抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺的制作方法

文档序号:1006490阅读:279来源:国知局
专利名称:抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺的制作方法
技术领域
本发明涉及化学合成药物合成领域,特别涉及一种抗癌药物雷替曲塞的合成新工 艺。
背景技术
结肠直肠癌(CRC)是世界上仅次于肺癌的第二常见的肿瘤,是导致患者死亡的主 要原因之一。近25年来,结直肠癌也已经成为了我国增长率最快的两种恶性肿瘤之一, 其增长了 100%。随着人们生活水平的提高,饮食习惯的改变,结直肠癌的发病率以每年 4. 2%的速度递增,20世纪90年代初就上升到23. 4/10万人,现在已经远远超出了这个比 例。在较发达的上海,现结直肠癌发病率约为40/10万,已接近西方发达国家水平,在肿瘤 发病排名中已由第6位上升至第2位。我国患结肠直肠癌的患者已达100多万人,并且约 有50%的结直肠癌会发展为晚期或转移癌症,死亡率很高。雷替曲塞(raltitrexed)为胸腺合成酶抑制剂,是一种较强的结直肠癌肿瘤细胞 株活性抑制剂,抗癌作用确切,在欧美等国已作为晚期直肠结肠癌的一线用药。与目前市面 上的同类抗癌药(5-氟尿嘧啶,依立替康(Irinotecan)和奥沙利钼(Oxaliplatin))相比, 雷替曲塞具有明显的优势一、毒副作用小,联合用药范围广,不良反应轻,可替代国内目前使用最广的5-氟 尿嘧啶,是治疗晚期结直肠癌的有效药物。二、给药迅速方便,易被患者接受。三、与其他药物相比规格较小,成本较低。四、抗肿瘤谱广,如头颈部肿瘤、前列腺癌、肺癌、白血病等也有一定的疗效。作为晚期结直肠癌的一线治疗药物,雷替曲塞在中国有着很大的需求量,雷替曲 塞药物合成技术的提高将会创造很好的社会效益和经济效益。目前国内还没有该药品的批 准文号,优化合成路线,合成高纯度,适用医学药用的抗癌药雷替曲塞成为抗癌药物合成的 一大目标。雷替曲塞主要由喹唑啉酮、噻吩和L-谷氨酸三部分组成,文献(Quinazoline Antifolate Thymidylate Synthase Inhibitors :Heterocyclic BenzoylRing Modifications, J. Med. Chem. 1991,34,1594-1605)和美国专利(US4992550,1991)中给出 了雷替曲塞的合成中主要的两种方法,一种方法是以2-噻吩甲酸为起始原料,合成路线如 下所示
权利要求
1. 一种抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺,其特征在于,包括步骤如下步骤1、以L-谷氨酸为原料在卤化剂作用下与醇经酯化制得L-谷氨酸二酯盐酸盐;步骤2、以2-氨基-5-甲基-苯甲酸为原料经环化、胺化、溴化制得6-溴甲基-3,4- 二 氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉;步骤3、以2-噻吩甲酸为原料经硝化、酯化、还原、胺基保护、N-甲基化、去酯化制得 N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯;步骤4、将L-谷氨酸二酯盐酸盐与N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲 酰]-L-谷氨酸二乙酯经脱水剂脱水缩合、脱胺基保护制得N- [5- (N-甲基氨基)-2-噻吩甲 酰]-L-谷氨酸二酯;步骤5、将N-[5- (N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯与6-溴甲基-3,4- 二 氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉经碱催化缩合,循环制备色谱纯化后经去酯化,即制得雷替曲塞。
2.如权利要求1所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺,其特征在于,所述步骤1中的 卤化剂为酰氯或二氯亚砜。
3.如权利要求1所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺,其特征在于,所述步骤2包括 步骤2. 1、将2-氨基-5-甲基-苯甲酸与乙酸酐回流下反应,环化制得3,4- 二氢-2,6- 二 甲基-4-氧代-6-苯氧唑啉;步骤2. 2、将3,4- 二氢-2,6- 二甲基-4-氧代-6-苯氧唑啉与 无机胺或有机胺反应,胺化制得3,4- 二氢-2,6- 二甲基-4-氧代-6-喹唑啉;步骤2. 3、将 3,4- 二氢-2,6- 二甲基-4-氧代-6-喹唑啉与N-溴代琥珀酰亚胺在红外灯光照下,由光引 发剂引发,在干燥有机溶剂中,溴代反应制得6-溴甲基-3,4- 二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹 唑啉。
4.如权利要求3所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺,其特征在于,所述步骤2.1 中采用120 130°C回流反应;步骤2. 2中无机胺为氨水或一水合胼,有机胺为苯胺;步 骤2. 3中N-溴代琥珀酰亚胺与3,4- 二氢-2,6- 二甲基-4-氧代-6-喹唑啉的摩尔比为 1.1-4.2 1,红外灯的功率为150-400W,光引发剂为有偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧 化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、二异丙苯过氧化物、二叔丁基过氧化物、异丙苯过氧化氢、 叔丁基过氧化氢、过氧化二碳酸二异丁酯、过氧化二碳酸二环己酯或过氧化二碳酸二(对 叔丁基环己酯),干燥有机溶剂为干燥的乙腈或干燥的氯仿。
5.如权利要求1所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺,其特征在于,所述步骤3包 括步骤3. 1、将2-噻吩甲酸于乙酸酐中由发烟硝酸硝化制得5-硝基-2-噻吩甲酸;步骤 3. 2、将5-硝基-2-噻吩甲酸在卤化剂作用下与醇经酯化制得5-硝基-2-噻吩甲酸酯;步 骤3. 3、5-硝基-2-噻吩甲酸酯经还原剂还原制得5-胺基-2-噻吩甲酸酯;步骤3. 4、5-胺 基-2-噻吩甲酸酯与胺基保护反应试剂在反应溶液中反应制得5-(N-叔丁氧羰基)_氨基 噻吩-2-甲酸甲酯;步骤3. 5、5-(N-叔丁氧羰基)-氨基噻吩-2-甲酸甲酯在相转移试剂、催 化剂、碱存在下与N-甲基化试剂反应制得5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩-2-甲 酸甲酯;步骤3.6、5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩-2-甲酸甲酯在碱的水或有机溶 剂的混合液中水解酯反应制得N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷 氨酸二乙酯。
