专利名称：抗痴呆药物的经皮吸收制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及皮肤刺激少的、抗痴呆药物的经皮吸收制剂。
背景技术：
近年来，伴随老年人的増加，阿尔兹海默 氏症等痴呆症患者也増加，患者的照顾等成为了社会问题。另ー方面，抗痴呆药物的开发也急速进展，例如盐酸多奈哌齐作为具有こ酰胆碱脂酶阻碍作用的阿尔兹海默氏病的治疗剂被广泛使用。以往，这些抗痴呆药物多以片剂等ロ服给药。在对患者等进行药物给药的方法上，除片剂、胶囊剂、糖浆剂、颗粒剂等ロ服给药以外，已知注射给药、直肠内给药等，对应其疾病、药物的性质适宜选择给药方法。然而，症状恶化的痴呆症患者服用抗痴呆药物有困难的情况并不少见。因此，将抗痴呆药物经皮给药，认为在症状恶化的患者的情形下可以避免服用困难，从而长期连续进行药物给药，是特别有用的。但是，一般皮肤的药物透过性低，所以认为可使发挥充分效果的量由皮肤吸收至体内有困难。为了克服该困难，一直以来进行抗痴呆药物的经皮吸收制剂的研究。例如，在日本特开平11-315016号公报(专利文献I)中公开了抗痴呆性药物的经皮给药用的软膏等和直肠内给药用的栓剂，通过含有高级醇及其酯衍生物的基材，可使盐酸多奈哌齐的经皮吸收性提高。另外，在WO 03/032960号公报(专利文献2)中公开了ー种包含粘合组合物的经皮吸收型痴呆症治疗制剂，其中，粘合组合物分散含有有效成分，该有效成分以药理学上有效的速度释放，且其皮肤透过速度至少为每I小时I. 2μ g/cm2以上。而且，在实施例中公开了ー种包含粘合组合物的制剂，所述粘合组合物含有作为有效成分的盐酸多奈哌齐、作为疏水性高分子的苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物和作为有机酸盐的こ酸钠，其24小时的单次给药用制剂的尺寸为60cm2。另外，在经皮制剂中，需要使作为其有效成分的药物保持在制剂中而不析出，稳定地配置在皮肤上。因此，考虑这些功能的提高等，进行了经皮吸收制剂及其材料的研究。例如，在日本特开平10-182439号公报(专利文献3)中公开了ー种皮肤或经皮的治疗体系用的附着-和接合剤，所述附着-接合剂由含有叔氨基或季氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物、含有酸性基团的丙烯酸酷-或(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物、和软化剂构成。作为其实施例中的软化剂，公开了柠檬酸三こ酯和こ酰基三こ基柠檬酸酷。另外，在W002/38139号公报(专利文献4)中公开了ー种含有具有氨基的高分子化合物、形成酸加成盐的药物、以及羧酸和/或其盐的经皮吸收型制剂。另外，在日本特开平4-117323号公报(专利文献5)中公开了ー种将含有粘合基剂和药物的贴附层保持在支持体上而成的经皮吸收贴剂，其特征在于，包含一定量的处于酸加成形态的药物和含有一定量的碱性氮且常温下对皮肤不具有粘合性的聚合物。另外，在W02007/129427号公报(专利文献6)中公开了ー种储库型的经皮吸收制齐U，其是抗痴呆药物的经皮吸收制剂，从贴附皮肤侧依次至少具有粘合层、中间膜和药物含有层。报告指出该经皮吸收制剂的药物含有层至少含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元醇和ー种以上的羧酸酯，其贴附期间可以单次给药或设定长期给药。然而，对于经皮吸收制剂，保持对患者皮肤的安全性是治疗的前提。因此，抗痴呆药物的经皮吸收制剂也依然追求在有效地经皮给予药物的同吋，减少对患者皮肤的刺激。
现有技术文献专利文献专利文献I :日本特开平11-315016号公报专利文献2 W003/032960号公报专利文献3 :日本特开平10-182439号公报专利文献4 W002/38139号公报专利文献5 :日本特开平4-117323号公报专利文献6 W02007/129427号公报
发明内容
