专利名称：用于治疗神经变性疾病的ppar节制性噻唑烷二酮和组合的制作方法
技术领域：
本发明提供噻唑烷二酮类似物和包含噻唑烷二酮类似物的药物组合物，其用于治疗和/或预防神经变性疾病或其它代谢性病症(例如糖尿病)。
背景技术：
在过去的几十年中，科学家已经假定PPARy是胰岛素增敏性噻唑烷二酮化合物的普遍接受的作用位点。过氧物酶体增殖物激活受体(PPAR)是核激素受体超家族的成员，其是调节基因表达的配体激活的转录因子。PPAR涉及自身免疫疾病及其它疾病，即糖尿病，心血管和胃肠疾病和阿尔茨海默氏病。PPARy是脂肪细胞分化和脂类代谢的关键调节剂。在其它细胞类型中也发现了PPAR Y，包括纤维母细胞，肌细胞，乳腺细胞，人骨髓前体和巨噬细胞/单核细胞。另外，PPARy在动脉粥样硬化斑块的巨噬泡沫细胞中也有显现。噻唑烷二酮最初研发用于治疗II型糖尿病，其作为PPARy配体通常显示出高亲和力。噻唑烷二酮可以通过直接与PPAR Y相互作用来调解它们的治疗效果，这个发现有助 于建立PPAR Y是葡萄糖和脂稳态的关键调节剂的概念。然而，与PPAR Y的激活有关的化合物也引发钠的再吸收及其它不愉快的副作用。意料不到的是，也注意到，PPAR Y节制性噻唑烷二酮还呈现出有益的神经性质，例如减少或减缓神经元(例如脑组织)上的斑块累积。
发明内容
本发明涉及具有对核转录因子PPAR Y的结合和/或激活降低的特性的化合物。不同于文献的教导，本发明的PPARy节制性(sparing)化合物显示出有益的神经性质。本发明化合物的盐具有对核转录因子PPAR Y的结合和/或激活降低的特性，不增加钠的再吸收，并且可有效用于治疗或预防数种神经变性障碍。有利的是，与具有更高水平的PPAR Y活性的化合物相比，具有更低PPAR Y活性的化合物显示出更小的副作用。在一方面，本发明提供用于治疗和/或预防神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病，帕金森病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，肌硬化(MS)或轻度认知缺损(MCI))的方法，所述方法包括对患者给药式I化合物
权利要求
1.治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对患者给药式I化合物
2.权利要求I的方法，其中神经变性障碍包括阿尔茨海默氏病，帕金森病，ALS,MS,MCI，或它们的任何组合。
3.权利要求I或2的方法，其中R3为H。
4.权利要求I或2的方法，其中R3为CH30
5.权利要求1-4中任ー项的方法，其中も为ル甲基，甲氧基，こ氧基，异丙氧基，-CF3, -OCHF2 或-OCF3。
6.权利要求1-5中任ー项的方法，其中R4为H。
7.权利要求1-6中任ー项的方法，其中R1为H，烷基，卤素或烷氧基。
8.权利要求1-6中任ー项的方法，其中R1为H。
9.权利要求1-6中任ー项的方法，其中R1为卤素。
10.权利要求1-6中任ー项的方法，其中R1为Cu烷基。
11.权利要求I或2的方法，其中环A为苯基，所述苯基在环A的任意化学上可行的位置上被R1和R4基团取代。
12.权利要求I或2的方法，其中环A为任选取代的吡啶-2-基或任选取代的吡啶-3-基，其中任一个在环A的任意化学上可行的位置上被R1和R4基团取代。
13.权利要求11的方法，其中环A为苯基，R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接。
14.权利要求13的方法，其中环A为苯基，R1或R4中的一个与环A的间位连接。
15.权利要求12的方法，其中环A为吡啶-2-基，R1或R4中的一个与所述环的5位连接。
16.权利要求12的方法，其中环A为吡啶-3-基，R1或R4中的一个与所述环的6位连接。
17.权利要求13的方法，其中环A为苯基，以及R1与环A的对位或间位连接。
18.权利要求17的方法，其中R1为F或Cl。
19.权利要求17的方法，其中R1为烷氧基。
20.权利要求19的方法，其中R1为甲氧基，こ氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基或叔丁氧基。
21.权利要求12的方法，其中环A为苯基，以及R1与所述苯环的间位或邻位连接。
22.权利要求21的方法，其中环A为苯基，以及R1与所述苯环的邻位连接。
23.权利要求22的方法，其中环A为苯基，以及R1为甲氧基，こ氧基或异丙氧基。
24.权利要求22的方法，其中环A为苯基，以及R1为-CF3,-OCHF2或_0CF3。
25.权利要求15的方法，其中环A为吡啶-2-基，以及R1与所述环的5位连接。
26.权利要求25的方法，其中R1为烷基或烷氧基。
27.权利要求26的方法，其中R1为甲基，こ基，丙基，异丙基，丁基或叔丁基。
