专利名称：改善认知功能的方法
技术领域：
本发明涉及改善认知功能的方法，以及更尤其是但不仅仅涉及采用组合物来改善认知功能的方法，上述组合物包含GABA激动剂部分，例如，能够穿过血-脑屏障(BBB)的GABA激动剂部分。
背景技术：
精神活性药物和GABA激动剂的一系列结合物(共轭物，缀合物)和它们在治疗精神疾病和/或增生性疾病和障碍中的应用详细描述于国际专利申请号WO 03/026563和WO2005/092392以及美国专利申请号20040242570，其全部内容以引用方式结合于本文。和它们的各自的非共轭精神活性药物相比，这些结合物(共轭物，缀合物)可以施加更大的疗效和/或引起更少和/或较不严重的副作用。
WO 2008/010222描述了新的组合物，该组合物包括GABA激动剂，其共轭于CNS作用止痛药物，能够穿过BBB。WO 2008/010222描述了抗震颤麻痹药如L-DOPA和GABA激动剂的结合物，以及它
们在治疗神经变性疾病中的应用。
发明内容
本文披露了改善认知功能的方法。该方法通过将结合物(共轭物，缀合物)给予对其需要的主体而实施，上述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于第一部分并具有CNS活性的第二部分。本文进一步披露了结合物或结合物的药用盐，用于在对其需要的主体中改善认知功能，其中上述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分。本文进一步披露了结合物或其药用盐在制造用来在对其需要的主体中改善认知功能的药物中的应用，上述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分。在一些实施方式中，将有效改善认知功能的量的结合物给予主体。根据一些实施方式，主体具有认知受损或功能不良。在此实施方式的另一方面中，主体患有疾病或病症，该疾病或病症选自由双相型障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿病、痴呆、与年龄有关的认知衰退、轻度认知缺损、多发性硬化、帕金森病、卒中、癫痫、脑损伤、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、记忆丧失、记忆缺失、与脑损伤或卒中后事件有关的记忆缺失、学习能力缺失、与精神分裂症有关的认知缺损、精神病、注意力缺乏症(ADHD)、心境和情感障碍、肌萎缩侧索硬化、边缘型人格障碍、与脑肿瘤有关的行为和认知问题、AIDS痴呆复合征、与唐氏综合征有关的痴呆、与卢伊体(Lewy Bodies)有关的痴呆、抑郁症、一般焦虑症、图雷特综合征、TNF-α相关性病症、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、肌肉变性、佩吉特病、痛风性关节炎、炎性肠病、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、克罗恩病、鼻炎、溃疡性结肠炎、过敏反应、哮喘、莱特尔综合征、组织和精神发育迟缓组成的组。根据本发明的一些实施方式，主体患有疾病或病症，该疾病或病症选自由与年龄有关的认知衰退、轻度认知缺损、多发性硬化、卒中、脑损伤、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、记忆丧失、记忆缺失、与脑损伤或卒中后事件有关的记忆缺失和学习能力缺失组成的组。根据一些实施方式，主体用CNS作用药物加以治疗，并在用所述CNS作用药物治疗以后被确定为具有认知受损或功能不良。根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了用于预防认知受损或功能不良的发作或抑制认知受损或功能不良的进展的方法。该方法包括将结合物给予对其需要的主体，上述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于第一部分并具有CNS活性的第二部分，其中以在主体中有效地预防认知受损或功能不良的发作或抑制认知受损或功能不良的进展的量将结合物给予主体。、根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了一种结合物或其药用盐，用于在对其需要的主体中预防认知受损或功能不良的发作或抑制认知受损或功能不良的进展，上述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分。