化合物2对细胞迁移的抑制作用的图示。图IB是示出化合物I和化合物2对细胞迁移的抑制作用的图示。图IC是示出化合物I对软琼脂集落形成(MDA-MB231细胞)的作用的图示。图ID是示出化合物I对软琼脂集落形成(A375细胞)的作用的图示。图IE是示出化合物3对细胞迁移的抑制作用的图示。图IF是示出化合物3对软琼脂集落形成(MDA-MB231细胞)的作用的图示。图2是化合物I对各种细胞系的细胞迁移的抑制作用的照片图示。图3是化合物I对HUVEC细胞管腔形成的抑制作用的照片图示。图4A是示出化合物I在移植了 B16F10鼠黑色素瘤细胞的雌性B6D2F1小鼠中抑制肺转移的功效的图示。图4B是示出化合物3在移植了 B16F10鼠黑色素瘤细胞的雌性B6D2F1小鼠中抑制肺转移的功效的图示。图5是示出化合物I和化合物3具有与对照相同的抗炎活性的图示。发明详述定义在不限定其它可能定义的范围的情况下，如本该说明书中所使用，将下文的术语定义如下术语“烃基”意指源自烃的基团，该烃可以是1-20个碳原子、I至10个、I至6个或2-3个碳原子的非环状或环状、饱和、不饱和或芳族烃基，并且包括烷基、烯基、炔基、环烧基、环稀基、芳烧基和芳基。“烷基”、“烯基”或“炔基”基团分别是“C「C1(I烷基”或aC1-C4烷基”、“C2-Clt l烯基”或“c2-c4烯基”、“ C2-Cltl炔基”或“c2-c4炔基”，其可以是直链或支链并且可以被一个或多个选自O、S和/或N的杂原子插入，和/或被一个或多个选自由卤素、芳基、杂环基、杂芳基、硝基、环氧基、环硫基、-0R、-SR、-C0R、-C00R、-NRR’、-C0NRR’、-NRC0R’、-S03R、-S02R、-S02NRR’和-NRSO2R组成的组的基团取代，其中R和R’各自独立地是H、烃基或杂环基，或R和R’与它们连接的氮原子合起来一起形成任选地包含I或2个另外的选自N、S和/或O的杂原子的饱和5-7元杂环，并且其中所述另外的N原子任选地被烃基取代。术语“低级烷基”是指可为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基并且可以被一个或多个选自0、s和/或N的杂原子插入，和/或如上文所定义被取代的基”。低级烧基包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。在一个实施方案中，低级烧基是甲基。任何“(2_(；烯基”均为具有2-4个碳原子和I个或2个双键的直链或支链不饱和基团，例如二烯基，其中所述烯基可任选地具有末端双键，并且包括例如乙烯基、丙-2-烯-I-基、丁 -3-烯-I-基。任何“C2_C4块基”均为具有2_4碳原子和一个或多个二键的直链或支链不饱和基团，并且包括例如乙炔基、丙炔基、丁炔基。所有烷基、烯基和炔基可以如本文所定义被取代。本文的术语“碳环基”包括术语“环烷基”和“环烯基”，其分别是指“(5_(6环烷基”或“ C5-C6环烯基”，即，5-6个完全饱和或部分不饱和碳环基，并且包括环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基，其可以被一个或多个选自由下述组成的组的基团取代卤素、烃基、杂环基、硝基、环氧基、环硫基、0R、-SR、-COR、-C00R、-NRRj、-CONRRj、-NRCORj、_S03R、-SO2R, -SO2NRR’和-NRSO2R，其中R和R’各自独立地是H、烃基或杂环基，或R’和R”与它们连接的氮原子合起来一起形成任选地包含I或2个另外的选自N、S和/或O的杂原子的饱和杂环，其中另外的N原子任选地被烃基取代。术语“芳基”是指具有6至14个碳原子或6至10个碳原子的“C6_C14”芳族碳环基，由单环、二环或三环组成，例如苯基、萘基和蒽基，其可以如上文所定义被一个或多个基团取代。术语“杂环基”意指源于具有3至12、5至10或5至6个环成员的饱和或部分不饱和(非芳族)单环、二环或三环杂环的基团，在所述环成员中，I至3个是选自0、S和/或N的杂原子。非芳族杂环基的非限制性实例包括二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、吡咯烧基、卩比略琳基、_■氣卩比淀基、喊淀基、喊嚷基、吗琳基、I，3- _■氧杂环己基等。杂环基可以如上文所定义被一个或多个基团取代。应理解，当多环杂环基环被取代时，可以在碳环和/或杂环的任一个中发生取代。如本文使用的术语“杂芳基”意指源于单环或多环杂芳环的基团，其包含选自由
0、S和N组成的组的I至3个杂原子。具体的实例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、I，3，4-三嗪基、I，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并噁唑基、苯并二氮杂卓基，其它基团来自于另外的多环杂芳环。杂芳基可以如上文所定义被一个或多个基团取代。应理解，当多环杂芳基环被取代时，可以在碳环和/或杂环的任一个中发生取代。在一个实施方案中，杂芳基是噻吩基。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，卤素是氯。基团-NR7R8或-NRR，或可以是-NH2 (当R7 (或R)和R8 (或R’)都是氢时)，或仲氨基(当R7(或R)是11且1 8(或R’)是C1-C4烷基时)，或叔氨基(当R7(或R)且&(或 R’)均为C1-C4烷基时)，或&或1 8(分别是R和R’)与它们连接的氮原子合起来一起可形成任选地包含I或2个另外的选自氮、氧和/或硫的杂原子的饱和的，例如5元或6元杂环。此类环可以被低级烷基、芳烷基、卤代烷基或羟烷基取代，例如在另外的N原子上。此类环的实例包括但不限于吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪子基、N-烷基哌嗪子基，例如N-甲基哌嗪子基和二氮杂卓基。