专利名称：一种PPARγ激动剂的类固醇化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型有效的PPARy激动剂，涉及RU-486及其衍生物用于治疗 PPARy及PPAR γ介导的疾病。本发明属于结构生物学、生物化学与药物化学领域。
背景技术：
PPAR Y (过氧化物酶体增殖体激活受体Y )是一种重要的核受体，它在调节血糖平衡和脂肪细胞分化方面具有关键作用。人工合成的PPAR γ配体罗格列酮(Avandia (安糖健) )和吡格列酮(Actos )均属于噻唑烷二酮衍生物(TZDs)，被广泛用于治疗二型糖尿病。TS)s通过提高胰岛素敏感性和降低血糖浓度，但是临床使用发现其具有严重副作用， 如水肿、体重增加、以及增加心脏病的发作率。TZDs药物的副作用这一不利影响将会限制其未来的进一步发展，以及临床上对以TZDs为基础的PPAR γ的配体药物的使用。事实上， Avandia(安糖健)这一 TZD药物会提高服药者罹患心血管疾病的风险，已经被欧洲药监局和美国食品药品管理局禁止使用。因此，一个新型的基于PPAR γ配体的药物设计策略可能会产生更多的有效的更少副作用的靶向药物。PPARy和PPAR γ配体所介导的药理作用是，他们通过与配体结合域(LBD)结合， 招募各类共激活因子(或共阻遏因子)来调节下游靶基因。在三种PPARs蛋白中均有特别的三臂“Y”型的大袋，能够使得他们牢固地结合单分枝配体和多分枝配体。除了大小和形状，配体结合袋的整体疏水性在控制该袋与其他脂溶性配体随意结合方面起着重要作用， 该理论也提出了其他核受体成员关于配体选择性的具有挑战性的问题。事实上，许多核受体靶向药物的副作用都与药物与其他核受体家族成员的跨反应性有关。从另一个方面来看，跨反应性也提供了一种新的调控机制，即这种现象可能可以通过多方互补反应来提高配体药物治疗效果。
发明内容
本发明发现类固醇药物RU-486 (米非司酮)是PPAR γ的特异激动剂，并且基于分子结构水平来阐述这种特异的选择性。RU-486是一种用于治疗皮质醇增多症的类固醇药物。值得注意的是，RU-486能够通过降低血糖浓度和提高胰岛素灵敏性来抵抗抗糖尿病。 本发明通过大量实验归纳了 RU-486的医疗效果，从它与核受体PPAR γ的相互作用揭示了迄今不明的这种多方面药效药物的信号通路机理。从分子结构水平来看，PPAR γ与RU-486 所形成的蛋白复合物的结构展现了 PPARy的配体结合袋与RU-486的特别结合模式，这种模式符合PPAR Y受体的典型活性构象。此外，本发明还发现RU-486能够调节PPAR γ的重要靶向基因的表达来调节脂肪细胞的分化，但是这种诱导脂肪形成的活性低于噻唑烷二酮类化合物。因此，我们通过实验得出的结果表明，通过优化RU-486，能够提供一种设计策略以研发用于治疗胰岛素抵抗综合征的非噻唑烷二酮类的有效药物。本发明的目的之一，在于提供一种RU-486与PPARYLBD蛋白复合物晶体。该蛋白复合体晶体具有广泛的用途，例如，可用于PPAY三维结构的分析，用于设计PPAY药物，用于配体结合特性的分析。这种高质量的晶体，还可溶解于水中，提供其它用途的水溶液。本发明发现，PPAR y LBD的ARG288氨基酸残基位点与RU-486及其衍生物的二甲基苯胺侧链氮原子通过氢键结合。PPAR y LBD的A292、1326氨基酸残基位点与RU-486及其衍生物的二甲基苯胺侧链上的甲基和苯环发生疏水结合。PPAR γ LBD的F282、F363氨基酸残基位点通过构象变化移动，与RU-486及其衍生物的疏水基团形成疏水键。本发明的另一目的，在于提供一种获得RU-486与PPAR γ蛋白复合物晶体的方法， 其中该晶体的生长条件包括0. 2Μ Succinic acid(琥珀酸)，pH 7. 0，和25%PEG 3350(聚乙二醇 3350)。本发明的再一目的，在于提供非噻唑烷类化合物的PPARY激动剂，该激动剂具有以下的结构结构式(XVI)。
权利要求
1.RU-486及其衍生物通过高特异性与高结合亲和力来激活PPAR γ。
2.—种RU-486与PPARyLBD蛋白复合物晶体，其特征在于该晶体结构如附录1的结构。
3.RU-486及其衍生物的二甲基苯胺末端空间指向PPAR y LBD的5号螺旋，并与之垂直。
4.PPAR y LBD的ARG288氨基酸残基位点与RU-486及其衍生物的二甲基苯胺侧链氮原子通过氢键结合。
