专利名称：一种盐酸噻加宾药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸噻加宾的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
癫痫是最常见的严重的神经性疾病，存在2种或更多种原发性惊厥，其危害到全 球的人口数量大约5000万人。癫痫的惊厥是由神经元的不正常发电引起，其原因可能包括 头部外伤、酒精、脑肿病或脑血管疾病等。服用抗癫痫药是癫痫治疗的主要办法，通过限制 神经元的重复放电来阻断电信号的扩散。虽然单独用药是优选，但是许多患者也许需要多 种药物，尽管是联合治疗，而优化的惊厥控制治疗效果并没有保证。盐酸噻加宾(tiagabine，Gabitril )是第一个被发现的氨基酪酸(GABA)摄取抑 制剂。盐酸噻加宾的化学名称为(R)-(-)_N-[4，4-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁基-3-烯] 哌啶-3-甲酸盐酸盐。其适应证为联合治疗癫痫部分发作，具有或不具有继发的全身大发 作，并且是至少一种抗癫痫药的优化剂型无法控制的癫痫。1996年由Novo Nordisk公司 首先在丹麦和法国上市，1997年在美国。至今已在20多个国家上市，但尚未在中国上市。美国专利5，010, 090中公开了化合物N- (4，4_ 二(3-甲基噻吩_2_基)丁 烯-3-基)-3-哌啶甲酸，已提出了用于制备基于噻加宾氢氯化物的药物的各种溶液。但是 因盐酸噻加宾不溶于水，属于疏水性化合物。当盐酸噻加宾采用传统辅料与传统工艺制备 普通制剂时，可能会因为其难溶性，而导致溶出速率低，人体生物利用度低以及变异性大等 问题。研究发现盐酸噻加宾在氧气和水存在下，或在与它们接触中易发生分解。因此为 解决药物制剂的稳定性问题，美国专利(USP 5，866，590，相关专利CN 1092959C)中提出一 种药物组合物，在盐酸噻加宾加入α-生育酚或α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯混合物的 抗氧化剂，以改善噻加宾氢氯化物制剂的稳定性。但该专利中并未提出有效的方法以解决 盐酸噻加宾溶解度差，体外溶出速率低的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸噻加宾的药物组合物及其制备方法，旨在改善盐 酸噻加宾药物组合物的稳定性，同时提高药物组合物的体外溶出速率，方便服用。本发明涉及的药物组合物含有盐酸噻加宾作为活性成分，以具有増溶抗氧作用的 载体为药物辅料，以异抗坏血酸或异抗坏血酸钠作为抗氧化剂，在非水条件下制备盐酸噻 加宾药物组合物。本发明所述盐酸噻加宾的药物组合物，其载体采用维生素E聚乙二醇琥珀酸酯， 或采用维生素E聚乙二醇琥珀酸酯与其它载体的组合物，制备盐酸噻加宾固体分散物，从 而有效解决盐酸噻加宾不溶于水，体外溶出速率低的问题。其中维生素E聚乙二醇琥珀酸酯目前已广泛应用于制剂研究中，主要作为增溶 剂、吸收促进剂、乳化剂以及水难溶性和脂溶性药物传递系统的载体，如固体分散体的载体
3等。与其他增溶剂相比，由于其具有生育酚酯结构，从而也具有一定的抗氧化性，有助于增 加制剂的稳定性(于永新等，沈阳药科大学学报，2006，23(6): 407-412; (2) Carrini R, et al. Biochem. Pharmacol, 1990, 39(10) 1597-1601)。因此，优选维生素 E 聚乙二醇 琥珀酸酯作为载体介质。所述其他载体为聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙 二醇脂肪酸甘油酯等中的一种或多种组合。如
聚氧乙烯吡咯烷酮(PVP)，优选平均分子量为8000 50000 ； 聚氧乙烯硬脂酸酯中的聚氧乙烯-40-硬脂酸酯； 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物类中的泊洛沙姆188 (PoloxamerlSS)； 聚乙二醇(PEG)，包括平均分子量在1000 9000之间，优选平均分子量为1800 7000 ； 聚乙二醇脂肪酸甘油酯中的 Gelucire 44/14,Gelucire 53/10,Gelucire 35/10，优选 Gelucire 44/14 ；
