专利名称：伊曲康唑硫酸盐微丸及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种伊曲康唑盐固体组合物，具体涉及伊曲 康唑硫酸盐微丸及其制备方法。
背景技术：
伊曲康唑即(士)_顺式-4-[4-[-4-[-4-[[2-(2，4_ 二氯苯基)_2_ (1H-1，2，4_ 三 唑-1-基-甲基)-1，3- 二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4- 二 氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1, 2，4-三唑-3-酮，是一种口服、非肠道及局部用药的广谱抗真 菌化合物，可用于治疗系统性真菌感染包括曲霉病、念珠菌病、隐球菌性脑膜炎、组织胞浆 菌病、孢子丝菌病、副球孢子菌病、着色真菌病、芽生菌病、妇科外阴阴道念珠菌病、皮肤科 /眼科花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠球菌病及由皮肤癣菌和/或酵母菌引 起的甲真菌病，在US-4，267，179中公开。伊曲康唑是弱碱性药物，pKa值为3.7，仅在低？!1 值下(如胃酸中)解离，因此口服用药时胃酸是保证其充分溶解的必须条件。伊曲康唑具 有强亲脂性，极难溶于水，在中性PH值下其水溶液的饱和溶解度小于1 μ g/mL，在pH=l的 盐酸溶液中饱和溶解度为6 μ g/ml。根据生物药剂学分类系统，伊曲康唑属于典型的II类药 物，其口服生物利用度由药物在胃肠道中的溶解速率决定。为改善伊曲康唑的溶解度和溶出度，从而提高其口服生物利用度，已有多篇专利 公开。例如口服给药的伊曲康唑环糊精包合物(W0 85/02767，US 4，764，604)、应用水溶 性聚合物包衣的小球制剂(W0 94/05263, US 2004/0081696)、应用脂质体的局部给药剂 型(WO 93/1M19)、应用喷雾干燥技术(W0 98/57967，WO 99/33467)和热熔挤出技术(W0 97/44014)来增加伊曲康唑的溶出度。目前所能商购的伊曲康唑制剂中，微丸胶囊应用最为广泛。然而，当前伊曲康唑微 丸制备过程中需要使用有毒的二氯甲烷作为溶剂组分，不利于环境保护和劳动保护；为降 低有机溶剂残留而必需长时间的干燥过程，能耗巨大。并且，有报道对伊曲康唑微丸胶囊 (Sporanox 胶囊)的研究发现，其口服生物利用度个体差异大，受服用者胃酸分泌状况和饮 食状况影响明显。推测其原因在于不同个体间胃液的PH值存在差异，即使同一个服用者其 胃液PH值也会在一定范围内波动；受进食的影响，胃酸分泌增加，胃排空时间延长，更利于 药物的溶出和吸收。于此同时，有若干篇专利公开了通过成盐得到了具有较高溶解度和稳定性的伊曲 康唑盐或组合物。US 20050070551公开了伊曲康唑盐或共结晶物及其制备方法。其中包括盐酸盐、 硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等或以上盐的共结晶物。该专利中描述其硫酸盐的 X射线衍射峰包括3. 6,8. 2和13. 6，DSC测定其吸热转化温度为222. 9士2°C。CN 1285590C公开了伊曲康唑盐酸盐口服固体组合物和制备方法，先将伊曲康 唑制成盐酸盐，与足量的环糊精混合后，能有效改善药物的溶出度。与市售伊曲康唑胶囊 (Sporanox 胶囊)相比，所制备的伊曲康唑盐酸盐胶囊体外溶出明显增快，而相对生物利用度研究证明两者等效。CN 101041655公开了伊曲康唑硫酸盐及其组合物和制备方法。其所述盐为一硫酸 盐，并且其组合物包括了有效量的伊曲康唑硫酸盐和足够量的环糊精。
发明内容
本发明涉及一种经口服给药的伊曲康唑硫酸盐微丸制剂，它能克服当前伊曲康唑 微丸生产过程中使用有毒溶剂二氯甲烷的缺点，同时具有良好的溶出度和生物利用度，并 且能够改善伊曲康唑微丸口服给药所表现的个体内和个体间吸收差异。为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案