当R6(或R)是烷基时，任何由基团0R6(或OR)、SR6(或SR)、C0R6(或C0R)形成的烷氧基、烷硫基或烷酰基分别是C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C2-C4烷酰基。烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；烧硫基的实例是相同的，但用-S-代替-O-;烧酸基的实例是乙酰基、丙酰基、丁酰基等。所有烷氧基、硫代烷基和烷酰基可以如上文所定义被取代。在一个实施方案中，C1-C4烧氧基是甲氧基。如本文使用的术语“施用”及类似术语是指在合理的医疗实践中，以提供疗效的方式将组合物递送至受试者的任何方法。本文主题的一个方面是将治疗有效量的本文主题的组合物通过口服施用提供给有需要的患者。其它合适的施用途径可包括胃肠外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、透皮、口腔、鞘内、颅内、鼻内或局部途径。作为替代或联合，可通过口服途径施用。所施用的剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重、联合治疗的种类(如果存在)、治疗的频率和期望作用的性质。短语“血管生成相关的适应症”意指任何以异常细胞迁移为特征的血管生成相关的疾患。此类血管生成相关的疾患可包与过量或不期望的血管生成有关的疾患，例如糖尿病性失明、慢性炎症、关节炎、年龄相关性黄斑变性、视网膜病变、风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病(Crohn’s disease)、银屑病、癌症、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、再狭窄、肺纤维化、哮喘、血管纤维瘤、新生血管性青光眼、动静脉畸形、骨折不连接、狼疮和其它结缔组织病症、奥-韦综合征(Osler-Weber syndrome)、粥样硬化斑块、角膜移植新生血管生成、脓性肉芽肿、晶状体后纤维增生症、硬皮病、肉芽形成，血管瘤、沙眼、血友病性关节、腹膜型子宫内膜异位症、肥胖和血管粘连。短语“血管生成抑制剂”意指任何抑制血管生成的物质。合适的血管生成抑制剂包括但不限于贝伐珠单抗(AVASTIN )、舒尼替尼(SUTENT )、索拉非尼(NEXAVAR )、沙立度胺(THAL0MID )、来那度胺(REVUMID )、帕尼单抗(VECTIBIX )、西妥昔单抗(ERBITUX )和埃罗替尼(TARCEVA )。短语“抗癌剂”意指对治疗癌症有效的任何物质。例如，此类物质可包括激酶抑制齐U，例如一种或多种酪氨酸激酶抑制剂。合适的酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、阿西替尼(axitinib)、伯舒替尼(bosutinib)、西地尼布(cediranib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(Iapatinib)、来他替尼(Iestaurtinib)、尼洛替尼(niIotinib)、司马沙尼(semaxanib)、舒尼替尼(sutinib)、托西尼布(toceranib)、凡德他尼(vandetanib)和瓦他拉尼O。短语“抗炎剂”意指任何降低或抑制炎症的物质。合适的抗炎剂包括但不限于皮质类固醇包括例如皮质醇、醛固酮、氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、新戊酸替可的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、泼尼松、曲安奈德、曲安西龙乙醇、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟轻松、氟轻松、氯氟舒松、倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟可龙、氢化可的松-17- 丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、二丙酸阿氯米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯、氯倍他松-17- 丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、己酸氟可龙、新戊酸氟可龙和醋酸氟泼尼定；非类固醇抗炎药物包括例如，cox-2抑制剂， 尼美舒利、双氯芬酸、利克飞龙、阿司匹林、布洛芬和萘普生；免疫选择性抗炎衍生物例如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸及其D-异构形式；和草本植物，包括例如，钩麻、海索草、生姜、姜黄、山金车、柳皮和大麻。术语“癌症”是由异常的、不受控制的细胞分裂、侵袭正常组织的能力和扩散至其它身体其它部分的能力表征的一组疾病的总称。此类癌症可包括肛门癌、星形细胞瘤、白血病、淋巴瘤、头颈癌、肝癌、睾丸癌、宫颈癌、肉瘤、血管瘤、食道癌、眼癌、喉癌、口癌、间皮瘤、骨髓瘤、口腔癌、直肠癌、咽喉癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾细胞癌、胃癌、皮肤癌(包括基底细胞癌、黑色素瘤和鳞状细胞癌)、口腔鳞状细胞癌、结直肠癌、多形性胶质母细胞瘤、子宫内膜癌和恶性神经胶质瘤。