本发明的目的是提供一种皮肤刺激少、且可有效地经皮给予抗痴呆药物的新型经皮吸收制剂。而且，本发明所涉及的经皮吸收制剂的特征在于，其包含药物含有层，所述药物含有层含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元羧酸酯、脂肪酸烷基酷、苯こ烯类高分子化合物和赋粘树脂。本发明所涉及的经皮吸收制剂可在抑制皮肤刺激的同时有效地经皮给予抗痴呆药物。
图I表示本发明所涉及的经皮吸收制剂的ー实施方式。
具体实施例方式在本说明书中，所谓“烷基”表示直链状、支链状或环状的烷基，优选总碳数为2 18。另外，在本说明书中，所谓“醇”表示直链状、支链状或环状的饱和或不饱和醇。经皮吸收制剂本发明所涉及的经皮吸收制剂用于I日I次贴附的情况下，在抑制皮肤刺激的同时，有效治疗痴呆症上特别有利。因此，根据本发明的优选方式，上述经皮吸收制剂可用于I日I次贴附。抗痴呆药物的含量没有特别限定，然而若考虑I日I次贴附，则优选为药物含有层的O. 5 20质量％，更优选为3 20质量％，进ー步优选为3 15质量％。如此设定抗痴呆药物的含量在抑制皮肤刺激、同时有效地经皮给予药物上是优选的。另外，本发明的抗痴呆药物优选为碱性药物，更优选为含氮碱性药物或其盐，进ー步优选为含氮碱性药物。另外，作为上述抗痴呆药物的盐，只要为可药用盐就没有特别限定，例如，可以举出盐酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐等。更具体地说，抗痴呆药物优选为多奈哌齐、美金刚胺、卡巴拉汀、加兰他敏或塔克宁或它们的盐，更优选为多奈哌齐或其盐。 另外，药物含有层中的具有氨基的高分子化合物优选为由(甲基)丙烯酸ニ烷基氣基烧基酷和选自(甲基)丙稀酸烧基酷、(甲基)丙稀酸轻基烧基酷和它们的组合中的单体单元构成的共聚物。所述共聚物在保持药物稳定且实现良好的药物的熔解(flux)上是有利的。进而，具有氨基的高分子化合物优选为(甲基)丙烯酸丙烯基酯((メタ)アクリル酸アクリル)·(甲基)丙烯酸烷基酯 (甲基)丙烯酸ニ烷基氨基こ酯共聚物，更优选为含有(甲基)丙稀酸~■ Cl 2烧基氣基Cl 2烧基酷、与(甲基)丙稀酸Cl 4烧基酷和(甲基)丙烯酸单羟基C2 4烷基酯作为单体単元的共聚物，进而优选为(甲基)丙烯酸甲酯 (甲基)丙烯酸丁酯 (甲基)丙烯酸ニ甲氨基こ酯共聚物，进ー步优选为甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸ニ甲氨基こ酯共聚物。所述甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸ニ甲氨基こ酯共聚物例如作为EUdragit(fti s)E100(DegUSSa社)有市售。另外，在上述具有氨基的高分子化合物中，单体单元的摩尔比、分子量等可由本领域技术人员适宜调节。另外，药物含有层中的具有氨基的高分子化合物的含量没有特别限定，然而优选为I 25质量％，更优选为3 20质量％。上述多元羧酸酯优选为2 6元羧酸酷、2 3元羧酸Cl 6烷基酷，更优选为2 3元羧酸Cl 6烷基酷，进ー步优选为2 3元羧酸Cl 3烷基酷，更进一歩优选为柠檬酸三Cl 3烷基酯或癸ニ酸ニ Cl 3烷基酯，又进ー步优选为柠檬酸三こ酯或癸ニ
酸ニこ酷。另外，药物含有层中的多元羧酸酯的含量没有特别限定，然而优选为I 10质量％，更优选为2 5质量％。另外，脂肪酸烧基酷优选为C6 18脂肪酸烧基酷、C12 18脂肪酸Cl 18烧基酷。另外，作为脂肪酸烷基酯的例子，可以举出十四酸异丙酯、十四酸甲酷、棕榈酸异丙酷、油酸こ酷、油酸癸酷、油酸油基酷、月桂酸甲酯或月桂酸己酯等，然而优选为十四酸异丙酷、棕榈酸异丙酯、油酸油基酯或月桂酸己酷，更优选为十四酸异丙酷。另外，药物含有层中的脂肪酸烷基酯的含量没有特别限定，然而优选为I 20质量％，更优选为3 15质量％。另外，苯こ烯类高分子化合物只要不妨碍药物的释放和保持，就没有特别限定，然而优选为苯こ烯与碳原子为2 8个的可聚合的烯烃的共聚物，更优选为苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物、苯こ烯-丁烯-苯こ烯嵌段共聚物或苯こ烯-丁ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物，进ー步优选为苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物。