一种伊曲康唑硫酸盐微丸，其特征在于微丸由空白丸芯、含药包衣层以及聚合物保护 层组成；其中含药包衣层含有有效量的伊曲康唑硫酸盐、亲水性聚合物和助剂。本发明所述的微丸，其中每粒中含有伊曲康唑硫酸盐占微丸总重量的15%_40%，空 白丸芯占微丸总重量的20%-60%，亲水性聚合物占微丸总重量的20%-50%，助剂占微丸总重 量的0. 5%-15%，聚合物保护层占微丸总重量的2%-6%。本发明所述的微丸，其中所使用的空白丸芯粒径大小在600-1000 μ m (18-30目) 之间，优选空白丸芯粒径为600-850μπΚ20-30目)。其组成材料选自微晶纤维素、蔗糖、淀 粉、糊精、葡萄糖、乳糖和滑石粉中的一种或者其任意组合；所述的聚合物保护层优选为聚 乙二醇(PEG) 20，000。本发明所述的微丸，其中助剂为增塑剂和/或增溶剂；伊曲康唑硫酸盐与亲水性 聚合物重量份数比为1:1-1:2.5。其中亲水性聚合物选自聚维酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)的一种或者多种；其中增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、三 醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯；增溶剂选自吐温-80、泊罗沙姆、羟丙基β环糊精等。本发明进一步公开了伊曲康唑硫酸盐微丸的制备方法，包括以下步骤 (1)获得所述空白丸芯；该丸芯可以通过商购或者实验室制备得到。(2)将所述的伊曲康唑硫酸盐、亲水性聚合物和助剂溶解在溶剂中形成包衣溶 液；
(3)将所述的包衣溶液在45-70°C，喷涂到所述的空白丸芯上，喷液速率控制在 0. 5-1. 0 kg/min，然后真空干燥，温度在50-80°C之间，减压范围为15_40kpa，时间12- 小 时，控制溶剂残留在0. 5%以下；其所述溶剂是水、乙醇、异丙醇的一种或者两种的混合液。本发明所述的溶剂是乙醇和水的混合液；所述乙醇和纯水的比例为95/5 (w/w)与 20/80 (w/w)之间。本发明所述的伊曲康唑，即(士)_顺式_4-[4-[-4-[-4-[[242，4 二氯苯 基)-2-( 1H-1, 2，4-三唑-1-基-甲基)_1，3- 二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌 嗪基]苯基]-2，4- 二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1, 2，4-三唑-3-酮，是一种口服、非肠道及 局部用药的广谱抗真菌化合物，在US-4，267, 179中公开。所述的伊曲康唑硫酸盐，即(士)_顺式_4-[4-[-4-[-4-[[242，4 二氯苯 基)-2-( 1H-1, 2，4-三唑-1-基-甲基)_1，3- 二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌 嗪基]苯基]-2，4- 二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1, 2，4-三唑-3-酮硫酸盐。本发明所述的伊曲康唑硫酸盐，为稳定的化合物，与伊曲康唑相比，伊曲康唑硫酸盐的水溶性大为改善，有利于制剂的制备。本发明涉及的微丸制剂包括a)圆形或球状空白丸芯；b)由伊曲康唑硫酸盐、亲 水性聚合物和助剂组成的包衣层；c)高分子聚合物保护层。丸芯大小是影响制剂制备的重要因素。正如WO 94/05263和US 2004/0081696所 述，如果丸芯过大，其药物包衣的比表面积较小，从而导致过厚的药物包衣层，进而使得在 制备过程中为了限制有机溶剂残留水平而必需使用强烈的干燥过程。然而强烈的干燥过程 将影响药物的溶出；如果丸芯过小，包衣过程中出现粘连或结团的可能性比较大。本发明的 包衣过程中所使用的溶剂为低分子量的醇和水的混合液，避免了使用二氯甲烷，因此对有 毒有机溶剂残留水平相应容易控制，从而相应放宽了对丸芯粒径的要求。本发明优选空白 丸芯粒径为600-850 μ m (20-30目)。本发明所适用的亲水性聚合物选自聚维酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)Ji 丙基纤维素(HPC)的一种或者其多种组合，优选的是低粘度羟丙基甲基纤维素(HPMC)。药 物与亲水性聚合物的比例为1 1-1 2. 5，优选1 1. 3-1:2。本发明所述的微丸制剂可以选择性的添加其他助剂，例如增塑剂、表面活性剂、增 溶剂、防腐剂、络合剂、吸收助剂、电解质或者其他活性成分如其他抗炎药、抗真菌药、或维 生素等。