专利名称：外敷用复方抗甲状腺凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，更具体地是一种外敷用复方抗甲状腺凝胶剂及其制备方法。
背景技术：
甲状腺功能亢进症是由甲状腺激素分泌过多所引起的症候群。其特征为甲状腺肿大，基础代谢增加及自主神经系统的失常。甲状腺功能亢进症是一种多发病、常见病，且患者多为女性。口服抗甲状腺药物在临床治疗中全身不良反应主要有①白细胞及粒细胞减少，发生率约为10%，严重者可发生粒细胞缺乏症。主要发生在治疗开始后2 3个月。粒细缺乏症一旦发生，用药必须立即停止，患者恢复后也不可再用同类的甲亢药物治疗。②药物性皮疹发生率约为2 3%。皮疹严重的患者，须立即停药，并加用糖皮质激素治疗，以防恶化成剥脱性皮炎。③抗甲状腺药物对肝脏有损伤作用，特别是原有肝脏损伤的患者需慎用，一般在治疗前后应检查肝功能，有严重肝损者应停药。此外胆汁淤积性黄疸、中毒性肝炎等患者，在口服用药治疗过程中还存在疗效慢、停药后缓解率低等缺点。肾上腺糖皮质激素具有广泛的作用，有的甲亢患者在治疗期间采用糖皮质激素进行治疗，主要是基于以下几方面的原因①糖皮质激素可以抑制甲状腺素(T4)在周围组织中转变为三碘甲状腺原氨酸(T3)。虽然T4和T3都是体内主要的具有生物学作用的甲状腺激素，但T3的生物学作用远远比T4更强大，用药后可以使T3生成减少碘是合成甲状腺激素的原料，糖皮质激素可以在一定程度上减少甲状腺对碘的摄取，从而减少体内甲状腺激素的合成糖皮质激素可以直接作用于甲状腺，减少甲状腺内已合成的甲状腺激素释放到血液，降低血液中甲状腺激素的水平；④糖皮质激素具有非特异性的抗炎作用，如突眼患者，用药后可以使眼部的炎症减轻；⑤糖皮质激素具有免疫抑制作用，甲亢为自身免疫性疾病，故有病因治疗作用。另一方面糖皮质激素的非特异性抗炎作用，能减少毛细血管扩张、渗出及水肿，并能抑制血管内皮细胞增生，缓解了甲状腺间质充血及血管增生，使甲状腺体积缩小。糖皮质激素在免疫机制及抗炎效应上弥补了抗甲状腺药物的不足，因此二者合用比单用抗甲状腺药物效果好。治疗药物只有进入甲状腺才能发挥抑制甲状腺素合成的治疗效果，作用强弱取决于甲状腺内的局部药物浓度。因此，有必要开发除口服以外的其他给药途径，尤其是皮肤局部给药途径，增加甲状腺病灶部位的药物局部浓度，同时降低了药物的不良反应，增加长期用药的顺应性，为患者提供更优的用药选择。人们研制了治疗甲状腺功能亢进的外用药物。一类为乳膏或软膏，例如CN1084078A，CN1085079A和CN1692940A，所公开制剂的缺陷在于
(I)这些乳膏和软膏在生产实践中存在很多的问题由于药物及部分基质的需要加热且温度偏高，放置时间过长易产生药物与基质的分离，使药物的稳定性受到影响，从而患者的使用效果下降。在临床使用中，有甲亢患者在颈部敷用乳膏后，涂敷部位出现明显的皮肤副作用，如皮肤不适、烧灼感、皮肤紧缩、瘙痒感、充血、丘疹及红肿，致使这些患者被迫停药，延误治疗；(2)这些乳膏和软膏由于基质颗粒状态的存在，患者使用时，不易掌握治疗剂量的控制。且冬季在户外使用膏剂时，经常出现挤压不出来的现象，造成患者使用不便。另一类是贴剂。贴剂与软膏或乳膏有共同的缺点用药部位在颈上，它们在用药后乃至药物渗透后都会在人的裸露部位一颈处有明显的痕迹或残留，甚至由于出现脱落现象，影响治疗效果。甲亢的患者大多为女性。随着现代社会的发展，上班族特别是职业女性越来越多，尤其是这类患者不可能因为长期患病而在家休息，她们需要出外上班以及从事必要的社交活动。人们出于对形象和隐私的考虑，乃至于美的追求，严重地制约了这些制剂的使用。很多人会选择不定期地间歇使用，从而影响对疾病的治疗。本领域亟需一种既不需要通过口服从而防止发生不良反应，即利于患者长期用药，又不影响患者形象，又能够达到规模化生产的的新制剂。来达到有效地治疗甲状腺功能亢进的目的。