根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了一种结合物或其药用盐在制造用来在有需要的主体中预防认知受损或功能不良的发作或抑制认知受损或功能不良的进展的药物中的应用，上述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分。根据本发明的一些实施方式，主体倾向于具有或易于具有认知受损或功能不良。根据一些实施方式，主体已被诊断为患有疾病或病症，该疾病或病症选自由双相型障碍、阿尔茨海默病、与精神分裂症有关的认知缺损、亨廷顿病、多发性硬化、帕金森病和癫痫组成的组。根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了一种制品。该制品包括结合物，其包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于第一部分并具有CNS活性的第二部分，上述结合物被包装在包装材料中并以在包装材料上或在包装材料内的印刷方式确定用于改善认知功能或用于预防认知受损或功能不良的发作或抑制认知受损或功能不良的进展。根据本发明的一些实施方式，制品被确定用于在确定为具有认知受损或功能不良的主体中改善认知功能。根据一些实施方式，在用CNS作用药物治疗以后，主体被确定为具有认知受损或功能不良。根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了用于改善有需要的主体的认知功能的方法，该方法包括(a)对主体的认知参数进行评估以确定是否主体需要改善认知功能；以及(b)将结合物或其药用盐给予需要改善认知功能的主体，上述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于第一部分并具有CNS活性的第二部分，从而改善有需要的主体的认知功能。根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了结合物或其药用盐，在评估主体的认知参数并确定主体需要改善认知功能以后，其用于在主体中改善认知功能，上述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分。根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了结合物或其药用盐在制造药剂中的应用，在评估主体的认知参数并确定主体需要改善认知功能以后上述药剂用于在主体中改善认知功能，其中上述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分。根据一些实施方式，主体患有CNS疾病或病症，并用CNS作用药物加以治疗，以及其中在用所述CNS作用药物治疗以后进行所述评估。根据一些实施方式，主体具有精神分裂症或其它精神障碍的家族病史并且在出现精神分裂症或其它精神障碍的症状以前进行上述评估。根据一些实施方式，将结合物连同所述CNS作用药物一起给予需要改善认知功能 的主体。根据一些实施方式，将结合物而不是所述CNS作用药物给予需要改善认知功能的主体。根据一些实施方式，CNS作用药物是所述结合物，以及其中在所述评估以后给予所述结合物包括利用足以改善主体的认知功能的剂量和方案(regimen)来给予所述结合物。根据本发明的一些实施方式，在本文描述的任何方面中，使用结合物的药用盐。根据本发明的一些实施方式,结合物是奋乃静4-氨基丁酸(4-aminobutyrate)或其盐(例如，其三甲磺酸盐或三盐酸盐)。根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了用于治疗与精神分裂症有关的认知缺损的方法。该方法包括将有效量的结合物或其药用盐给予有需要的主体，从而改善认知功能，上述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于第一部分并具有CNS活性的第二部分。根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了一种结合物或其药用盐，用于在对其需要的主体中治疗与精神分裂症有关的认知缺损，上述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分。