5.PPAR y LBD的Α292、1326氨基酸残基位点与RU-486及其衍生物的二甲基苯胺侧链上的甲基和苯环发生疏水结合。
6.PPAR y LBD的F282、F363氨基酸残基位点通过构象变化移动，与RU-486及其衍生物的疏水基团形成疏水键。
7.一种获得冊-486与？ 々1 ^蛋白复合物晶体的方法，其特征在于该晶体的生长条件包括0. 2M Succinic acid (琥珀酸)，pH 7.0，和 25% PEG 3350 (聚乙二醇 3350)。
8.RU-486的用途，其特征在于作为一种PPARy药物，该药物靶点为PPARY核受体。
9.一种药物设计、药物合成和/或药物筛选的方法，其特征在于该方法根据RU-486 及其衍生物与PPARY的结合结构及位点，进行药物设计、药物合成和/或药物筛选。
10.RU-486及其衍生物的用途，其特征在于用作治疗PPARγ自身导致的或者治疗由 PPARy介导导致的疾病的药物。
11.一种PPARY激动剂，其特征在于，具有以下的结构式XII
12.治疗PPARy自身导致的或者治疗由PPARY介导导致的疾病的药物组合物，其包括有效量的PPARY激动剂，其中，所述的PPARY激动剂为下列通式表示的化合物或其盐，结构式XIII 结构式(XIII)。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于所述的激动剂为结构式XIV表示的化合物或其盐，结构式(XIV)。
14.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于所述的激动剂为，结构式XIV中的罗格列酮核心用吡格列酮(Pioglitazone)替换。
15.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于所述的激动剂为，结构式XIV罗格列酮核心用PGJ2、9-H0DE、和13-H0DE、LNO2或OA-NO2基团替换。
16.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于所述的激动剂为，结构式XIV罗格列酮核心用十八碳二烯酸(亚油酸C18H32O2)取代，结构式(XV)。
17. —种PPAR γ激动剂的衍生物，其特征在于，该衍生物的结构如下式表示(XVI)。
18.权利要求11 17中任一项的药物组合物的用途，其特征在于用于制作提高细胞对胰岛素敏感性的药物。
19.权利要求11 17中任一项的药物组合物的用途，其特征在于用于制作稳定血糖的药物。
20.权利要求11 17中任一项的药物组合物的用途，其特征在于用于制作诱导原脂肪细胞分化的药物。
21.权利要求11 17中任一项的药物组合物的用途，其特征在于用于制作治疗胰岛素抵抗综合症的药物。
22.权利要求11 17中任一项的药物组合物的用途，其特征在于用于制作治疗动脉粥样硬化的药物。
23.权利要求11 17中任一项的药物组合物的用途，其特征在于用于制作治疗高胰岛素血症的药物。
24.权利要求11 17中任一项的药物组合物的用途，其特征在于用于制作治疗GR介导的疾病的药物。
25.权利要求11 17中任一项的药物组合物的用途，其特征在于用于制作联合治疗 GR与PPAR γ共同介导的疾病的药物。
26.权利要求11 17中任一项的药物组合物的用途，其特征在于用于制作治疗 PPARy介导的疾病如癌症的药物。
27.权利要求11 17中任一项的药物组合物的用途，其特征在于RU-486及其衍生物用于药物制剂管理；管理RU-486及其衍生物的药物制剂的治疗使用。
全文摘要
本发明公开了一种PPARγ激动剂的类固醇化合物及其用途，本发明证明一种类固醇化合物RU-486(米非司酮)为一种新型PPARγ的特异性激动剂，PPARγ能够调节血糖代谢平衡，并且可以作为治疗糖尿病的分子药物靶点。本发明提供了RU-486与PPARγ结合的三维晶体结构，从原子水平上揭示了RU-486在PPARγ配体结合域内的受体和配体相互作用的特殊结合模型，该PPARγ/RU-486蛋白复合体的结构与属于噻唑烷二酮的罗格列酮/PPARγ蛋白复合体有着明显的区别。RU-486与PPARγ有新的药物与靶标的结合位点，本发明表明了该类固醇化合物及其衍生物能够被设计成以取代罗格列酮来作为治疗胰岛素抵抗综合征的药物。
文档编号A61P35/00GK102204918SQ20111005180
公开日2011年10月5日 申请日期2011年3月3日 优先权日2011年3月3日
发明者李勇, 林圣宸 申请人:厦门大学