6.如权利要求5所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺,其特征在于,所述步骤3.1中滴加发烟硝酸的温度为-10 0°C;步骤3. 2中所述卤化剂为酰氯或二氯亚砜;步骤3. 3中 还原剂为狗/0130)0!1、妝25204或妝23 ;步骤3. 4中使用的胺基保护反应试剂为二碳酸二叔丁 酯,反应溶剂为四氢呋喃,反应温度为56 66°C ;步骤3. 5中使用的相转移试剂为四丁基溴 化铵,催化剂为无水碳酸钾,碱为氢氧化钠,N-甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯,N-甲基 化试剂与5-(N-叔丁氧羰基)-氨基噻吩-2-甲酸甲酯的摩尔比为1-2 1;步骤3.6中所 述碱为氢氧化钠或氢氧化钾,混合液为水/乙醇,水/乙醇的优化体积比为1 0.5-1 1, 或为水/乙醇/丙酮,水/乙醇/丙酮的优化体积比为1 1 0. 1-1 1 0.5,碱的浓 度为 0. 5-2N。
7.如权利要求1所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺,其特征在于,所述步骤4包 括步骤4. 1、将N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯 和L-谷氨酸二酯盐酸盐在脱水剂和催化剂作用下于溶剂中缩合制得N-[5-[N-(叔丁氧 羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯;步骤4. 2、将N-[5-[N-(叔丁氧羰 基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯在脱胺基保护试剂作用下反应制得 N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯。
8.如权利要求7所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺,其特征在于,所述步骤4.1中 脱水剂为N,N' -二环己基碳二酰亚胺,催化剂为1-羟基苯并三唑,溶剂为干燥的四氢呋 喃与二氯甲烷混合溶剂,其中四氢呋喃与二氯甲烷优化体积比为0.5 1-5 1;步骤4.2 中脱胺基保护试剂为HBr与CH3C00H、CF3COOH或H2/Pd。
9.如权利要求1所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺,其特征在于,所述步骤5包 括步骤5. 1、将N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯与6-溴甲基-3,4- 二 氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉在碱作用下于有机溶剂中缩合制得N-[5-[N-[ (3,4- 二 氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)甲基]-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙 酯;步骤5. 2、将N-[5-[N-[(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)甲基]-N-甲基 氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯经循环制备色谱纯化制得高纯度的N-[5-[N-[(3, 4- 二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)甲基]-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸 二乙酯;步骤5. 3、将N-[5-[N-[(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)甲基]-N-甲 基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯在碱的水或有机溶剂的混合液中水解酯反应,即 制得雷替曲塞。
10.如权利要求9所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺,其特征在于,步骤5.1 中所述碱为1,2_ 二甲基吡啶或吡啶,使用的有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰 胺或二甲基亚砜,反应温度为50 120°C ;步骤5. 2中循环色谱纯化采用氯仿作为流 动相;步骤5. 3中所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾,混合液为水/乙醇,水/乙醇的优 化体积比为1 0.5-1 1,或为水/乙醇/丙酮,水/乙醇/丙酮的优化体积比为 1 1 0. 1-1 1 0. 5,碱的浓度为 0. 5-2N。
全文摘要
本发明涉及一种抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺,其包括步骤如下步骤1、以L-谷氨酸为原料在卤化剂作用下与醇经酯化制得L-谷氨酸二酯盐酸盐;步骤2、以2-氨基-5-甲基-苯甲酸为原料经环化、胺化、溴化制得6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉;步骤3、以2-噻吩甲酸为原料经硝化、酯化、还原、胺基保护、N-甲基化、去酯化制得N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯;步骤4、将L-谷氨酸二酯盐酸盐与N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯经脱水剂脱水缩合、脱胺基保护制得N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯;步骤5、将N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯与6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉经碱催化缩合,循环制备色谱纯化后经去酯化,即得雷替曲塞。
文档编号A61P35/00GK102127063SQ20111000178
公开日2011年7月20日 申请日期2011年1月6日 优先权日2011年1月6日
发明者裘式纶, 贲腾 申请人:深圳市普迈达科技有限公司
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