专利名称：用于制备抗骨质疏松药的桦木酮酸衍生物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备抗骨质疏松药的桦木酮酸衍生物及其制备和应用，属于药物及其制备和应用技术领域。
背景技术：
骨质疏松(Osteoporosis，OP)是一种与年龄相关的健康问题，以骨量减少和骨微结构退化为特征，致使骨的脆性增加而易于发生骨折的一种多因素所致的慢性系统性骨病 (Sambrook P. et al. Lancet，2006，367，2010)。随着人类社会的老龄化，骨质疏松症发病率不断增加，据统计，我国1999年骨质疏松患者为1900万，预计到2050年将超过2亿。该病女性多于男性，尤其是绝经后妇女，骨质疏松症和骨折并发症发病率更高，男女比率约1 8， 严重影响老年人，尤其是老年妇女的生活质量。骨的新陈代谢由破骨细胞(Osteoclast)介导的骨吸收与成骨细胞(Osteoblast) 介导的骨形成之间巧妙平衡来维持，这种平衡一旦破坏，就会发生骨代谢异常。当破骨细胞的活性远超过成骨细胞的活性时，骨量减少，从而导致骨质疏松症的发生；反之，如果成骨细胞活性过高则会导致骨骼石化症(Boyle W. J. et al. Nature, 2003,423, 337 ；Teitebaum S. L. et al. Science, 2000, 289,1504)。骨的新陈代谢分为三个步骤即骨的吸收，骨的形成和骨基质的矿化。骨质疏松症实际上就是骨的新陈代谢失衡的结果，因此，治疗骨质疏松症的药物按照其作用也可分为三类即抑制骨吸收，促进骨形成和促骨矿化。抑制骨吸收的药物包括雌激素、降钙素、双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂等，主要通过抑制破骨细胞形成或抑制破骨细胞的活性来抑制骨吸收和减缓骨钙丢失。促骨形成的药物包括甲状旁腺素、氟化物、他汀类药物、细胞控制因子等，此类药物能刺激成骨细胞活性，使新生骨组织及时矿化成骨，减低骨脆性，增加骨密度及骨量。促骨矿化药物主要为钙剂和活性维生素 D(VD、阿法骨化醇、骨化二醇、骨化三醇、双氢速留醇)，是防治骨质疏松症的基础用药。以上这些药物的使用均有一些局限性及副作用，如雌激素的使用会增加乳腺癌、中风、血栓等危险性，因此不能长期使用；双膦酸盐不利于吸收，经常会产生胃肠道不适；甲状旁腺素不能口服，长期使用可能会产生骨肉瘤，一般最长推荐使用时间不超过2年。因此迫切需要人们开发新的，更有效、更安全的预防和治疗抗骨质疏松的新药。迄今，骨质疏松的治疗多以破骨细胞为靶点，可通过抑制破骨细胞前体分化成多核成熟的破骨细胞来降低骨降解速率、改善骨吸收。因此，抑制破骨细胞分化的骨吸收抑制剂是治疗骨质疏松的热点，正逐渐成为制药公司和各大药厂关注的焦点，这一类药物有望在未来几年成为治疗骨质疏松的一线药物而替代现有的临床用药。如欧洲人用药委员会 (CHMP)于2009年12月份批准的安进公司(Amgen)的狄诺塞麦(Denosumab)是破骨细胞分化因子RANKL的单克隆抗体，能够与RANKL作用，中和成骨细胞分泌的RANKL，抑制破骨细胞的分化、成熟及活性，进而治疗骨质疏松(McClung MR. et al. NEngl J Med，2006，354， 821)，该药品被认为有成为重磅炸弹药物的潜力。与人工合成的小分子化合物相比，天然产物在成药性方面具有先天的优越性，因此从天然产物、特别是从高安全性天然产物的有
3效成分入手，寻找新颖的母核结构并进行构效关系研究，是发现成药性好、安全性高的抗骨质疏松药物的重要途径。近年来，一些天然三萜类化合物被报道具有抑制破骨细胞分化的作用，如黑升麻醇的糖苷ACCX能够抑制RANKL诱导的破骨细胞的分化、成熟Oliu S. X. et al. Chem Biol, 2007,14,860)；五环三萜类乳香酸衍生物AKBA同样可以抑制破骨细胞的分化、成熟(Takada Y. et al. J Immun, 2006,176,3127) 白桦脂酸(B etulinic acid)及其衍生物在抗肿瘤、抗艾滋、抗炎(Takada Y. et al. J Immun, 2003,171, 3278 ；Saleem M. et al. Oncogene, 2004，23，5203)等方面具有良好的生物活性，同时具有一定促进成骨细胞分化活性的功能(Lo Y. -C. et al，J. Agric. Food Chem. 2010，58，6643)，也是我国民间用草药接骨木中的主要成分之一(CN200410051613. 4)。
发明内容
本发明的目的是通过对桦木酮酸进行结构优化，得到活性更强的候选化合物，为该类化合物进入临床研究奠定基础，为抗骨质疏松治疗药物研究提供条件。本发明提供的桦木酮酸衍生物具有如下结构式，并且用自行设计的代号XJ-505
表不
权利要求
1. 一种用于制备抗骨质疏松药的桦木酮酸衍生物，其特征在于，该桦木酮酸衍生物具有如下结构
2. 一种制备权利要求1的桦木酮酸衍生物方法，其特征在于，按照如下操作步骤进行
3. —种权利要求1的桦木酮酸衍生物的应用方法，其特征在于，该桦木酮酸衍生物用于制备抗骨质疏松药。
全文摘要
本发明涉及一种用于制备抗骨质疏松药的桦木酮酸衍生物及其制备和应用。先将桦木酮酸与N，N-二甲酰胺二缩二甲醚(DMFDMA)在三乙胺存在下，以甲苯为溶剂进行反应，温度120℃，再将所得化合物在甲醇钠存在下与盐酸乙脒反应，溶剂为乙醇，反应温度78℃，反应时间3小时，得到的化合物与LiI在DMF溶剂中回流反应48小时，纯化得桦木酮酸衍生物XJ-505，收率52％。本发明通过对天然产物桦木酮酸进行结构改造，在C2，C3位引入并杂环，高效合成了新型桦木酮酸衍生物，方法简便，且通过结构改造，显著增强了其抑制破骨细胞分化的活性，用于制备抗骨质疏松药物。
文档编号A61P19/10GK102161690SQ201110059600
公开日2011年8月24日 申请日期2011年3月11日 优先权日2011年3月11日
发明者仇文卫, 刘明耀, 徐军, 李珍惜, 杨帆, 汤杰, 罗剑 申请人:华东师范大学