其他卵磷脂，例如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂，优选大豆卵磷脂；糖类，如甘露醇；甾醇 类，如乙氧基胆留醇；胆酸类，包括胆酸或其盐，如胆酸、羟基乙酸或其盐、胆酸钠；有机酸 类，如枸橼酸、琥珀酸；十二烷基硫酸钠等。载体用量按照质量份数计与盐酸噻加宾的比例为0. 1 =TlOO :1，优选比例为 0. 5 :Γ20 :1。本发明的药物组合物中还包含有抗氧化剂，可以解决盐酸噻加宾易被氧化的问 题，使该药物组合物在长期放置过程中，盐酸噻加宾的杂质控制在0. 5%以内。所述抗氧化 剂包括异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、茶多酚、植酸、特丁基对苯二酚、甘草抗氧化物、抗坏血 酸钙、硫代二丙酸二月桂酯、4 一己基间苯二酚、迷香提取物，优选异抗坏血酸或者异抗坏血 酸钠作为抗氧化剂。抗氧化剂的量按照质量份数计与盐酸噻加宾的比例为0.01 :Γ2 :1，优 选比例为0. 05 广1 :1。本发明中所提供的盐酸噻加宾药物组合物的制备方法是在无水条件下进行，可以 有效避免盐酸噻加宾遇水不稳定的问题。所述制备方法包括如下步骤将盐酸噻加宾与载 体采用直接熔融法；或通过添加非水溶剂后，采用溶剂法或溶剂-熔融法制成盐酸噻加宾 固体分散物，再与抗氧化剂及其他辅料混勻，制成各种型态的制剂。其中所述的非水溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮和二氯甲烷中一种或几种的 混合物；按质量份数计，非水溶剂用量与盐酸噻加宾用量比例为0. Γ20 :1。本发明的盐酸噻加宾药物组合物的制备方法，可以通过(1)熔融法将盐酸噻加 宾、载体共同熔融形成混合溶液。(2)溶剂法或溶剂-熔融法将盐酸噻加宾、载体在非水溶 剂中溶解或熔融形成混合溶液；其中所述的溶剂可以是一种或几种非水溶剂组成的混合溶 剂，且盐酸噻加宾与载体介质的溶解顺序可以改变。适用于该制备方法的非水溶剂可选用 醇类，例如乙醇或异丙醇；酯类，例如乙酸乙酯；酮类，如丙酮；或卤代烃类，例如二氯甲烷。 优选乙醇作为溶剂。按质量份数计，溶剂用量与盐酸噻加宾比例为0. 1 :Γ20 :1，优选比例 为1 广10 :1。采取上述其中一种方法制备含有盐酸噻加宾和载体介质的混合溶液，通过干 燥形成盐酸噻加宾固体分散物，将所得的固体分散物与抗氧化剂及其它辅料混合均勻，制 成盐酸噻加宾药物组合物。干燥方法可以通过真空减压干燥、喷雾干燥或流化床干燥等方法实现。本发明的药物组合物含有的其他辅料，可以是一种或多种可药用的填充剂，例如 蔗糖、乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精其中一种或几种组合物，填充剂用量占药物组合物总重 量的509Γ95%，优选占药物组合物总重量的609Γ90% ；可以是一种或多种润滑剂，润滑剂包 括硬脂酸镁、胶态二氧化硅中一种或几种组合物，用量占药物组合物总重量的0. 19Γ3%，优 选0. 59Tl%。；也可以是一种或多种崩解剂，崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉 钠、交联羧甲基纤维素钠中一种或几种组合物，用量占药物组合物总重量的09Γ10%，优选 19Γ5%。所述其它辅料也可以是上述提到所有辅料的一种或几种，如填充剂、润滑剂、崩解剂 中的一种或多种。本发明的药物组合物可以制成任何传统的方便剂型服用的制剂。例如，片剂、胶囊 剂、颗粒剂或粉末剂等。本发明提供的盐酸噻加宾的药物组合物及其制备方法，该制备方法是在无水条件 下进行，可改善盐酸噻加宾药物组合物的稳定性，同时提高药物组合物的体外溶出速率，方 便服用，该药物组合物还具有较高的生物利用度且波动性较小。