发明内容
本发明人研制出的一种外敷用复方抗甲状腺凝胶剂。由于选用基质的新型性，克服了已有的治疗药物的缺点。在颈部涂抹时其病灶部位吸收充分、治疗效果显著；无明显全身副作用。用药后在涂覆处均未留下任何明显的痕迹或残留。其工艺处方非常适合大规模生产。同时本品具有给药准确、定量，药物经皮渗透速率稳定，药物累积渗透量大等优点。本发明的一个目的是提供外敷用抗甲状腺凝胶剂，包含药物、高分子基质材料、溶齐IJ、助溶剂、保湿剂和防腐剂，任选包含抗氧剂、中和剂和渗透促进剂。其中药物为抗甲状腺药物，所述药物为咪唑或硫脲类抗甲状腺药物，所述咪唑类抗甲状腺药物选自甲巯咪唑和卡比马唑，所述硫脲类抗甲状腺药物选自丙基硫氧嘧啶和甲基硫氧嘧啶，其中优选为甲巯咪唑；其中药物为肾上腺糖皮质激素，包括氟轻松及其醋酸酯；曲安西龙及其醋酸酯、异丁酸酯与琥珀酸酯；哈西奈德，氢化可的松及其醋酸酯、丁酸酯、丁酸丙酸酯、环戊丙酸酯、叔丁基乙酸酯、戊酸酯与醋酸丙酸酯；地塞米松及其醋酸酯、二异丙基氟磷酸酯、间磺酸苯甲酸酯、叔丁基乙酸酯与2-氯-6 α -氟酯、三氧-十一酸酯、异烟酸酯与戊酸酯；氟氢可的松及其醋酸酯、琥珀酸酯；曲安奈德及其醋酸酯；倍他米松及其醋酸酯、二丙酸酯、乙丁酯、戊酸酯、琥珀酸酯、安息香酸酯、磷酸酯与戊乙酸酯；倍氯米松及其二丙酸酯；丙酸氯倍他索，氟氢缩松，泼尼松及其醋酸酯与十六酸酯；氢化泼尼松及其醋酸酯、间磺酸苯甲酸酯、十六酸酯、戊酸酯与戊乙酸酯；二氟拉松及其醋酸酯；安西奈德，莫米松及其糠酸酯；甲泼尼龙及其醋酸酯、环戊丙酸酯、磷酸酯与琥珀酸酯；丁酸氯倍他松，氟米松，阿氯米松及其二丙酸酯、二氯可龙，地泼罗酮及其丙酸酯；氟氢缩松，去羟米松在内的任一种。其中优选地塞米松、曲安奈德、氢化可的松。高分子基质材料选自卡波姆、海藻酸盐、西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠、羧丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；溶剂为乙醇、水中的一种或其混合物；中和剂为三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺、月桂胺碳酸钠中的一种或几种；助溶剂为PEG-400、二甲亚砜、吐温-80中的一种或其混合物；保湿剂为丙二醇、甘油中的一种或其混合物；渗透促进剂为2-吡咯酮、I-甲基-2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、I-甲基-2-吡咯酮、I-乙基-2-吡咯酮、2—吡咯酮-5-羧酸、二甲基亚砜、十二烷基甲基亚砜、六亚甲基月桂酰胺、尿素、油酸、氮酮、薄荷醇、冰片中的一种或几种；甲酯苯扎溴铵中的一种或其混合物。抗氧剂为各种亚、硫酸盐类、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、硫代甘油、硫代乙二醇、二硫代甘油、二硫乙二胺、硫代山梨酸、硫代葡萄糖、异抗坏血酸、二叔丁基羟基甲苯(BHT)、二叔丁对甲酚中的一种或几种。防腐剂包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、山梨醇、山梨酸钙、山梨酸钾、羟苯乙酯中的一种或几种。