短语“癌症化学治疗剂”意指任何已知的可用于本文所述主题的组合治疗的化学治疗剂，并且包括但不限于烷化剂，包括氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、链脲霉素、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、白消安、三乙撑密胺、塞替派、六甲蜜胺；抗代谢物,包括甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、氟尿苷(5'-氟-2'-脱氧尿苷)、碘苷、阿糖胞苷、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸、5-氮胞苷、阿扎立平、6-阿扎尿苷、吡唑呋喃菌素、3-脱氧尿苷、阿西维辛；嘌呤类似物，包括硫鸟嘌呤、巯嘌呤、硫唑嘌呤、喷司他丁、赤藓羟基壬基腺嘌呤；长春花生物碱，包括长春新碱和长春碱；表鬼白毒素，包括依托泊苷和替尼泊苷；抗生素，包括放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、硫酸博来霉素、普利霉素、丝裂霉素；酶，包括L-天门冬酰胺酶；钼配位络合物，包括顺钼、卡钼、羟基脲、丙卡巴肼、米托坦和激素或相关药剂，包括肾上腺皮质类固醇例如泼尼松和泼尼松龙、氨鲁米特；孕激素例如己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮；雌激素和雄激素例如己烯雌酚、氟甲睾酮、乙炔雌二醇；抗雌激素例如他莫昔芬；和促性腺素释放激素类似物例如亮丙瑞林。在实施本文所述用于治疗癌症的方法中，本文化合物可以作为整体药物组合物的部分与至少一种已知的化学治疗剂和/或至少一种抗癌剂一起施用。或者，本文化合物可在缺乏至少一种已知的癌症化学治疗剂和/或至少一种抗癌剂的情况下施用。在一个实施方案中，本文化合物和至少一种已知的癌症化学治疗剂和/或至少一种抗癌剂基本上同时施用，化合物在同一时间使用或相继施用，只要所述化合物在血液中同时达到治疗水平。在另一个实施方案中，本文化合物和至少一种已知的癌症化学治疗剂和/或至少一种抗癌剂根据其各自剂量给药方案施用，只要所述化合物在血液中达到治疗水平。类似地，本文所述主题的另一个实施方案涉及一种通过将本文所述化合物与放射疗法组合施用来治疗癌症的方法。在该实施方案中，本文所述的化合物可与放射疗法施用同时施用，或在不同时间施用。短语“涉及细胞迁移的疾病、病症或疾患”意指任何以异常细胞迁移为特征的疾病、病症或疾患。此类疾病、病症或疾患可包括癌症、不同的炎症相关适应症和血管生成相关的适应症例如年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜病变等。如本文使用的术语“载体”、“赋形剂”或“佐剂”是指任何非原料药的药物组合物的组分。
如本文使用的短语“药品”、“药物剂型”、“最终剂型”及类似短语是指施用于需要治疗的患者的一种或多种原料药和一种或多种赋形剂(即，药物组合物)的组合，其形式可以是溶液、水溶液、乳剂、混悬剂、片剂、胶囊、贴剂、栓剂、乳膏、凝胶、洗剂及类似物。包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以根据常规药物配混技术制备。参见例如Remington' s Pharmaceutical Sciences,第18版(1990，Mack Publishing Co. , Easton, Pa.)。短语“炎症相关适应症”意指任何以异常细胞迁移为特征的炎性疾患。此类炎性疾患可包括肺纤维化、缺血性心脏病、自身免疫性疾病例如克罗恩病、皮肌炎、糖尿病、格林巴利综合症、桥本病(Hashimoto’ s disease)、特发性血小板减少性紫癜、混合结缔组织病、重症肌无力、发作性睡病、寻常型天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、舍格伦综合症(Sjogren’ s syndrome)、颞动脉炎、溃瘍性结肠炎、血管炎、韦格纳肉芽肿(Wegener’ s granulomatosis)、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、肺出血肾炎综合征(Goodpasture’ s syndrome)、溶血性贫血、甲状腺毒症、多发性硬化和硬皮病；慢性炎性疾患例如哮喘、风湿性关节炎、骨关节炎、败血病、动脉粥样硬化、慢性肾病、炎性肠病和血管炎；腹膜炎；眼科炎性疾病例如巨乳头状结膜炎、葡萄膜炎和季节性过敏性结膜炎；慢性前列腺炎；肾小球肾炎；超敏反应；炎性肠病；盆腔炎性疾病；再灌注损伤；移植排斥；契-东综合征(Chediak-Higashi syndrome);慢性肉芽肿病；泌尿道炎性疾患；间质性膀胱炎；溃疡性结肠炎；系统性硬化症；皮肌炎；多肌炎和包涵体肌炎。如本文使用的术语“药学上可接受的载体”是指无毒的、惰性固体、半固体液体填充剂、稀释剂、包封材料、任何类型的制剂助剂，或仅为无菌水介质，例如盐水。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例为糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽、明胶、滑石粉；赋形剂例如可可脂和栓剂蜡；油例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇，多元醇例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯、琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水，林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及药物制剂中使用的其它无毒的可相容物质。