根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了结合物或其药用盐在用来制造在对其需要的主体中用于治疗与精神分裂症有关的认知缺损的药物中的应用，上述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分。根据一些实施方式，结合物是奋乃静4-氨基丁酸或其药用盐。根据一些实施方式，结合物是奋乃静4-氨基丁酸的三甲磺酸盐或三盐酸盐。根据一些实施方式,每日计量给予结合物一次,例如，每天以约25mg至约35mg的剂量给予。除非另有界定，本文使用的所有技术和/或科学术语具有如在与本发明有关的技术领域中的技术人员所通常理解的相同意义。虽然类似或等效于本文描述的方法和材料可以用于本发明的实施方式的实施或测试，但下文描述了典型的方法和/或材料。在发生冲突的情况下，以本专利说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法、和实施例仅是说明性的而不是限制性的。
本文仅通过实施例的方式并参照附图来描述本发明的一些实施方式。现详细地具体参照附图，强调的是，示出的细节是通过举例的方式并用于本发明的实施方式的说明性讨论。在这方面，连同附图一起的描述使本领域技术人员明了，可以如何实施本发明的实施方式。在附图中图I是条线图，其说明在PCP诱导的逆转学习任务中给予BL_1020(0. 3、I和3mg/kg)和利培酮(O. 2mg/kg)对正确响应％ (按压正确的杆)的影响。数据表示为平均值土SEM。由(P〈0. 05)和“**”(P〈0. 01)来标记在药物治疗组和载体未治疗(不是PCP诱导的；空白条线)组之间的显著性差异；由“#”(P〈0. 05)(基于AN0VA，接着Dunnett的t检验)来标记在药物治疗组和未经治疗组(PCP诱导的；条纹条线)之间的显著性差异。
图2是条线图，其说明在PCP诱导的逆转学习任务中给予BL_1020(3mg/kg)、奋乃静(2. 49mg/kg)和利培酮(O. 2mg/kg)对正确响应％ (按压正确的杆)的影响。数据表示为平均值土SEM。由(P〈0. 05)和(P〈0. 01)来标记在药物治疗组和载体未治疗(不是PCP诱导的；空白条线)组之间的显著性差异；数目“O. 05”和“O. 052”是针对在药物治疗组未经治疗(PCP诱导的；灰色条)组之间的差异所估计的P值(基于AN0VA，接着Dunnett的t检验)。图3是条线图，其说明在PCP诱导的逆转学习任务中给予荷包牡丹碱(I、2和4mg/kg)对正确响应％ (按压正确的杆)的影响。数据表示为平均值土SEM。由“林”(P〈0.01)来标记在荷包牡丹碱治疗组和载体治疗组之间的显著性差异(基于AN0VA,接着Dunnett的t检验)。图4是条线图，其说明在PCP诱导的逆转学习任务中给予印防己毒素(O. 25、0. 5和lmg/kg)对正确响应％ (按压正确的杆)的影响。数据表示为平均值土SEM。由(P〈0. 05)和“**”(P〈0. 01)来标记在印防己毒素治疗组和载体治疗组之间的显著性差异(基于AN0VA,接着Dunnett的t检验)。图5是条线图，其说明在PCP诱导的逆转学习任务中单独和连同荷包牡丹碱(2mg/kg)或印防己毒素(O. 5mg/kg) 一起给予BL-1020 (3mg/kg)对正确响应％ (按压正确的杆)的影响。数据表示为平均值土SEM。由(P〈0. 001)来标记在制剂治疗组和载体未治疗(不是PCP诱导的；空白条线)组之间的显著性差异；由## (P〈0. 01)来标记在制剂治疗组和单独的未经治疗(PCP诱导的；灰色条)组之间的显著性差异(基于AN0VA，接着Dunnett的t检验)。
具体实施例方式本发明涉及用于改善认知功能的方法，以及更尤其是但不仅仅涉及采用组合物来改善认知功能的方法，上述组合物包括GABA激动剂部分，例如，能够穿过血-脑屏障(BBB)的GABA激动剂部分。参照附图和伴随的描述，可以更好地理解本发明的原则和操作。在详细解释本发明的至少一种实施方式以前，应当明了，本发明不一定限于在以下描述中陈述的或由实施例说明的应用。本发明能够以各种方式来实施其它实施方式。本文披露了以下发现将奋乃静-GABA结合物(奋乃静4_氨基丁酸(4-aminobutyrate, 4-氨基丁酸盐)；以下称为“BL-1020”)给予具有化学诱导的认知缺陷的大鼠会导致它们的认知功能的显著改善(P〈0. 01)，而同等剂量的单独的奋乃静则未能改善认知功能。当在给予BL-1020以前给予GABAjg抗剂时，则没有观测到此结果(参见实施例I)。