各组分的重量百分比为药物O. 2-20%，高分子基质材料为O. 1_5%，助溶剂O. 1-5.0%，保湿剂为5-15.0%，抗氧剂为0-1. 0%，防腐剂% 0-1. 0%,中和剂为0-6. O %，渗透促进剂为0-20. O %，溶剂为50-80 %。本发明的外敷用抗甲状腺凝胶剂的制备方法A、第一方法(I)卡波姆凝胶剂基质制备 a法将卡波姆洒于溶剂液面(40°C以下)放置过夜，使其充分溶胀，避免结块；b法先用少量溶剂将卡波姆湿润，然后逐步加入溶剂研磨使其充分溶胀；(2)缓慢滴加中和剂，边加边研磨，调节PH值，研磨至均匀；(3)①将抗甲状腺药加入到适量溶剂中，搅拌溶解；②将糖皮质激素加入适量的溶剂，搅拌溶解。将溶液①和溶液②混合均匀，再加入适量的增溶剂、保湿剂、抗氧剂、防腐齐 、渗透促进剂搅拌均匀，制成混合液；(4)将混合液缓缓加入卡波姆凝胶剂基质中，研磨至均匀，即得。B、第二方法(I)卡波姆凝胶剂基质制备同第一方法。(2)将抗甲状腺药加入制备好的卡波姆凝胶剂基质中；(3)研磨，并逐一加入增溶剂、保湿剂、抗氧剂、防腐剂、渗透促进剂搅拌混合均匀；(4)缓慢滴加中和剂，边加边研磨，调节pH值，研磨至均勻，即得。本发明的抗甲状腺凝胶剂是以天然、半合成或全合成凝胶为辅料制成的药物制剂。由于该凝胶剂具有水溶性特点，并且由于发明人对各组分的独特选择，因此其有益效果包括I、由于甲状腺位置较浅，血流丰富，抗甲状腺凝胶剂直接涂敷于颈前甲状腺部位皮肤上，在渗透促进剂的作用下，药物可持续地进入甲状腺从而达到治疗甲亢的目的；2、与传统的口服制剂相比，透皮给药具有其特定的优点避免了口服给药后胃肠、肝脏的首过效应和吸收与代谢的个体差异；可使半衰期短的药物实现持续给药，减缓血药浓度的峰谷波动，减少不良反应的发生；3、水溶性凝胶剂给药后，药物经皮渗透速率稳定，药物累积渗透量大；4、不妨碍皮肤正常功能，稠度较小，有利于药物的释放与药物的吸收；5、涂覆后无痕迹，且易于清除，不沾衣物，患者易于接受，因此提高了患者治疗甲亢的依从性。
实施例实施例I甲巯咪唑O. 5g氢化可的松琥珀酸钠O. 25g卡波姆I. Og三乙醇胺I. Og
丙二醇5.0g甘油10. Og氮酮I. OmlPEG-400O. 5g半胱氨酸O. Ig轻苯乙酯O. Ig
加乙醇至IOOg制备过程I、将卡波姆Ig用少量溶剂将其湿润，然后逐步加入溶剂研磨使其充分溶胀；2、缓慢滴加三乙醇胺Ig,研磨至均勻；3、取丙二醇5g、甘油IOg混合至均匀；4、将甲巯咪唑O. 5g加入适量乙醇溶解，将氢化可的松琥珀酸钠O. 25g加入适量纯水溶解，将两份溶液混匀，加入PEG-4000. 5g充分搅拌；分别加入丙二醇甘油混合液、半胱氨酸O.lg、氮酮I. 0ml、轻苯乙酯O. Ig,搅拌均勻,加水至量,搅拌均勻，制成混合液；5、将混合液(3)缓缓加入卡波姆凝胶剂基质中，研磨至均匀，即得。实施例2 (夏季专用型)甲巯咪唑I. Og醋酸地塞米松O. 025g卡波姆I. Og三乙醇胺I. Og丙二醇8g甘油IOg薄荷醇(或冰片)O. Olg山梨醇O. Ig纯水(蒸馏水)至IOOg制备过程I、将卡波姆Ig洒于约50毫升纯水液面(40°C以下)放置过夜，使其充分溶胀，避免结块；2、缓慢滴加三乙醇胺Ig,研磨；加入醋酸地塞米松O. 025g研磨至均勻；3、将甲巯咪唑I. Og加入适量纯水，搅拌溶解。再逐一加入丙二醇8g、甘油10g、薄荷醇(或冰片)O. Olg、山梨醇O. Ig,搅拌均匀，加水至量，搅拌均匀，制成混合液；4、将混合液(3)缓缓加入卡波姆凝胶剂基质中，研磨至均匀，即得。实施例3甲巯咪唑2. Og醋酸曲安奈德0.025g卡波姆LOg三乙醇胺I. 5g丙二醇10. Og甘油10. Og