本文中可充当载体的物质的一些非限制性实例包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、黄蓍胶粉、麦芽、明胶、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硫酸钙、植物油、多元醇、海藻酸、无热原水、等渗盐水、磷酸盐缓冲溶液、可可脂(栓剂基质)、乳化剂以及其它在其它药物制剂中是使用的无毒的药学上可相容的物质。也可以存在湿润剂和润滑剂例如月桂硫酸钠，以及着色剂、调味剂、赋形剂、压片剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂。任何无毒的、惰性和有效的载体可以用于配制本文涵盖的组合物。在这方面合适的药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂是本领域技术人员熟知的，例如以下文献中描述的那些《默克索引》(The Merck Index),第 13 版，Budavari 等(编者)，Merck & Co.，Inc.，Rahway, N. J. (2001) ；CTFA (Cosmetic,Toiletry, and Fragrance Association)《国际化妆品原料字典和手册》(InternationalCosmetic Ingredient Dictionary and Handbook),第 10 版(2004)；和“InactiveIngredient Guide”，美国食品药品监督管理局(FDA)药物评价与研究中心(⑶ER)管理办公室，所有所述文献的内容据此以引用的方式整体并入。可用于本文组合物的药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂的实例包括蒸馏水、生理盐水、林格溶液、右旋糖溶液、汉克斯液(Hank，s solution)和 DMSO0这些另外的非活性组分以及有效制剂和施用工序是本领域所熟知的并描述 于标准教科书中，例如 Goodman and Gillman，s The Pharmacological Bases ofTherapeutics,第8版，Gilman等(编者)，Pergamon Press (1990)和《雷明顿药物科学》，第18版，Mack Publishing Co. , Easton, Pa. (1990),两者均以引用的方式整体并入本文。载体可包含总计约0. I重量％至约99. 99999重量％的本文提供的药物组合物。本文所述药物组合物可以是口服组合物的形式。本文涵盖的口服组合物可呈的形式是片剂、胶囊、软凝胶、硬凝胶、溶液、混悬剂、粉剂、分散粒剂、扁囊剂、其组合，或本领域通常已知的任何其它口服药物剂型。固体载体可以是一种或多种还可充当稀释齐IJ、调味齐 、增溶剂、润滑剂、助悬齐 、粘合剂或片剂崩解剂的物质；其也可以是包封材料。在粉剂中，载体可以是与活性化合物混合的细碎固体。在片剂中，活性化合物可与具有必需粘合性质的载体以合适的比例混合并压制成期望的大小和形状。合适的固体载体的非限制性实例包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、玉米淀粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、其它纤维素衍生物、低熔点蜡、可可脂及类似物。如本文使用的短语"药学上可接受的盐"是指具有与未修饰化合物相同的活性且其在生物学和其它方面均有利的某些成分的盐。例如，可以与有机或无机酸形成盐。合适的酸的非限制性实例包括醋酸、乙酰水杨酸、肥酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、二磺酸、硼酸、酪酸、樟脑酸、樟脑磺酸、碳酸、枸橼酸、环戊基丙酸、二葡糖酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、甘油酸、甘油磷酸、甘氨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、半硫酸、庚酸、己酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、萘甲酸、烟酸、亚硝酸、草酸、壬酸、磷酸、丙酸、糖精、水杨酸、山梨酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、硫代乙醇酸、硫代硫酸、对甲苯磺酸、十一烯酸和天然的和合成衍生的氨基酸。如果使用有机碱，优选使用挥发性差的碱，例如低分子量烷醇胺例如乙醇胺、二乙醇胺、N-乙基乙醇胺、N-甲基二乙醇胺、三乙醇胺、二乙氨基乙醇、2-氨基-2-甲基-正丙醇、二甲氨基丙醇、2-氨基-2-甲基丙二醇和三异丙醇胺。乙醇胺在这方面是合适的。可能提到的另外的挥发性差的碱是例如乙二胺、己二胺、吗啉、哌啶、哌嗪、环己胺、三丙胺、十二胺、N，N-二甲基十二胺、硬脂胺、油胺、苄胺、二苄胺、N-乙基苄胺、二甲基硬脂胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌嗪、4-甲基环己胺和N-轻基乙基吗啉。可与胍及其衍生物(特别是其烷基化产物)一样，也可以使用季铵的氢氧化物，例如氢氧化三甲基苄铵、氢氧化四甲铵或氢氧化四乙铵。然而，也可用作成盐剂，例如，低分子量烷基胺例如甲胺、乙胺或三乙胺。用于根据本文主题所采用的组分的合适的盐也是与无机阳离子的盐，例如碱金属盐，特别是钠盐、钾盐或铵盐，碱土金属盐，例如特别是镁盐或钙盐，以及与2价或4价阳离子的盐，例如锌盐、铝盐或锆盐。也涵盖与有机碱的盐，例如二环己胺盐；甲基-D-葡糖胺；和与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。