本文披露了以下发现在人临床试验中，和安慰剂相比，将BL-1020给予精神分裂症患者可显著改善他们的认知功能(P=O. 009)。相比之下，和安慰剂相比，利培酮(参比抗精神病药)则未能改善认知功能(参见实施例2)。因此，根据本发明的一个方面，提供了用于改善认知功能的方法。该方法包括将结合物或其药用盐给予对其需要的主体，上述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于第一部分并具有CNS活性的第二部分。 如在本文中所使用的，短语“CNS活性”描述在CNS中施加的药理活性，其旨在治疗CNS-相关损伤。上述药理活性通常包括神经信号转导的调节。因而CNS活性包括但不限于抗精神病活性、抗抑郁活性、抗惊厥活性、或抗焦虑活性。因而，具有CNS活性的部分描述这样的制剂，其能够(i)穿过血-脑屏障(BBB)，
(ii)作用于中枢神经系统(CNS)和(iii)在CNS中施加治疗活性(施加CNS活性)。根据本发明的一些实施方式，具有CNS活性的部分因而源自CNS作用药物。“源自”是指，在CNS作用药物或其衍生物共轭于第一部分以后形成该部分。短语“CNS作用药物”在本文中还可互换地称作“CNS作用剂”。根据一些实施方式，CNS作用剂是精神活性药物(psychotropic drug)。精神活性药物在本领域中是已知的，并在本文中称作药理剂，其在CNS中施加活性，从而治疗CNS相关疾病或病症。精神活性药物包括但不限于抗精神病药(典型和非典型的)、抗焦虑药物、抗抑郁药、抗惊厥药物(在本文和本领域中还称作抗惊厥药)、抗震颤麻痹药、乙酰胆碱酯酶抑制齐U、MAO抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和选择性去甲肾上腺素受体抑制剂(SNRI)。适宜的CNS作用药物可以是，例如，抗焦虑药物如但不限于苯二氮杂卓、吩噻嗪和丁酰苯、MAO抑制剂、抗抑郁药、抗惊厥药、抗震颤麻痹药，、镇痛药和乙酰胆碱酯酶抑制剂。CNS作用药物可以是三环、双环或单环。上述CNS作用药物的代表性的实例包括但不限于奋乃静、氯丙嗪、氟奋乃静、珠氯噻醇、醋酸奋乃静、氟哌啶醇、苯哌利多、溴哌利多、氟哌利多、螺哌隆、匹莫齐特、哌西他嗪、氨磺必利、舒必利、氯噻平、齐拉西酮、瑞莫必利、舒托必利、阿立必利、奈莫必利、氯氮平、奥氮平、齐拉西酮、舍吲哚、喹硫平、氟西汀、氟伏沙明、地昔帕明、帕罗西汀、舍曲林、丙戊酸、替马西泮、氟替马西泮、度氟西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、氯甲西泮、西诺西泮、氟他唑仑、氯批西泮、甲丙氨酯、卡立普多、醋奋乃静、丙酰奋乃静、地西拉嗪、priciazine、哌泊噻嗪、homophenazine、哌美他嗪、perthipentyl、氟哌噻吨、哌氟替索、四氟硫蒽醇、oxypethepin、三氟哌多、五氟利多、meclobemide、norclomipramine、阿莫沙平、去甲替林、普罗替林、瑞波西汀、他克林、雷沙吉兰、金刚烧胺(amatadine)、苯巴比妥和苯妥英。另外适宜的CNS作用药物描述于WO 2005/092392、WO 2008/010222和WO2009/101616，其以引用方式结合于本文。在一些实施方式中，CNS作用药物是抗精神病药如吩噻嗪(例如，奋乃静、氯丙嗪、氟奋乃静、哌泊噻嗪、醋奋乃静、丙酰奋乃静(cerphenazine)等)。在一种实施方式中，CNS作用药物是奋乃静。本文使用的短语“GABA激动剂”包括能够直接或间接地激活脑中的Y _氨基丁酸系统的化合物，包括这样的化合物，其直接结合GABA受体或结合于影响GABA系统的任何其它受体，因而药理涉及GABA。适宜的GABA激动剂可以是，例如，Y -氨基丁酸(GABA)、Y-羟基丁酸、巴氯芬、六、氢异烟酸、氨基氧乙酸、β_(4_]氯苯基)-Y-氨基丁酸、哌啶-4-磺酸、3-氨基丙基亚膦酸、3-氨基丙基次膦酸、3-(氨基丙基)甲基次膦酸、1_(氨基甲基)环己烷乙酸、加巴喷丁、4-氨基-5-己烯酸Y -乙烯基GABA (氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)_4_氨基丁酸。另外适宜的GABA 激动剂描述于 WO 2005/092392、WO 2008/010222 和 W2009/101616，其以引用方式结合于本文。在一种实施方式中，GABA激动剂是Y -氨基丁酸(GABA)。