具体实施例方式下面提供了本发明的有代表性的实施例，这些实施例仅仅用于说明本发明，而不 对保护范围造成限制。实施例1
本发明的盐酸噻加宾的药物组合物包括以下组成配方 盐酸噻加宾，5g
维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，25g 乙醇，适量 异抗坏血酸，1. 5g 微晶纤维素，133g 乳糖，IOOg
交联聚乙烯吡咯烷酮，9g 硬脂酸镁，1. 5g， 共制1000片。盐酸噻加宾完全溶解在适量乙醇中，待维生素E聚乙二醇琥珀酸酯于5(T60°C水 浴中加热至熔融后，混勻，剧烈搅拌并将熔融物倾倒在不锈钢板上形成薄层，使之迅速冷去 成固体，再将此固体放置于真空干燥箱内40 - 50°C，真空度大于0. 8Mpa,干燥M小时后取 出，加入少量硬脂酸镁研磨(硬脂酸镁作为润滑剂，可以减少固体分散体在研磨过程中的损 失)，过80目筛后，与异抗坏血酸、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、剩余量硬脂酸镁 (上述辅料经80目筛预处理)，采用等量递加法混合均勻，粉末直接压片后，包一层有色防潮 薄膜衣，即得。该药物组合物所制成的片剂体外累积溶出百分率见表1 表1片剂体外累积溶出情况(n=6)
权利要求
1.一种盐酸噻加宾药物组合物，其特征在于所述药物组合物的载体采用维生素E聚 乙二醇琥珀酸酯，或采用维生素E聚乙二醇琥珀酸酯与其它载体的组合物。
2.根据权利要求1所述的盐酸噻加宾药物组合物，其特征在于所述其它载体为聚乙 烯吡咯烷酮、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚乙二醇类、聚乙二醇脂肪酸甘油酯中的一种 或多种组合。
3.根据权利要求1所述的盐酸噻加宾药物组合物，其特征在于所述药物组合物中按 照质量份数计，载体用量与盐酸噻加宾用量的比例为0.广100 :1。
4.根据权利要求3所述的盐酸噻加宾药物组合物，其特征在于所述药物组合物中按 照质量份数计，载体用量与盐酸噻加宾用量的优选比例为0. 5^20 :1。
5.据权利要求1所述的盐酸噻加宾药物组合物，其特征在于所述药物组合物还包括 抗氧化剂，所述抗氧化剂为异抗坏血酸或异抗坏血酸钠。
6.根据权利要求5所述的盐酸噻加宾药物组合物，其特征在于所述药物组合物中按 照质量份数计，抗氧化剂用量与盐酸噻加宾用量的比例为0. 0Γ2 :1。
7.根据权利要求6所述的盐酸噻加宾药物组合物，其特征在于所述药物组合物中按 照质量份数计，抗氧化剂用量与盐酸噻加宾用量的优选比例为0. 05^1 :1。
8.—种如权利要求1-7中任一条所述盐酸噻加宾的药物组合物的制备方法，其特征在 于所述制备方法包括如下步骤将盐酸噻加宾与载体采用直接熔融法；或通过添加非水 溶剂后，采用溶剂法或溶剂-熔融法制成盐酸噻加宾固体分散物，再与抗氧化剂及其他辅 料混勻，制成各种型态的制剂。
9.根据权利要求8所述的盐酸噻加宾药物组合物的制备方法，其特征在于所述的非 水溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮和二氯甲烷中一种或几种的混合物。
全文摘要
本发明提供一种盐酸噻加宾药物组合物及其制备方法。所述药物组合物的载体为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯作为载体，或者采用维生素E聚乙二醇琥珀酸酯与其它载体的组合；在非水条件下，采用熔融法、溶剂法或溶剂-熔融法，来制备新型盐酸噻加宾组合物。该制备方法可改善盐酸噻加宾药物组合物的稳定性，同时提高药物组合物的体外溶出速率，制备的药物组合物具有更好的溶出度及稳定性，方便服用，该药物组合物还具有较高的生物利用度且波动性较小。
文档编号A61K47/34GK102125693SQ201110026940
公开日2011年7月20日 申请日期2011年1月25日 优先权日2011年1月25日
发明者乐占线, 付慧灵, 徐兰, 王娟, 肖丽华, 赵学清, 陈忠, 雷小燕, 魏宗有 申请人:福建科瑞药业有限公司