所述苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物例如有Kraton(ft ws)DllllK(Kraton社制造)。另外，药物含有层中的苯こ烯类高分子化合物的含量没有特别限定，然而优选为5 90质量％，更优选为10 80质量％。另外，赋粘树脂优选为选自由脂环族饱和烃树脂、松香树脂、氢化松香树脂、松香酯树脂和氢化松香酯树脂、萜烯树脂组成的组中的至少ー种树脂，更优选为脂环族饱和烃树脂、松香、松香甘油酷、氢化松香和氢化松香甘油酷，进ー步优选为脂环族饱和烃树脂。所述脂环族饱和烃树脂例如作为alconp-ioo(m—)(荒川化学エ业(株)社制造)有市售。另外，药物含有层中的赋粘树脂的含量没有特别限定，然而优选为10 80质量％，更优选为15 70质量％。 另外，本发明所涉及的经皮吸收制剂可以由上述的成分构成，然而优选进一歩含有选自多元醇脂肪酸酷和液体石蜡中的添加剤。多元醇脂肪酸酯优选为糖醇脂肪酸酷或ニ醇脂肪酸酷，更优选为糖醇脂肪酸酷，进ー步优选为选自由山梨糖醇酐脂肪酸酷、丙ニ醇脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯组成的组中的至少ー种化合物，更进一歩优选为山梨糖醇酐脂肪酸酷。对于更具体的例子，作为多元醇脂肪酸酷，可以举出单月桂酸山梨糖醇酐、单硬脂酸山梨糖醇酐、单油酸山梨糖醇酐、单棕榈酸山梨糖醇酐、三油酸山梨糖醇酐或三硬脂酸山梨糖醇酐等，然而优选为单月桂酸山梨糖醇酐。另外，药物含有层中的多元醇脂肪酸酷或液体石蜡的含量没有特别限定，然而优选为3 30质量％，更优选为5 20质量％。组佥本发明中的药物含有层只要使用上述那样的构成成分及其量，就可以适宜组合来形成。而且，根据本发明的优选方式，在上述经皮吸收制剂中，抗痴呆药物为碱性抗痴呆药物或其盐，具有氨基的高分子化合物为由(甲基)丙烯酸ニ烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酷、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的単体单元构成的共聚物。另外，根据本发明的更优选的方式，在上述经皮吸收制剂中，抗痴呆药物为碱性抗痴呆药物或其盐，具有氨基的高分子化合物为由(甲基)丙烯酸ニ烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酷、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的単体单元构成的共聚物，多元羧酸酯为2 6元羧酸酷。另外，根据本发明的进ー步优选的方式，在上述经皮吸收制剂中，抗痴呆药物为碱性抗痴呆药物或其盐，具有氨基的高分子化合物为由(甲基)丙烯酸ニ烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酷、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的単体单元构成的共聚物，多元羧酸酯为2 6元羧酸酯，脂肪酸烷基酯为C6 18脂肪酸烷基酷。另外，根据本发明的更进ー步优选的方式，在上述经皮吸收制剂中，抗痴呆药物为碱性抗痴呆药物或其盐，具有氨基的高分子化合物为由(甲基)丙烯酸ニ烷基氨基烷基酷、与选自(甲基)丙烯酸烷基酷、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的単体单元构成的共聚物，多元羧酸酯为2 6元羧酸酯，脂肪酸烷基酯为C6 18脂肪酸烷基酯，苯こ烯系高分子化合物为苯こ烯与碳原子为2 8个的可聚合的烯烃的共聚物。另外，根据本发明的又进ー步优选的方式，在上述经皮吸收制剂中，抗痴呆药物为碱性抗痴呆药物或其盐，具有氨基的高分子化合物为由(甲基)丙烯酸ニ烷基氨基烷基酷、与选自(甲基)丙烯酸烷基酷、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的単体单元构成的共聚物，多元羧酸酯为2 6元羧酸酯，脂肪酸烷基酯为C6 18脂肪酸烷基酯，苯こ烯系高分子化合物为苯こ烯与碳原子为2 8个的可聚合的烯烃的共聚物，赋粘树脂为选自脂环族饱和烃树脂、松香树脂、氢化松香树脂、松香酯树脂和氢化松香酯树脂中的至少ー种树脂。