氮酮L Oml尼泊金甲酯O. 05g纯水(蒸馏水)至IOOg制备过程I、卡波姆Ig洒于IOg甘油表面,研磨均勻至完全混合。加水20_30ml研磨至细腻，再加水30-40ml静置，使卡波姆充分溶胀，制成混合液I ; 2、缓慢滴加三乙醇胺Ig,研磨至均勻，加入醋酸曲安奈德O. 025g研磨至均勻；3、将甲巯咪唑2. Og加入适量纯水，搅拌溶解。再逐一加入丙二醇10g、氮酮I. 0ml、尼泊金甲酯O. 05g，搅拌均匀，加水至量，搅拌均匀，制成混合液；4、将混合液(3)缓缓加入混合液I中，研磨至均匀，即得。鉴定实施例1-3的产品为均匀、细腻的无色的外敷用抗甲状腺凝胶剂。已上根据优选实施例对本发明作出了描述。但应理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，均应理解为在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种外敷用复方抗甲状腺凝胶剂，包含抗甲状腺药物、肾上腺糖皮质激素、高分子基质材料、溶剂、助溶剂、保湿剂和防腐剂，任选包含抗氧剂、中和剂和渗透促进剂，各组分的重量百分比为抗甲状腺药物O. 5-30%，肾上腺糖皮质激素O. 01-10%、高分子基质材料为O.1_5%，助溶剂O. 1-5. 0%，保湿剂为5-15. 0%，抗氧剂为0-1. 0%，防腐剂为0-1. 0%，中和剂为0-6. O %，渗透促进剂为0-20. O %，溶剂为50-80 %。
2.按照权利要求I所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂，其特征在于所述药物为咪唑或硫脲类抗甲状腺药物，所述咪唑类抗甲状腺药物选自甲巯咪唑和卡比马唑；所述硫脲类抗甲状腺药物选自丙基硫氧嘧啶和甲基硫氧嘧啶。
3.按照权利要求I所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂，其特征在于所述药物肾上腺糖皮质激素，包括氟轻松及其醋酸酯；曲安西龙及其醋酸酯、异丁酸酯与琥珀酸酯；哈西奈德，氢化可的松及其醋酸酯、丁酸酯、丁酸丙酸酯、环戊丙酸酯、叔丁基乙酸酯、戊酸酯与醋酸丙酸酯；地塞米松及其醋酸酯、二异丙基氟磷酸酯、间磺酸苯甲酸酯、叔丁基乙酸酯与2_氯_6 α -氟酯、三氧-十一酸酯、异烟酸酯与戊酸酯；氟氢可的松及其醋酸酯、琥珀酸酯；曲安奈德及其醋酸酯；倍他米松及其醋酸酯、二丙酸酯、乙丁酯、戊酸酯、琥珀酸酯、安息香酸酯、磷酸酯与戊乙酸酯；倍氯米松及其二丙酸酯；丙酸氯倍他索，氟氢缩松，泼尼松及其醋酸酯与十六酸酯；氢化泼尼松及其醋酸酯、间磺酸苯甲酸酯、十六酸酯、戊酸酯与戊乙酸酯；二氟拉松及其醋酸酯；安西奈德，莫米松及其糠酸酯；甲泼尼龙及其醋酸酯、环戊丙酸酯、磷酸酯与琥珀酸酯；丁酸氯倍他松，氟米松，阿氯米松及其二丙酸酯、二氯可龙，地泼罗酮及其丙酸酯；氟氢缩松，去羟米松在内的任一种。
4.按照权利要求I所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂，其特征在于高分子基质材料选自卡波姆、海藻酸盐、西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠、羧丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