根据本发明的一些实施方式，具有GABA激动剂活性的部分被看作是源自GABA激动剂的部分(如本文描述的)。〃源自〃是指，在GABA激动剂或其衍生物共轭于第二部分以后形成的部分。这些实施方式的结合物包括GABA激动剂(为第一部分)和CNS作用剂(为第二部分)，据此第一和第二部分彼此共价连接，从而形成结合物。因而本文描述的每种结合物包括第一部分(GABA激动剂)和共价连接于第一部分的第二部分(CNS作用剂或药物)。在一些实施方式中，经由共价键，彼此连接第一和第二部分，其中选择或设计上述共价键，以在穿过BBB以后能够离解。因而，可以选择或设计连接第一和第二部分的共价键，以致它在外围中不容易离解(例如，通过酶促反应)，因而在穿过BBB以前结合物仍然是基本上完整的。适宜的键可以是，例如，羧酸酯键、氧烷基羧酸酯键、酰胺键、硫酯键、糖苷键、碳酸酯键、氨基甲酸酯键、硫代氨基甲酸酯键、亚胺键、脲键或硫脲键。如在本文中所使用的，“羧酸酯键”是指“_0-C(=0)_”键。如在本文中所使用的，“氧烷基羧酸酯键”是指“0-R-0-C(=0)_”键，其中R是亚烷基(如上本所定义的)。优选地，R是不同于亚甲基的任何亚烷基。“酰胺键”是指“-NR' -C (=0)-”键，其中R'是氢、烷基、环烷基或芳基(如本文所定义的)。“硫酯键”是指“-SR' -C(=0)-”键，其中R'如本文定义的。“糖苷键”是指-R-O-R-键，其中每个R可以独立地是亚烷基，优选亚甲基，或不存在。“碳酸酯键”是指-C (=0)-键。“氨基甲酸酯键”是指-O-C(=0)-NR'-键，其中R'如本文定义的。“硫代氨基甲酸酯键”是指-0-C(=S)-NR'-键，其中R'如本文定义的。
“脲键”是指-NR" C (=0)-NR'-键，其中R’如本文定义的以及R"如本文针对V所定义的。“硫脲键”是指-NR' -C(=S)_NR"键，其中V和R"如本文定义的。如在本文中所使用的，术语〃亚胺键〃是指-C=NH-键。亚胺键在本领域中还称作〃席夫碱"。如在本文中所使用的，术语“烷基”是指饱和脂族烃链，其包括直链和支链基团。优选地，烷基具有I至20个碳原子。每当在本文中提及数值范围(例如，“1-20”)时，它是指，该基团，在这种情况下为烷基，可以包含I个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直到20个碳原子并包括20个碳原子。更优选地，烷基是具有I至10个碳原子的中等大小的烷基。最 优选地，烷基具有I至5个碳原子。术语〃亚烷基〃是指连接于两个其它基团的烷基。因而，术语亚乙基，例如，是指_ CH2CH2-基团。如在本文中所使用的，术语“环烷基”是指全碳单环或稠环(即，共享相邻对的碳原子的环)基团，其中多个环之一并不具有完全共轭的η电子体系。环烷基的实例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、环庚烷、环庚三烯和金刚烷。如在本文中所使用的，术语“芳基”是指全碳单环或稠环多环(即，共享相邻对的碳原子的环)基团，其具有完全共轭的η电子体系。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。在一些实施方式中，键是酯键。如在本文中所使用的，短语〃酯键〃涵盖包括羧基(C=O)或硫代羧基(C=S )基团的任何键，如，例如，羧酸酯键、氧烷基羧酸酯键、酰胺键、和硫酯键(如在本文中定义的)。在一种实施方式中，上述键是羧酸酯键。通过反应第一和第二部分或其衍生物的各自的适当官能团，可以容易地形成连接第一和第二部分的残基(如上文描述的)的其它键。因而，例如，可以通过反应异氰酸酯和醇来形成氨基甲酸酯键，通过反应异硫氰酸酯和醇来形成硫代氨基甲酸酯键，可以通过反应异氰酸酯和胺来形成脲键，可以通过反应异硫氰酸酯和胺来形成硫脲键，以及可以通过反应醛和胺来形成亚胺键。术语〃游离羧酸〃是指-C(=0)_0H基团，其作为原样、处于其质子化状态或处于其离子化或盐状态。术语“胺”在本文中用来指-NR’R”基团，其中R'和R"可以是，例如，氢、烧基、环烷基或芳基(如在本文中所定义的)。术语“卤化物”和“卤基”是指氟、氯、溴或碘。术语“卤烷基”是指如上所定义的烷基并进一步由一个或多个卤基取代。术语〃酯〃是指-C(=0)_0-R基团，其中R是烷基、环烷基或芳菲。术语〃齒烧基酯〃是指_ C (=0)-O-R基团,其中R是如本文定义的齒烧基。术语〃醛〃是指-C (=0) -H基团。术语“羟基”是指-OH基团。术语“烧氧基”是指-O-烧基和-O-环烧基(如本文定义的)。术语“芳氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基(如本文定义的)。术语“巯基”或〃硫羟〃是指-SH基团。
