专利名称：聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐的用途及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐的用途，还涉及含有聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐作为有效成分的药物组合物。
背景技术：
艾滋病是感染人免疫缺陷病毒(HIV)引起的。HIV-I侵入靶细胞是一个特异性的生物学过程，其需要病毒表面的包膜蛋白gpl20与细胞受体CD4结合，诱导gpl20构象发生改变，继而与细胞表面的辅助受体CCR5或CXCR4结合，使得原先被gpl20遮蔽的融合蛋白 gp41发生构象变化，曝露出其疏水的N-末端融合肽序列并插入宿主细胞膜，从而启动病毒毒膜与细胞膜的融合，最终导致病毒核心结构进入细胞，建立感染。针对这一生物学过程， 已有多种抑制剂被开发出来，例如针对辅助受体的抑制剂Maraviroc与PSC-RANTES，另外针对融合过程的抑制剂T20 (已被美国FDA批准上市，商品名恩夫韦定)与C52L多肽也是很有希望的杀微生物剂候选药物。发现新的具有抑制HIV感染作用的化合物或天然产物，对于开发有效预防HIV传播的杀微生物剂具有重要意义。寻找创新性的先导化合物，继而开发出有效阻止HIV感染的新型杀微生物剂或药物，是本发明的目的。聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)(Poly(4-styrenesulfonic acid-co-maleic acid))钠盐是一种人工合成的高分子化合物，溶于水，水溶液呈无色至淡黄色，耐热性好。 由于该化合物携带有苯乙烯磺酸基团以及马来酸酐基团，因此其具有很高的阴离子分布密度，并具有很强的分散性，是一种表面活性物质。工业上苯乙烯磺酸-马来酸酐共聚物的合成技术非常成熟，通常分为先磺化后聚合方法和先聚合后磺化方法前者先将苯乙烯单体磺化，然后在惰性溶液中进行马来酸酐共聚，反应温度通常为80-120°C ；后者则是先将苯乙烯和马来酸酐共聚合，然后利用氯磺酸、浓硫酸、三氧化硫等对共聚物进行磺化。聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐在工农业中具有广泛的应用，可用于去垢剂和分散剂等，但鲜有其在医药卫生领域的应用的报道，尤其是作为抗病毒药物。
发明内容
本发明的第一个目的是提供聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐的应用，用于制备抑制HIV-I感染的药物；
本发明的第二个目的是提供含有聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐作为有效成分的抑制HIV-I的药物组合物，该药物组合物还含有常规药用载体。本发明与现有技术相比具有下列优点聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐具有较高的负电荷性，可以与HIV-I的胞膜蛋白gpl20的V3片段(正电荷)发生相互作用，从而可以阻断V3片段与受体CD4的相互作用，以达到阻断HIV-I病毒进入细胞的作用，或者抑制CHO-WT与MT-2细胞的融合。体外抗病毒实验证明，聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐具有很强的抗CD4依赖性HIV-I感染的能力，并且对一些临床分离株也表现为很好的活性，这其中包括B’、B’C和CRFOl-AE重组亚型，这说明聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐具有抗HIV-I的广谱性。另外，聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐对⑶4非依赖性的HIV-I感染也具有很好的抗感染能力。对聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐的体外毒性实验发现，该化合物具有很低的毒性。最后，细胞融合实验结果表明聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐具有抑制HIV-I病毒包膜蛋白gpl20介导的融合过程的作用。聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐来源丰富，生产成本低廉，具有作为一种新型抗HIV-I药物及杀微生物剂的潜在应用价值。
附图1为聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐抑制HIV-I B亚型标准毒株JR-FL (R5嗜性)和HXB2 (X4嗜性)对CD4+ CCR5+ CXCR4+ Ghost (3) X4_Hi5细胞感染的曲线图； 附图2为聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐抑制HIV-I临床分离毒株对CD4+ CCR5+ CXCR4+ Ghost (3) X4_Hi5 细胞感染的曲线附图3为聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐抑制HIV-I B亚型标准毒株JR-FL (R5嗜性)和HXB2 (X4嗜性)对CD4_ Caco-2细胞感染的曲线附图4为聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐抑制HIV-I B亚型标准毒株JR-FL (R5嗜性)和HXB2 (X4嗜性)对CD4_ HEC-1-A细胞感染的曲线附图5为聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐对⑶4_ Caco-2细胞产生毒性的曲线
附图6聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐对⑶4_ HEC-I-A细胞产生毒性的曲线
附图7为聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐(PSM)、硫酸葡聚糖(Dextran sulfate)、齐多夫定(AZT)、奈韦拉平(nevirapine)抑制 HIV-1 感染 CD4+ CCR5+ CXCR4+ Ghost (3) X4-Hi5细胞的时间抑制曲线图;
附图8为聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐在不同浓度下抑制HIV-I病毒包膜蛋白gpl20介导的细胞融合的柱状统计图。
具体实施例方式下面结合显示实验结果的附图来进一步阐述本发明。实验材料
1.1聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐(PSM)；
其分子式如下
权利要求
1.聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐在制备抑制Hiv-I感染的药物中的应用。
2.抑制HIV-I感染的药物组合物，其中含有聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐作为有效成分，并含有常规药用载体。
全文摘要
本发明公开了聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐的用途及其药物组合物，聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐具有很强的抗CD4依赖性HIV-1感染的能力，并且对一些临床分离株也表现为很好的活性，这其中包括B’、B’C和CRF01-AE重组亚型。另外，聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐对CD4非依赖性的HIV-1感染也具有很好的抗感染能力。对聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐的体外毒性实验发现，该化合物具有很低的毒性。最后，细胞融合实验结果表明聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐具有抑制HIV-1病毒包膜蛋白gp120介导的融合过程的作用。聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-马来酸)钠盐来源丰富，生产成本低廉，具有作为一种新型抗HIV-1药物及杀微生物剂的潜在应用价值。
文档编号A61K31/795GK102160870SQ201110065559
公开日2011年8月24日 申请日期2011年3月18日 优先权日2011年3月18日
发明者吴稚伟, 孙亦彬, 蒋海燕, 邱敏 申请人:南京大学, 苏州维赛生物医药有限公司