5.按照权利要求I所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂，其特征在于溶剂为乙醇、水中的一种或其混合物；中和剂为三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺、月桂胺碳酸钠中的一种或几种；助溶剂为聚乙二醇-400、二甲亚砜中、吐温-80的一种或其混合物；保湿剂为丙二醇、甘油中的一种或其混合物。
6.按照权利要求I所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂，其特征在于渗透促进剂为2-吡咯酮、I-甲基-2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、I-甲基-2-吡咯酮、I-乙基-2-吡咯酮、2—吡咯酮-5-羧酸、二甲基亚砜、十二烷基甲基亚砜、六亚甲基月桂酰胺、尿素、油酸、氮酮、薄荷醇、冰片中的一种或几种；甲酯苯扎溴铵中的一种或其混合物。
7.按照权利要求I所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂，其特征在于抗氧剂为各种亚硫酸盐类、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、硫代甘油、硫代乙二醇、二硫代甘油、二硫乙二胺、硫代山梨酸、硫代葡萄糖、异抗坏血酸、二叔丁基羟基甲苯(BHT)、二叔丁对甲酚中的一种或几种。
8.按照权利要求I所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂，其特征在于防腐剂包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、山梨醇、山梨酸钙、山梨酸钾中的一种或几种。
9.按照权利要求1-3任一所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂的制备方法 a、第一方法 (I)凝胶剂基质制备A法将凝胶剂基质洒于溶剂液面(40°C以下)放置过夜，使其充分溶胀，避免结块； B法先用少量溶剂将凝胶剂基质湿润，然后逐步加入溶剂研磨使其充分溶胀； (2)缓慢滴加中和剂，边加边研磨，调节pH值,研磨至均勻； (3)①将抗甲状腺药加入到适量溶剂中，搅拌溶解；②将糖皮质激素加入适量的溶剂，搅拌溶解。将溶液①和溶液②混合均匀，再加入适量的增溶剂、保湿剂、抗氧剂、防腐剂、渗透促进剂搅拌均匀，制成混合液； (4)将混合液缓缓加入凝胶剂基质中，研磨至均匀，即得； b、第二方法 (1)凝胶剂基质制备同第一方法； (2)将抗甲状腺药与糖皮质激素加入制备好的凝胶剂基质中研磨； (3)并逐一加入增溶剂、保湿剂、抗氧剂、防腐剂、渗透促进剂搅拌混合均匀； (4)缓慢滴加中和剂，边加边研磨，调节pH值，研磨至均勻，即得。
全文摘要
一种外敷用复方抗甲状腺凝胶剂。由抗甲状腺药物、肾上腺糖皮质激素及药物渗透促进剂组成。使用时直接外敷于颈前甲状腺部位的皮肤上。通过药物直接透过皮肤进入甲状腺内治疗甲亢病症，药物使用剂量少、疗效快，对人体全身无药物副作用。用本发明复方抗甲状腺凝胶剂治疗甲亢病症，甲亢的反复发生率及复发率低，提高了治疗效果，减轻了病人痛苦。是一种更为安全、有效的治疗甲亢的药物。
文档编号A61K45/00GK102631312SQ20111003497
公开日2012年8月15日 申请日期2011年2月9日 优先权日2011年2月9日
发明者张蔚 申请人:张蔚