另外，在上述任ー优选方式中，经皮吸收制剂优选进一歩含有选自多元醇脂肪酸酯和液体石蜡中的添加剤。 另外，在上述任ー优选方式中，碱性抗痴呆药物或其盐优选为多奈哌齐、美金刚胺、卡巴拉汀、加兰他敏或塔克宁或它们的盐，更优选为多奈哌齐或其盐。另外，在上述任ー优选方式中，具有氨基的高分子化合物优选为(甲基)丙烯酸丙烯基酯 (甲基)丙烯酸烷基酯 (甲基)丙烯酸ニ烷基氨基こ酯共聚物，更优选为甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸ニ甲氨基こ酯共聚物。另外，在上述任ー优选方式中，多元羧酸酯优选为2 6元羧酸酯，更优选为2 3元羧酸Cl 6烷基酷，进ー步优选为癸ニ酸酯或柠檬酸酷。另外，在上述任ー优选方式中，上述脂肪酸烷基酯优选为C6 18脂肪酸烷基酷，更优选为C12 18脂肪酸Cl 18烷基酷，进ー步优选为十四酸异丙酷。另外，在上述任ー优选方式中，苯こ烯类高分子化合物优选为苯こ烯与碳原子为2 8个的可聚合的烯烃的共聚物，更优选为苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物、苯こ烯- 丁烯-苯こ烯嵌段共聚物或苯こ烯-丁ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物，进ー步优选为苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物。另外，在上述任ー优选方式中，赋粘树脂优选为脂环族饱和烃树脂、松香、松香甘油酷、氢化松香和氢化松香甘油酷，更优选为脂环族饱和烃树脂。另外，在上述任ー优选方式中，多元醇脂肪酸酯优选为糖醇脂肪酸酷，更优选为山梨糖醇酐脂肪酸酷。另外，本发明中的药物含有层的厚度考虑药物量等可由本领域技术人员适宜决定，例如可以设定为30 150 μ m。本发明所涉及的经皮吸收制剂的药物含有层可以直接用作经皮吸收制剂，然而除药物含有层以外，可以适宜含有支持体、覆盖物来构成经皮吸收制剂。图I是表示本发明所涉及的经皮吸收制剂的ー实施方式的剖面图。在图I中，本发明所涉及的经皮吸收制剂I从皮肤侧依次由药物含有层2和支持体3构成。药物含有层2配置在皮肤接触面，从而可以将经皮吸收制剂I粘接在皮肤上。支持体可以具有伸縮性，也可以不具有伸縮性。作为构成支持体的具体材料，没有特别限定，例如，可以举出织物、无纺布、PET(聚对苯ニ甲酸こニ醇酷)、聚氨酯、聚酯、聚こ烯或它们的复合材料等。另外，对覆盖物的材料没有特别限定，可以使用与支持体同样的材料。制造方法
作为本发明所涉及的经皮吸收制剂的优选制造方法如下所述。首先，将本发明所涉及的药物含有层的构成成分在溶剂中适宜混合，在溶剂中调整含有构成成分的混合液。然后，将该混合液作为膏体溶液使用，涂布在衬垫上。接着，使膏体溶液在60 120°C左右干燥，得到药物含有层，根据期望，在其上层合支持体层，得到经皮吸收制剂。另外，在经皮吸收制剂中配有覆盖物的情况下，例如，可以准备在单面配置有粘合层的覆盖物，使覆盖物的粘合层侧的单面与经皮吸收制剂的支持体侧的单面贴合。在上述制造方法中，作为在制备药物含有层和粘合层时所用的溶剂，例如，可以举出こ酸こ酷、こ酸丁酷、甲苯、正己烷、正庚 烷、四氢呋喃、ニ甲基甲酰胺、甲醇或こ醇等。另外，如上所述，本发明所涉及的经皮吸收制剂如果考虑到皮肤刺激的抑制、或药物的稳定且有效的给药，则优选I日I次左右贴附。因此，根据本发明的另外的方式，提供ー种包括将上述经皮吸收制剂I日I次贴附在生物体的皮肤上的步骤的痴呆症治疗方法。另外，作为上述生物体，例如，可以举出哺乳动物等，然而优选为人。实施例以下，通过实施例具体说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。实施例I药物含有层的制备按下述处方的比例准备多奈哌齐、Eudragit(ft ffiS)E 100、柠檬酸三こ酷、IPM(十四酸异丙酷)和SML (山梨糖醇酐单月桂酸酷)，将它们在适量的甲苯中混合、搅拌。在所得到的混合液中按下述处方比例添加SIS(苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物、Kraton(ft ws)DllllK、Kraton社制造)、ALC0N P-100 (荒川化学エ业株式会社制造)，得到膏体溶液。[表 I]