术语“硫代烧氧基”是指_S_烧基和_S_环烧基(如本文定义的)。术语“硫代芳氧基”是指-S-芳基和-S-杂芳基(如本文定义的)。术语“异氰酸酯”是指-N=C=O基团。术语“异硫氰酸酯”是指-N=C=S基团。术语“酰配’是指-(C=O) R””基团，其中R””是卤化物(如上本定义的)。在一种实施方式中，结合物是奋乃静4-氨基丁酸(4-氨基-丁酸2- {4- [3- (2-氯-吩噻嗪-10-基)-丙基]-哌嗪-I-基}-乙酯)，其具有以下化学式
权利要求
1.一种用来改善认知功能的方法，所述方法包括将一种结合物或所述结合物的药用盐给予有需要的主体以改善所述认知功能，其中所述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分。
2.根据权利要求I所述的方法，其中，所述结合物是奋乃静4-氨基丁酸或其药用盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述结合物是所述奋乃静4-氨基丁酸的三甲磺酸盐或三盐酸盐。
4.根据权利要求I所述的方法，其中，所述主体具有认知受损或功能不良。
5.根据权利要求I所述的方法，其中，所述主体用CNS作用药物加以治疗并在用所述CNS作用药物进行治疗以后被确定为具有认知受损或功能不良。
6.一种用来预防认知受损或功能不良的发作或抑制认知受损或功能不良的进展的方法，所述方法包括将一种结合物或所述结合物的药用盐给予有需要的主体以预防所述认知受损或功能不良的发作或抑制所述认知受损或功能不良的进展，其中所述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并且具有CNS活性的第二部分。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述主体倾向于具有或易于具有认知受损或功能不良。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述主体已被诊断为患有疾病或病症，所述疾病或病症选自由双相型障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿病、多发性硬化、帕金森病和癫痫组成的组。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，所述结合物是奋乃静4-氨基丁酸或其药用盐。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述结合物是所述奋乃静4-氨基丁酸的三甲磺酸盐或三盐酸盐。
11.一种用于改善有需要的主体的认知功能的方法，所述方法包括 Ca)对所述主体的认知参数进行评估以确定是否所述主体需要改善认知功能；以及 (b)将一种结合物或所述结合物的药用盐给予需要改善认知功能的主体，其中所述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分， 从而改善所述有需要的主体的所述认知功能。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述主体患有CNS疾病或病症，并用CNS作用药物加以治疗，以及其中在用所述CNS作用药物进行治疗以后进行所述评估。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，将所述结合物连同所述CNS作用药物一起给予需要改善认知功能的主体。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，将所述结合物而不是所述CNS作用药物给予需要改善认知功能的主体。
15.根据权利要求12所述的方法，其中，所述CNS作用药物是所述结合物，以及其中在所述评估以后给予所述结合物包括以足以改善所述主体的认知功能的剂量和方案给予所述结合物。
16.根据权利要求11所述的方法，其中，所述主体具有精神分裂症或其它精神障碍的家族病史，并且在出现精神分裂症或其它精神障碍的症状以前进行所述评估。