另外，碱性含氮基团可以用诸如以下的试剂季铵化低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氣化物、漠化物和鹏化物；_■烧基硫酸盐，例如_■甲基、_■乙基、_■丁基和_■戍基的硫酸 盐；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蘧基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳族卤化物(asthmahalides)，例如苄基和苯乙基的溴化物；等。因此可获得水溶性或油溶性或可分散产物。如本文使用的术语“POSH”、“POSH蛋白”或“POSH多肽”可以互换使用，是指在其氨基酸序列中包括RING结构域和至少一种SH3结构域的多肽。在某些情况下，POSH蛋白可具有3或4个SH3结构域。术语“POSH-介导的泛素化”或“POSH蛋白-介导的泛素化”可以互换使用，是指任何需要POSH蛋白参与的泛素化过程。POSH与范围广泛的关键细胞功能相互作用并对其进行调节，可以通过影响POSH多肽或POSH-AP多肽的水平和/或活性来操控所述细胞功能。在PCT专利公开W003/095971A2和W003/078601A2中描述了 POSH(特别是人P0SH)的许多特征,其教导内容以引用的方式整体并入本文。如以上引用的公开所述，天然人POSH是包含RING结构域和4个SH3结构域的大分子多肽。POSH是泛素连接酶(亦称为“E3”酶)；RING结构域介导例如POSH多肽自身的泛素化。POSH与大量蛋白质相互作用，并参与许多不同的生物学过程。如本公开内容中所论证，POSH与细胞中许多不同的蛋白质相关。POSH与已知的位于反面高尔基网的蛋白质共定位，这意味着POSH参与分泌系统中蛋白质的运输。术语“分泌系统”应理解为是指膜区室和相关蛋白质及其它分子，它们参与了蛋白质从翻译位点到液泡、分泌途径自身中的区室、溶酶体或核内体内的位置或到质膜处或细胞外的位置的移动。通常引用的分泌系统中的区室的实例包括内质网、闻尔基体和顺面和反面闻尔基网。此外，在各种癌症中POSH相互作用因子Racl升高，并参与细胞迁移和侵袭(Bosco, Mulloy等2009)。Rac是BCR-ABL酪氨酸激酶诱导的骨髓增生疾病例如慢性粒细胞白血病(CML)白勺治疗革巴标(Thomas, Cancelas 等 2007 ;Thomas, Cancelas 等 2008)。用标靶P210-BCR-ABL (持续活化的酪氨酸激酶)的酪氨酸激酶抑制剂例如伊马替尼(Gleevec)来治疗CML患者。POSH和Racl的相互作用提高了酪氨酸激酶抑制剂组合疗法的可能性，所述抑制剂包括但不限于伊马替尼、达沙替尼、阿西替尼、伯舒替尼、西地尼布、埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼洛替尼、司马沙尼、舒尼替尼、托西尼布、凡德他尼和瓦他拉尼，并且POSH抑制剂将显著地改善长期血液学缓解。而且，最近已经证明，标靶VEGF途径的血管生成抑制剂在各种模型中显示出抗肿瘤作用，但伴随地引起肿瘤适应和进展至更恶性的阶段，这主要是通过增加侵袭力和淋巴转移和远端转移来实现(Paez-Ribes，Allen等2009)。此外，VEGFR/TOGFR激酶抑制剂舒尼替尼/SU11248可以在各种转移测定中加速转移性肿瘤生长和降低接受短期治疗的小鼠中的总存活率(Ebos，Lee等2009)。总的来说，POSH与Racl的物理和功能相互作用和POSH抑制剂对细胞迁移和侵袭的抑制作用表明，POSH抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂(例如伊马替尼、达沙替尼等)和标靶VEGFR/TOGFR途径的血管生成抑制剂(例如舒尼替尼、抗VEGFR阻断抗体等)的组合疗法能改善各种类型的癌症的疗法临床结果，并预防疗法诱导的转移。术语“泛素化抑制剂”、“POSH抑制剂”或“POSH蛋白抑制剂”可以互换使用，是指本文式I的嘧啶衍生物，其如PCT/US02/36366(W0 03/095972)中所定义抑制POSH活性，据此按照本文所完全公开的那样以引用的方式整体并入本文，包括POSH蛋白-介导的泛素化。优选地以治疗有效量施用该活性剂。如本文使用的术语“安全和有效量”是指足以产生期望的治疗反应而没有过度不良副作用(例如毒性、刺激或过敏反应)的组分的量，当以所描述的方式使用时其与合理的效益/风险比相称。如本文使用的短语“治疗有效量”是指所描述可有效产生期望的治疗反应的活性剂的量。施用的实际量和施用的速率和时程将取决于所治疗疾患的性质和严重性。全科医生或专科医生的职责是判定治疗的处方(例如剂量，时间等)，并且通常会考虑待治疗的病症、单个患者的疾患、递送位点、施用方法和医师已知的其它因素。技术和方案的实例可在《雷明顿药物科学》中找到。如本文使用的术语“受试者”或“个体”或“动物”或“患者”或“哺乳动物”是指需 要诊断、预后或治疗的任何受试者，特别是哺乳动物受试者，例如，人。如本文使用的术语疾病、病症或疾患的“治疗”涵盖其至少一种症状的减轻，其严重程度的降低，或其进程的延缓、预防或抑制。治疗不必意指疾病、病症或疾患被完全治愈。作为有效治疗，本文有用的组合物只需要降低疾病、病症或疾患的严重性，降低其相关的症状的严重程度，改善患者或受试者生活质量，或延缓、预防或抑制疾病、病症或疾患的发作。除非另外指出，本文引用的任何浓度范围、百分比范围或比率范围应理解为包括在此范围内的任何整数及其分数(例如整数的十分之一和百分之一)的浓度、百分比或比率。除非另外指出，本文所引用的涉及任何物理特征的任何数字范围，例如聚合物亚基、大小或厚度，应理解为在引用的范围内包括任何整数。应理解，如上文和本文其它地方使用的术语“一个/种”是指“一个/种或多个/种”所列举的组分。本领域普通技术人员应清楚单数的用途包括复数，除非另外具体说明。因此，术语“一个/种”和“至少一个/种”在本申请中可以互换使用。在整个申请中，各种实施方案的描述使用“包含”措辞；然而，本领域技术人员应理