权利要求
1.经皮吸收制剂，其含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元羧酸酯、月旨肪酸烧基酷、苯乙稀类闻分子化合物和赋粘树脂。
2.如权利要求I所述的经皮吸收制剂，其中，所述抗痴呆治疗药物的含量为所述药物含有层的0. 5 20质量％，该经皮吸收制剂用于对人I日I次贴附。
3.如权利要求I或2所述的经皮吸收制剂，其进一步含有选自多元醇脂肪酸酯和液体石蜡中的添加剂.
4.如权利要求I 3中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述抗痴呆药物为碱性药物或其盐。
5.如权利要求I 4中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述抗痴呆药物为多奈哌齐、美金刚胺、卡巴拉汀、加兰他敏、塔克宁或它们的盐。
6.如权利要求I 5中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述具有氨基的高分子化合物为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物。
7.如权利要求I 6中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述具有氨基的高分子化合物为(甲基)丙烯酸丙烯基酯 (甲基)丙烯酸烷基酯 (甲基)丙烯酸二烷基氨基乙酯共聚物。
8.如权利要求I 6中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述多元羧酸酯为2 6元羧酸酯。
9.如权利要求I 8中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述多元羧酸酯为癸二酸酯或柠檬酸酯。
10.如权利要求I 9中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述脂肪酸烷基酯为C6 18脂肪酸烧基酷。
11.如权利要求I 10中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述苯乙烯类高分子化合物为苯乙烯与碳原子为2 8个的可聚合的烯烃的共聚物。
12.如权利要求I 11中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述苯乙烯类高分子化合物为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
13.如权利要求I 12中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述赋粘树脂为选自脂环族饱和烃树脂、松香树脂、氢化松香树脂、松香酯树脂和氢化松香酯树脂中的至少一种树脂。
14.如权利要求3 13中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述多元醇脂肪酸酯为糖醇脂肪酸酯或二醇脂肪酸酯。
全文摘要
本发明涉及皮肤刺激少且可有效地经皮给予抗痴呆药物的经皮吸收制剂。更详细地说，本发明涉及含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元羧酸酯、脂肪酸烷基酯、苯乙烯类高分子化合物和赋粘树脂的经皮吸收制剂。
文档编号A61K47/46GK102753158SQ20108006340
公开日2012年10月24日 申请日期2010年12月16日 优先权日2009年12月16日
发明者伊东健 申请人:后藤武