17.一种用于治疗伴随精神分裂症的认知缺损的方法，所述方法包括将有效量的一种结合物或所述结合物的药用盐给予有需要的主体，其中所述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分，由此改善所述认知功能。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，所述结合物是奋乃静4-氨基丁酸或其药用盐。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述结合物是所述奋乃静4-氨基丁酸的三甲磺酸盐或三盐酸盐。
20.根据权利要求18所述的方法，其中，每日计量给予所述结合物一次。
21.根据权利要求19所述的方法，其中，以每日约25mg至约35mg的剂量给予所述结合物。
22.—种制品，包括包装材料和包装在所述包装材料中的一种结合物或所述结合物的药用盐，其中所述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分，以在所述包装材料上或所述包装材料内的印刷方式，所述制品被确定在有需要的主体中用于改善认知功能或用于预防认知受损或功能不良的发作或抑制认知受损或功能不良的进展。
23.根据权利要求22所述的制品，其中，所述结合物是奋乃静4-氨基丁酸或其盐。
24.根据权利要求23所述的制品，其中，所述结合物是所述奋乃静4-氨基丁酸的三甲磺酸盐或三盐酸盐。
25.根据权利要求22所述的制品，确定用于改善认知功能的是确定为具有认知受损或功能不良的主体。
26.根据权利要求25所述的制品，其中，在用CNS作用药物治疗以后，所述主体被确定为具有认知受损或功能不良。
27.一种结合物或所述结合物的药用盐，所述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分，用于在有需要的主体中改善认知功能。
28.—种结合物或所述结合物的药用盐在制备用于改善有需要的主体的认知功能的药物中的应用，其中所述结合物具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分。
29.根据权利要求27所述的结合物或根据权利要求28所述的应用，其中，所述结合物是奋乃静4-氨基丁酸或其药用盐。
30.根据权利要求29所述的结合物或应用，其中，所述结合物是所述奋乃静4-氨基丁酸的三甲磺酸盐或三盐酸盐。
31.根据权利要求27所述的结合物或根据权利要求28所述的应用，其中，所述主体具有认知受损或功能不良。
32.根据权利要求27所述的结合物或根据权利要求28所述的应用，其中，所述主体患有疾病或病症，所述疾病或病症选自由双相型障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿病、痴呆、与年龄有关的认知衰退、轻度认知缺损、多发性硬化、帕金森病、卒中、癫痫、脑损伤、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、记忆丧失、记忆缺失、与脑损伤或卒中后事件有关的记忆缺失、学习能力缺失、精神病、注意力缺乏症(ADHD)、心境和情感障碍、肌萎缩侧索硬化、边缘型人格障碍、与脑肿瘤有关的行为和认知问题、AIDS痴呆复合征、与唐氏综合征有关的痴呆、与卢伊体有关的痴呆、抑郁症、一般焦虑症、图雷特综合征、TNF-α相关性病症、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、肌肉变性、佩吉特病、痛风性关节炎、炎性肠病、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、克罗恩病、鼻炎、溃疡性结肠炎、过敏反应、哮喘、莱特尔综合征、组织和精神发育迟缓组成的组。
33.根据权利要求27所述的结合物或根据权利要求28所述的应用，其中，所述主体患有疾病或病症，所述疾病或病症选自由与年龄有关的认知衰退、轻度认知缺损、多发性硬化、卒中、脑损伤、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、记忆丧失、记忆缺失、与脑损伤或卒中后事件有关的记忆缺失、和学习能力缺失组成的组。
34.根据权利要求27所述的结合物或根据权利要求28所述的应用，其中，所述主体用CNS作用药物加以治疗，并在用所述CNS作用药物治疗以后被确定为具有认知受损或功能不良。
35.一种结合物或所述结合物的药用盐，用于在有需要的主体中预防认知受损或功能不良的发作或抑制认知受损或功能不良的进展，其中所述结合物包括具有GABA激动剂活 性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分。