解，在具体情况中，可以替代性地使用措辞“基本上由......组成”或“由......组成”对
实施方案进行描述。为了更好地理解本教导并且决不限制所述教导的范围，除非另外指出，表达说明书和权利要求中使用的量、百分比或比例和其它数值的所有数字均应理解为在所有实例中被“约”修饰。因此，除非有相反的指示，说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是近似值，其可根据期望的寻求获得的性质而变化。在最低限度，至少应当根据报道的有效数字个数并通过应用普通舍入技术解释每个数值参数。如本文使用的其它术语意欲由其在本领域众所周知的含义来定义。在一个实施方案中，本文所述主题涉及一种用于治疗受试者中细胞迁移疾病、病症或疾患的方法，所述包括向受试者施用治疗有效量的通式I的化合物或包含通式I的化合物的药物组合物
权利要求
1.一种治疗受试者中细胞迁移疾病、病症或疾患的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的通式I的化合物
2.一种治疗受试者中细胞迁移疾病、病症或疾患的方法,其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含通式I的化合物的药物组合物
3.根据权利要求I所述的方法，其中所述另外的N原子任选地被选自由吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪和N-甲基哌嗪子基组成的组的成员取代。
4.根据权利要求I所述的方法，其中 R1 是 NR9CORltl ； R2是任选取代的杂芳基； R3> R3a和R3b是H或I至3个烷基；条件是R3a和R3b不能同时是H ； R4是H、烷基、碳环基、芳基、酰基、-O或杂环基； R5 是 H、卤素、烷基、芳基、杂芳基、-OR6、-SR6、-COR6、-COOR6、-NR7R8、-CONR7R8或-NR9CORltl ;或氮原子与其连接的R4和R5形成5-6元杂环；R6是H、烷基、芳基或杂环基； R7和R8各自独立地是H、烷基、芳基或杂环基，或R7和R8与它们连接的氮原子合起来一起形成饱和任选地包含I或2个另外的选自N、S和/或O的杂原子的5-6元杂环，且其中所述另外的N原子任选地被低级烷基取代，任选地被苯基、卤素或羟基取代； R9是H、低级烷基或苯基；且 R10是芳基或杂芳基、 其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选地被一个或多个选自卤素、烃基、杂环基、硝基、环氧基、环硫基、OR、-SR、-COR、_⑶OR、-NRR’、-CONRR’、-NRCOR’、-S03R、-S02R、-S02NRR’和-NRSO2R的基团取代，其中R和R’各自独立地是H、烃基或杂环基，或R和R’与它们连接的氮原子合起来一起形成任选地包含I或2个另外的选自N、S和/或O 的杂原子的饱和杂环，且其中所述另外的N原子任选地被低级烷基、芳烷基、卤代烷基或羟烧基取代。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述另外的N原子任选地被选自由吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪和N-甲基哌嗪子基组成的组的成员取代。
6.根据权利要求I所述的方法，其中 (i)所述烃基是选自烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基或芳烷基的1-20个碳原子的直链或支链、非环状或环状、饱和、不饱和或芳族烃基； 所述烷基是I至10个碳原子的直链或支链烷基(C1-Cltl烷基)，其任选地被一个或多个选自O、S和/或N的杂原子插入，和/或被一个或多个选自由卤素、芳基、杂芳基、杂环基、硝基、环氧基、环硫基、-0R、-SR、-C0R、-C00R、-NRR’、-C0NRR’、-NRC0R’、-S03R、-S02R、-S02NRR’和-NRSO2R组成的组的基团取代，其中R和R’各自独立地是H、烃基或杂环基，或R和R’与它们连接的氮原子合起来一起形成任选地包含I或2个另外的选自N、S和/或O的杂原子的饱和5-7元杂环，所述另外的N原子任选地被烃基取代； 所述碳环基是选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基的饱和C5-C6环烷基或部分不饱和C5-C6环烯基，其任选地被一个或多个选自由下述组成的组的基团取代卤素、烃基、杂环基、硝基、环氧基、环硫基、(》、-31 、-(1 、-(0( 、-殿1 ’、-(0殿1 ’、-殿(1 ’、-S03R、-S02R、-S02NRR’和-NRSO2R，其中R和R’各自独立地是H、烃基或杂环基，或R和R’与它们连接的氮原子合起来一起形成任选地包含I或2个另外的选自N、S和/或O的杂原子的饱和杂环，且其中所述另外的N原子任选地被烃基取代； 所述芳基是6至14个碳原子的取代或未取代的单环、二环或三环芳族碳环基，其选自苯基、联苯基，萘基或蒽基； (ii)所述杂环基是具有3至12个环成员的饱和或部分不饱和、任选取代的、单环、二环或三环杂环，其中I至3个原子是选自O、S和/或N的杂原子；且 (iii)所述杂芳基是包含I至3个选自0、S和/或N的杂原子的取代或未取代的单环或多环杂芳环。
7.根据权利要求6所述的方法，其中 所述烃基是I至10个碳原子的直链或支链、非环状或环状、饱和、不饱和或芳族烃基；和/或 所述烧基是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基或叔丁基的C1-C4烧基；和/或所述芳基是6至10个碳原子的取代或未取代的单环、二环或三环芳族碳环基；和/或所述杂环基是具有5至10个环成员的饱和或部分不饱和、任选取代的、单环、二环或三环杂环，其中I至3个原子是选自O、S和/或N的杂原子；和/或 所述杂芳基选自由吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、I，3，4-三嗪基、I，2，3-三嗪基、I，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和苯并二氮杂卓基组成的组。