28.权利要求1-27中任ー项的方法，其中R’2为H。
29.权利要求1-28中任ー项的方法，其中R2为羟基。
30.权利要求1-28中任ー项的方法，其中R2为-0-酰基，-0-芳酰基或-0-杂芳酰基。
31.权利要求1-27中任ー项的方法，其中R2和R’2 一起形成氧代。
32.权利要求I或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
33.权利要求I或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
34.权利要求I或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
35.权利要求1或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
36.权利要求1或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
37.权利要求I或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
38.权利要求I或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
39.权利要求I或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
40.权利要求I或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
41.权利要求I或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
42.权利要求I或2的方法，其中式I化合物为
43.权利要求I或2的方法，其中式I化合物为
44.权利要求I或2的方法，其中式I化合物选自
45.权利要求1-44中任ー项的方法，还包括给药磷酸ニ酯酶抑制剂。
46.权利要求1-45中任ー项的方法，还包括对患者给药具有增加患者cAMP的活性的其它药剂。
47.权利要求46的方法，其中所述其它药剂还包括￠-肾上腺素能激动剂。
48.权利要求47的方法，其中￠-肾上腺素能激动剂包括￠-1-肾上腺素能激动剂，^ -2-肾上腺素能激动剂，3 -3-肾上腺素能激动剂，或其任何组合。
49.权利要求47的方法，其中￠-肾上腺素能激动剂包括去甲肾上腺素，异丙肾上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，叔丁喘宁，吡布特罗，异丙喹喘宁，间羟异丙肾上腺素，非诺特罗，甲磺酸比托特罗，沙美特罗、福莫特罗，班布特罗，克仑特罗，茚达特罗，L-796568，amibegron，索拉贝隆，异丙基肾上腺素，沙丁胺醇，间羟异丙肾上腺素，阿布他明，苯呋洛尔，溴こ酰阿普洛尔薄荷烷，溴沙特罗，西马特罗，西拉唑啉，地诺帕明，多培沙明，肾上腺素，依替福林，己双肾上腺素，去甲乌药碱，异丙こ基去甲肾上腺素，异克舒令，马布特罗，甲氧那明，苄丙酚胺，奥昔非君，普瑞特罗，雷托帕明，瑞普特罗，利米特罗，利托君，曲托喹酚，妥布特罗，扎莫特罗，齐帕特罗，净特罗，或其任何组合。
50.治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对患者给药药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-44中任一项所述的式I化合物，以及磷酸ニ酯酶抑制剂。
51.权利要求50的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制剂包括非选择性抑制剂。
52.权利要求51的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制剂包括咖啡因(1，3，7-三甲基黄嘌呤)，可可碱(3，7-ニ甲基-2，3,6, 7-四氢-IH-嘌呤-2，6-ニ酮)，茶碱(1，3_ ニ甲基-7H-嘌呤-2，6- ニ酮)，IBMX (3-异丁基-I-甲基黄嘌呤)，或其任何组合。
53.权利要求50的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制剂包括选择性抑制剂。
54.权利要求53的方法，其中选择性磷酸ニ酯酶抑制剂包括米利酮(2-甲基-6-氧代-1，6-ニ氢-3，4’ -联吡啶-5-腈)，西洛他唑(6-[4-(I-环己基-IH-四唑_5_基)丁氧基]_3，4- ニ氢-2 (IH)-喹啉酮)，西洛司特(4-氰基-4- (3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-I-羧酸)，咯利普兰(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)，罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-ニ氯吡啶-4-基)-4-( ニ氟甲氧基)苯甲酰胺)，或其任何组合。