经过深入的研究发现，上述助剂的添加，对本发明的微丸制剂的稳定性和溶出度有 所帮助，但不是明显提高。优选地，添加一种或者两种助剂，例如增塑剂和/或增溶剂。其 中增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯等中的一种。增溶剂选 自聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(吐温-80)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如泊罗 沙姆)、环糊精及其水溶性衍生物(例如羟乙基β环糊精，羟丙基β环糊精)等。本发明中微丸的外层包有保护层，以保证微丸保持良好的溶出度和生物利用度。 保护层材料优选为聚乙二醇(PEG) 20，000。如上所述的伊曲康唑硫酸盐微丸制剂可以通过以下方法制备。药物包衣溶液是由 合适的溶剂体系溶解适量的伊曲康唑硫酸盐和亲水性聚合物及助剂。溶剂体系包括但不限 于纯水、乙醇和异丙醇。优选的溶剂为乙醇和纯水的混合液。本发明中伊曲康唑硫酸盐不 能完全溶解于纯水或乙醇中，但可以溶解在它们按一定比例配制的混合液中，从而满足配 制包衣液的要求。其中乙醇和纯水的比例为95/5 (w/w)与20/80(w/w)之间，优选85/15 (w/ w)与60/40(w/w)之间，均可以满足要求。对空白丸芯进行包衣时，使用旋流流化制粒包衣机或者底喷式流化床包衣机进行 制备较为方便，当然，具体的工艺参数取决于所使用的设备和溶剂体系。喷液速率需要严格 的控制。因为喷速过高会导致微丸过湿而相互粘连，而喷速过低则会造成含药溶液在到达 微丸表面之前干燥导致产品收率偏低。对于包衣过程中物料温度优选45-70°C，合适的温度 可以保证微丸表面形成致密的药物包衣层。随着包衣的进行，具体的参数可以不断优化。为了减少有机溶剂在包衣层中的残留，包衣后的微丸必须经过一个合适的干 燥过程。采用真空干燥的方式，效果比较好，干燥温度在50-80°C之间，减压范围最好为 15-40kpa，时间不少于12h。喷涂保护层之后的微丸经合适的干燥过程之后，可以进行筛分，然后填充于硬胶 囊壳中得到微丸胶囊。本发明提供了三唑类抗真菌药物伊曲康唑硫酸盐微丸及其制备方法。伊曲康唑硫酸盐微丸包含了空白丸芯、含药包衣层和保护层，具体特征和制法描述如下 (A)空白丸芯
该丸芯为圆形或球形，所组成的材料选自微晶纤维素、蔗糖、淀粉、糊精、葡萄糖、乳糖 和滑石粉中的一种或者其任意组合。可以通过丸芯生产商购买或者实验室制备得到。商购 的空白丸芯通常有3种(a) 100%纯蔗糖丸芯；(b)蔗糖和淀粉组合丸芯；(c)微晶纤维素丸芯。所使用的丸芯粒径大小在600-1000μπι (18-30目)之间，尤其是600-710 μ m (25-30目)和710-850 μ m (20-25目)两种范围的空白丸芯最为适合。使用不同粒径范围 的丸芯，在工艺参数上存在细微的差异，但研究表明其体外溶出并没有明显不同。(B) 含药包衣层
包衣层包含伊曲康唑硫酸盐、亲水性聚合物，或含其他助剂。通常是将上述材料同时溶 于溶剂。溶剂包括但不限于纯水、乙醇和异丙醇。优选的溶剂是纯水和乙醇的混合液，其中 乙醇和纯水的比例优选为80/20 (w/w)与60/40(w/w)之间。亲水性聚合物选自聚维酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC) 的一种或者其多种组合，优选的是低粘度羟丙基甲基纤维素(HPMC)。药物与亲水性聚合物 的比例优选为1:1.3-1:2，药物的溶出效果最好。其他助剂(增塑剂或增溶剂)，可以添加也可以不添加。优选地，添加其中一种或 者两种助剂，其中增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯等中的 一种。增溶剂选自聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(吐温-80)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚 物(例如泊罗沙姆)、环糊精及其水溶性衍生物(例如羟乙基环糊精，羟丙基环糊精)的一 种。优选包衣层溶液的配制工序如下
a)将亲水性聚合物溶解或分散在部分乙醇中；
b)将伊曲康唑硫酸盐和/或助剂溶解或分散在乙醇和水的混合液中；