8.根据权利要求6所述的方法，其中 所述烃基是I至6个碳原子的直链或支链、非环状或环状、饱和、不饱和或芳族烃基；和/或 所述烧基是甲基；和/或 所述杂环基是具有5至6个环成员的任选取代的饱和或部分不饱和单环、二环或三环杂环，其中I至3个原子是选自O、S和/或N的杂原子；和/或所述杂芳基是噻吩基。
9.根据权利要求6所述的方法，其中 所述烃基是2至3个碳原子的直链或支链、非环状或环状、饱和、不饱和或芳族烃基；和/或 所述杂环基是选自由二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和1，3_ 二氧杂环己基组成的组的成员。
10.根据权利要求I所述的方法，其中所述通式I的化合物是式Ia或Ib的化合物 (Ia)
11.根据权利要求10所述的方法，其中在所述式Ia的化合物中，X是S，R3>R3a和R3b是H或I至3个甲基；条件是R3a和R3b不能同时是H，R4是H，R5是H或甲基且R11至R16是H0
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述式Ia的化合物选自由下述组成的组 下式的化合物I
13.根据权利要求10所述的方法，其中在所述式Ib的化合物中，X是S，R3>R3a和R3b是H或I至3个甲基；条件是R3a和R3b不能同时是H且R11至R19是H。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述式Ib的化合物选自由下述组成的组 下式的化合物5
15.根据权利要求2所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患是癌症。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述癌症选自由肛门癌、星形细胞瘤、白血病、淋巴瘤、头颈癌、肝癌、睾丸癌、宫颈癌、肉瘤、血管瘤、食道癌、眼癌、喉癌、口癌、间皮瘤、骨髓瘤、口腔癌、直肠癌、咽喉癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾细胞癌、胃癌、皮肤癌、基底细胞癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、口腔鳞状细胞癌、结直肠癌、多形性胶质母细胞瘤、子宫内膜癌和恶性神经胶质瘤组成的组。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述药物组合物还包含有效量的至少一种抗癌剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述至少一种抗癌剂是选自由伊马替尼、达沙替尼、阿西替尼、伯舒替尼、西地尼布、埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼洛替尼、司马沙尼、舒尼替尼、托西尼布、凡德他尼和瓦他拉尼组成的组。
19.根据权利要求15所述的方法，还包括向所述受试者施用有效量的至少一种抗癌剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述至少一种抗癌剂是在所述药物组合物施用的同时、之前或之后施用。
21.根据权利要求15所述的方法，其中所述药物组合物还包含有效量的至少一种癌症化学治疗剂。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述至少一种癌症化学治疗剂是选自由下述组成的组氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、链脲霉素、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、白消安、三乙撑密胺、塞替派、六甲蜜胺；抗代谢物，甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、氟尿苷(5'-氟-2'-脱氧尿苷)、碘苷、阿糖胞苷、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸、5-氮胞苷、阿扎立平、6-阿扎尿苷、吡唑呋喃菌素、3-脱氧尿苷、阿西维辛；嘌呤类似物，硫鸟嘌呤、巯嘌呤、硫唑嘌呤、喷司他丁、赤藓羟基壬基腺嘌呤；长春花生物碱，长春新碱、长春碱；表鬼白毒素、依托泊苷、替尼泊苷；抗生素，放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、硫酸博来霉素、普利霉素、丝裂霉素；酶，L-天门冬酰胺酶；钼配位络合物，顺钼、卡钼、羟基脲、丙卡巴肼、米托坦；激素；肾上腺皮质类固醇，泼尼松、泼尼松龙、氨鲁米特；孕激素，己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雌激素；雄激素，己烯雌酚、氟甲睾酮、乙炔雌二醇；抗雌激素，他莫昔芬；促性腺素释放激素类似物和亮丙瑞林。
23.根据权利要求15所述的方法，还包括向所述受试者施用有效量的至少一种癌症化学治疗剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述至少一种癌症化学治疗剂是在所述药物组合物施用的同时、之前或之后施用。
25.根据权利要求15所述的方法，还包括向所述受试者施用放射疗法。
26.根据权利要求25所述的方法，其中放射疗法是在所述药物组合物施用的同时、之前或之后施用。