55.治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对患者给药药物组合物，所述药物组合物包含磷酸ニ酯酶抑制剂和选自下述的化合物
56.权利要求55的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制剂包括非选择性抑制剂。
57.权利要求56的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制剂包括咖啡因(1，3，7-三甲基黄嘌呤)，可可碱(3，7-ニ甲基-2，3,6, 7-四氢-IH-嘌呤-2，6-ニ酮)，茶碱(1，3_ ニ甲基-7H-嘌呤-2，6- ニ酮)，IBMX (3-异丁基-I-甲基黄嘌呤)，或其任何组合。
58.权利要求57的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制剂包括选择性抑制剂。
59.权利要求58的方法，其中选择性磷酸ニ酯酶抑制剂包括米利酮(2-甲基-6-氧代-1，6-ニ氢-3，4’ -联吡啶-5-腈)，西洛他唑(6-[4-(I-环己基-IH-四唑_5_基)丁氧基]_3，4- ニ氢-2 (IH)-喹啉酮)，西洛司特(4-氰基-4- (3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-I-羧酸)，咯利普兰(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)，罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-ニ氯吡啶-4-基)-4-( ニ氟甲氧基)苯甲酰胺)，或其任何组合。
60.治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对患者给药选自下述的化合物
61.治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对患者给药式I化合物的碱土金属盐
62.权利要求61的方法，其中神经变性障碍包括阿尔茨海默氏病，帕金森病，ALS,MS,MCI，或它们的任何组合。
63.权利要求61或62的方法，其中碱土金属为钠或钾。
64.权利要求61-63中任ー项的方法，其中R3为H。
65.权利要求61-63中任ー项的方法，其中R3为CH3。
66.权利要求61-65中任ー项的方法，其中R4为H,甲基，甲氧基，こ氧基，异丙氧基，-CF3, -OCHF2 或-OCF3。
67.权利要求61-66中任ー项的方法，其中R4为H。
68.权利要求61-67中任ー项的方法，其中R1为H，烷基，卤素或烷氧基。
69.权利要求61-68中任ー项的方法，其中R1为H。
70.权利要求61-68中任ー项的方法，其中R1为卤素。
71.权利要求61-68中任ー项的方法，其中R1为Cu烷基。
72.权利要求61-63中任ー项的方法，其中环A为苯基，所述苯基在环A的任意化学上可行的位置上被R1和R4基团取代。
73.权利要求61-63中任ー项的方法，其中环A为吡啶-2-基或吡啶_3_基，其中任一个在环A的任意化学上可行的位置上被R1和R4基团取代。
74.权利要求72的方法，其中环A为苯基，R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接。
75.权利要求74的方法，其中环A为苯基，R1或R4中的一个与环A的间位连接。
76.权利要求73的方法，其中环A为吡啶-2-基，R1或R4中的一个与所述环的5位连接。
77.权利要求73的方法，其中环A为吡啶-3-基，R1或R4中的一个与所述环的6位连接。
78.权利要求74的方法，其中环A为苯基，以及R1与环A的对位或间位连接。
79.权利要求78的方法，其中R1为F或Cl。
80.权利要求78的方法，其中R1为烷氧基。
81.权利要求80的方法，其中R1为甲氧基，こ氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基或叔丁氧基。
82.权利要求73的方法，其中环A为苯基，以及R1与所述苯环的间位或邻位连接。
83.权利要求82的方法，其中环A为苯基，以及R1与所述苯环的邻位连接。
84.权利要求83的方法，其中环A为苯基，以及R1为甲氧基，こ氧基或异丙氧基。
85.权利要求83的方法，其中环A为苯基，以及R1为-CF3,-OCHF2或_0CF3。
86.权利要求76的方法，其中环A为吡啶-2-基，以及R1与所述环的5位连接。