36.结合物或所述结合物的药用盐在制备用于在有需要的主体中预防认知受损或功能不良的发作或抑制认知受损或功能不良的进展的药物中的应用，其中所述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分。
37.根据权利要求35所述的结合物或根据权利要求36所述的应用，其中，所述主体倾向于具有或易于具有认知受损或功能不良。
38.根据权利要求35所述的结合物或根据权利要求36所述的应用，其中，所述主体已被诊断为患有疾病或病症，所述疾病或病症选自由双相型障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿病、多发性硬化、帕金森病和癫痫组成的组。
39.根据权利要求35所述的结合物或根据权利要求36所述的应用，其中，所述结合物是奋乃静4-氨基丁酸或其药用盐。
40.根据权利要求39所述的结合物或应用，其中，所述结合物是所述奋乃静4-氨基丁酸的三甲磺酸盐或三盐酸盐。
41.一种结合物或所述结合物的药用盐，所述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分，在对主体的认知参数进行评估并确定所述主体需要改善认知功能以后，用于改善所述主体的认知功能。
42.结合物或所述结合物的药用盐在制备用于在对主体的认知参数进行评估并确定所述主体需要改善认知功能以后改善所述主体的认知功能的药物中的应用，其中所述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分。
43.根据权利要求41所述的结合物或根据权利要求42所述的应用，其中，所述主体患有CNS疾病或病症，并且用CNS作用药物加以治疗，以及其中在用所述CNS作用药物加以治疗以后进行所述评估。
44.根据权利要求43所述的结合物或应用，其中，所述结合物连同所述CNS作用药物一起给予需要改善认知功能的主体。
45.根据权利要求44所述的结合物或应用，其中，所述结合物而不是所述CNS作用药物给予需要改善认知功能的主体。
46.根据权利要求43所述的结合物或应用，其中，所述CNS作用药物是所述结合物，以及其中在所述评估以后给予所述结合物包括以足以改善所述主体的认知功能的剂量和方案给予所述结合物。
47.根据权利要求41所述的结合物或根据权利要求42所述的应用，其中，所述主体具有精神分裂症或其它精神障碍的家族病史，以及在出现精神分裂症或其它精神障碍的症状以前进行所述评估。
48.一种结合物或所述结合物的药用盐，用于在有需要的主体中治疗与精神分裂症有关的认知缺损，其中所述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分。
49.一种结合物或所述结合物的药用盐在制备用于治疗有需要的主体的与精神分裂症有关的认知缺损的药物中的应用，其中所述结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于所述第一部分并具有CNS活性的第二部分。
50.根据权利要求48所述的结合物或根据权利要求49所述的应用，其中，所述结合物是奋乃静4-氨基丁酸或其药用盐。
51.根据权利要求50所述的结合物或应用，其中，所述结合物是所述奋乃静4-氨基丁酸的三甲磺酸盐或三盐酸盐。
52.根据权利要求50所述的结合物或应用，其中，每日计量给予所述结合物一次。
53.根据权利要求51所述的结合物或应用，其中，以每天约25mg至约35mg的剂量给予所述结合物。
全文摘要
本发明披露了结合物(共轭物)，该结合物包括具有GABA激动剂活性的第一部分和共价连接于第一部分的具有CNS活性的第二部分，用于改善认知功能，和用于预防认知受损或功能不良的发作或抑制认知受损或功能不良的进展。本发明还披露了使用这些结合物的方法和包含这些结合物的制品。
文档编号A61K31/5415GK102762211SQ201080062943
公开日2012年10月31日 申请日期2010年12月9日 优先权日2009年12月9日
发明者亚伯拉罕·努德尔曼, 亚伯拉罕·魏茨曼, 埃利特·吉尔-阿德, 约纳·格芬, 金雷斯特·萨维斯基, 阿达·雷帕埃利 申请人:宜兰巴大学, 拜欧利纳斯有限公司, 雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司