27.根据权利要求2所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患是炎性疾患。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述炎性疾患是选自由下述组成的组肺纤维化、缺血性心脏病、克罗恩病、皮肌炎、糖尿病、格林巴利综合症、桥本病、特发性血小板减少性紫癜、混合结缔组织病、重症肌无力、发作性睡病、寻常型天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、舍格伦综合症、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎、韦格纳肉芽肿、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、肺出血肾炎综合征、溶血性贫血、甲状腺毒症、多发性硬化、硬皮病、哮喘、风湿性关节炎、骨关节炎、败血病、动脉粥样硬化、慢性肾病、炎性肠病、血管炎、腹膜炎、巨乳头状结膜炎、葡萄膜炎、季节性过敏性结膜炎、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、炎性肠病、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、移植排斥、契-东综合征、慢性肉芽肿病、泌尿道炎性疾患、间质性膀胱炎、溃疡性结肠炎、系统性硬化症、皮肌炎、多肌炎和包涵体肌炎。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述药物组合物还包含至少一种抗炎剂。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述抗炎剂是选自由下述组成的组皮质类固醇、皮质醇、醛固酮、氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、新戊酸替可的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、泼尼松、曲安奈德、曲安西龙乙醇、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟轻松、氟轻松、氯氟舒松、倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟可龙、氢化可的松-17- 丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、二丙酸阿氯米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯、氯倍他松-17- 丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、己酸氟可龙、新戊酸氟可龙、醋酸氟泼尼定；非类固醇抗炎剂；c0X-2抑制剂、尼美舒利、双氯芬酸、利克飞龙、阿司匹林、布洛芬、萘普生；免疫选择性抗炎衍生物，苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸；草本植物，钩麻、海索草、姜、姜黄、山金车、柳皮和大麻。
31.根据权利要求27所述的方法，还包括向所述受试者施用有效量的至少一种抗炎剂。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述至少一种抗炎剂是在所述药物组合物施用的同时、之前或之后施用。
33.根据权利要求2所述的方法，其中所述细胞迁移疾病、病症或疾患是过量血管生成疾患。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述过量血管生成疾患是选自由下述组成的组糖尿病性失明、慢性炎症、关节炎、年龄相关性黄斑变性、视网膜病变、风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病、银屑病、癌症、阿尔茨海默病、再狭窄、肺纤维化、哮喘、血管纤维瘤、新生血管性青光眼、动静脉畸形、骨折不连接、狼疮；结缔组织病症、奥-韦综合征、粥样硬化斑块、角膜移植新生血管生成、脓性肉芽肿、晶状体后纤维增生症、硬皮病、肉芽形成、血管瘤、沙眼、血友病性关节、腹膜型子宫内膜异位症、肥胖和血管粘连。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述药物组合物还包含至少一种血管生成抑制剂。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述至少一种血管生成抑制剂是选自由贝伐珠单抗、舒尼替尼、索拉非尼、沙立度胺、来那度胺、帕尼单抗、西妥昔单抗和埃罗替尼组成的组。
37.根据权利要求2所述的方法，还包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种选自由抗癌剂、血管生成抑制剂和抗炎剂组成的组的成员。
38.根据权利要求2所述的方法，其中所述药物组合物还包含有效量的至少一种选自由抗癌剂、血管生成抑制剂和抗炎剂组成的组的成员。
39.根据权利要求15所述的方法，其中所述药物组合物还包含抗癌剂、血管生成抑制剂和任选的抗炎剂。
40.通式I的化合物用于治疗细胞迁移疾病、病症或疾患的用途
全文摘要
本发明提供了嘧啶衍生物，其为抑制泛素连接酶活性，特别是POSH多肽的泛素化抑制剂，并且可用于癌症、血管生成病症和炎性病症的治疗。
文档编号A61K31/497GK102791273SQ201080060263
公开日2012年11月21日 申请日期2010年11月30日 优先权日2009年11月30日
发明者O·埃雷滋, P·纳卡彻 申请人:普洛提欧罗吉克斯有限公司