c)将(a)溶液加到(b)溶液中，搅拌直至形成澄明溶液； (C)保护层。该保护层是通过将聚乙二醇(PEG) 20，000溶解于适当溶剂形成的。所述溶剂包括 但不限于纯水、乙醇、异丙醇、丙酮和二氯甲烷。优选的溶剂是纯水和乙醇的组合，其中乙醇 和纯水的比例为100/0 (w/w)与50/50 (w/w)之间，优选100/0 (w/w)与80/20 (w/w)之间。与现行的伊曲康唑微丸制剂相比，本发明突出的优势在于避免使用有毒溶剂二 氯甲烷，有利于环境保护和劳动保护；避免使用有毒气体回收装置，节约了成本；明显缩短 生产周期，降低能耗，利于工业化生产；与能商购的伊曲康唑胶囊相比，本发明所述的微丸 制剂显示了相似或者更优良的溶出度和生物利用度，并且能够改善伊曲康唑口服给药所呈 现的个体内和个体间的吸收差异。
图1为不同PH条件下伊曲康唑硫酸盐微丸胶囊体外溶出曲线； 图2为不同pH条件下伊曲康唑微丸胶囊体外溶出曲线；
图3为pHl. 2条件下伊曲康唑微丸胶囊和伊曲康唑硫酸盐微丸胶囊体外溶出曲线对
比；图4为不同粒径空白丸芯制备的伊曲康唑硫酸盐微丸胶囊体外溶出曲线。
具体实施例方式下面，本发明将通过优选实施例进行详尽描述。这些实施例只是为了更详细的描 述本发明，但并不意味着对本发明有任何的限制。实施例1
(A)获得空白丸芯
通过商购或者实验室制备得到空白丸芯，过筛选取粒径范围为600-710μπι (25-30目) 共 800g。(B)制备含药微丸的材料和方法 使用下列组分来制备含药包衣层
权利要求
1.一种伊曲康唑硫酸盐微丸，其特征在于它是由以下几部分组成(1)粒径600-850μ m的圆形或球形空白丸芯；(2)含有有效量的伊曲康唑硫酸盐、亲水性聚合物和助剂的含药包衣层；(3)聚合物保护层。
2.权利要求1所述的微丸，其中每粒中含有伊曲康唑硫酸盐占微丸总重量的15%-40%， 空白丸芯占微丸总重量的20%-60%，亲水性聚合物占微丸总重量的20%-50%，助剂占微丸总 重量的0. 5%-15%，聚合物保护层占微丸总重量的2%-6%。
3.权利要求1或2所述的微丸，其中助剂为增塑剂和/或增溶剂；伊曲康唑硫酸盐与 亲水性聚合物重量份数比为1:1-1:2.5。
4.权利要求1或2所述的微丸，其中亲水性聚合物选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟 丙基纤维素的一种或者多种；增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯或枸橼酸 三乙酯；增溶剂选自吐温-80、泊罗沙姆或羟丙基β环糊精；所述的聚合物保护层为聚乙二
5.权利要求1或2所述的微丸，其剂型为硬胶囊制剂。
6.权利要求1或2所述伊曲康唑硫酸盐微丸的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)获得所述空白丸芯；(2)将所述的伊曲康唑硫酸盐、亲水性聚合物和助剂溶解在溶剂中形成包衣溶液；(3)将所述的包衣溶液在45-70°C，喷涂到所述的空白丸芯上，喷液速率控制在 0. 5-1. 0 kg/min ；然后真空干燥，温度在50_80°C之间，减压范围为15_40kpa，时间12- 小 时，控制溶剂残留在0. 5%以下；其所述溶剂是水、乙醇、异丙醇的一种或者两种的混合液；(4)将保护层溶液喷涂到含药微丸上，并减压干燥。
7.权利要求6所述的制备方法，其溶剂是乙醇和水的混合液；所述乙醇和纯水的比例 为 95/5(w/w)与 20/80(w/w)之间。
全文摘要
本发明涉及一种伊曲康唑硫酸盐微丸及其制备方法。它包含空白丸芯、含药包衣层以及聚合物保护层。其中每粒中含有伊曲康唑硫酸盐占微丸总重量的15%-40%，空白丸芯占微丸总重量的20%-60%，亲水性聚合物占微丸总重量的20%-50%，助剂占微丸总重量的0.5%-15%，高分子聚合物保护层占微丸总重量的2%-6%。制备所需的溶剂优选自乙醇和水，更利于环境保护和降低成本。本发明所述微丸具有良好的溶出度，并且明显改善了伊曲康唑依赖于pH的溶出度差异，可以最大限度地缩小口服给药所呈现的个体内和个体间吸收差异。
文档编号A61P31/10GK102100678SQ20111004014
公开日2011年6月22日 申请日期2011年2月18日 优先权日2011年2月18日
发明者樊向攀, 王丽 申请人:天津力生制药股份有限公司