87.权利要求86的方法，其中R1为烷基或烷氧基。
88.权利要求87的方法，其中R1为甲基，こ基，丙基，异丙基，丁基或叔丁基。
89.权利要求61-88中任ー项的方法，其中R’2为H。
90.权利要求61-89中任ー项的方法，其中R2为羟基。
91.权利要求61-89中任ー项的方法，其中R2为-0-酰基，-0-芳酰基或-0-杂芳酰基。
92.权利要求61-88中任ー项的方法，其中R2和R’2 一起形成氧代。
93.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
94.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
95.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
96.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
97.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
98.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
99.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
100.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
101.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
102.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
103.权利要求61-63中任ー项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
104.权利要求60-62中任一项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
105.权利要求61-63中任一项的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一
106.权利要求60-104中任一项的方法，还包括给药磷酸二酯酶抑制剂。
107.权利要求60-105中任一项的方法，还包括对患者给药具有增加患者cAMP的活性的其它药剂。
108.权利要求106的方法，其中所述其它药剂还包括β_肾上腺素能激动剂。
109.权利要求107的方法，其中β-肾上腺素能激动剂包括β-I-肾上腺素能激动剂，β -2-肾上腺素能激动剂，β -3-肾上腺素能激动剂，或其任何组合。
110.权利要求107的方法，其中β-肾上腺素能激动剂包括去甲肾上腺素，异丙肾上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，叔丁喘宁，吡布特罗，异丙喹喘宁，间羟异丙肾上腺素，非诺特罗，甲磺酸比托特罗，沙美特罗、福莫特罗，班布特罗，克仑特罗，茚达特罗，L-796568，amibegron，索拉贝隆，异丙基肾上腺素，沙丁胺醇，间羟异丙肾上腺素，阿布他明，苯呋洛尔，溴乙酰阿普洛尔薄荷烷，溴沙特罗，西马特罗，西拉唑啉，地诺帕明，多培沙明，肾上腺素，依替福林，己双肾上腺素，去甲乌药碱，异丙乙基去甲肾上腺素，异克舒令，马布特罗，甲氧那明，苄丙酚胺，奥昔非君，普瑞特罗，雷托帕明，瑞普特罗，利米特罗，利托君，曲托喹酚，妥布特罗，扎莫特罗，齐帕特罗，净特罗，或其任何组合。
111.治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对患者给药选自下述的化合物的碱土金属盐
112.权利要求111的方法，其中碱土金属为钠或钾。
113.权利要求111或112的方法，还包括对患者给药磷酸二酯酶抑制剂。
114.治疗帕金森病的方法，所述方法包括对患者给药式I化合物
115.权利要求114的方法，其中式I化合物选自
116.权利要求115的方法，还包括对患者给药LDOPA。
117.治疗帕金森病的方法，所述方法包括对患者给药式I化合物的碱土金属盐
118.权利要求117的方法，其中碱土金属为钾或钠。
119.权利要求118的方法，其中式I化合物选自
120.权利要求121的方法，还包括对患者给药LDOPA。
全文摘要
本发明涉及式(I)的噻唑烷二酮类似物和药物组合物，其用于治疗和/或预防神经变性障碍。
文档编号A61K31/426GK102791269SQ201080063894
公开日2012年11月21日 申请日期2010年12月15日 优先权日2009年12月15日
发明者G.R.科尔卡, R.F.克雷增, S.D.拉森, S.P.塔尼斯 申请人:新陈代谢解决方案开发公司