一种消旋卡多曲脂质体固体制剂的制作方法

专利名称：一种消旋卡多曲脂质体固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种消旋卡多曲的新的固体制剂，具体涉及一种消旋卡多曲脂质体固 体制剂，属于医药技术领域。
背景技术：
消旋卡多曲，化学名称为N_[(R，S)-3-乙酰巯基-2-苄基丙酰基)]甘氨酸苄酯， 分子式C21H23NO4S,分子量385. 48，结构式为
0
I J消旋卡多曲是一个前体药物，由于其亲脂性，很容易从胃肠内吸收。消旋卡多曲被 胃肠道内的组织脂酶代谢为它的活性成分，这种活性代谢物为脑啡酶的有效抑制剂，能保 护内源性脑啡肽免受破坏，因而延长了生理抗分泌作用的效应，这就使腹泻时水、电解质的 过渡分泌得到快速控制。口服给药后，消旋卡多曲的脑啡肽酶的抑制作用纯粹是外周的，它 不影响中枢神经系统脑啡肽酶的活性，不产生成瘾性，对中枢神经系统无兴奋或镇痛作用。 消旋卡多曲的使用开辟了抗腹泻药的新领域。作为应用于腹泻的第一个脑啡肽酶抑制剂， 消旋卡多曲具有高效、作用迅速、治疗指数高，其疗效与目前市售最好的止泻药相同而很少 有令人厌烦的不良反应，且不引起便秘，所以是迄今为止最理想的抗腹泻药，市场潜力非常 巨大。专利文献CN101264065A公开了一种消旋卡多曲滴丸及其制备方法，由消旋卡多 曲、聚乙二醇4000-10000和硬脂酸聚烃氧40酯组成，但滴丸服用后释放较为缓慢，起效 慢。专利文献CN101103960A公开了一种消旋卡多曲的干混悬剂及其制备方法。专利文献 CN101442990A公开了一种消旋卡多曲的新型给药形式，由消旋卡多曲、乳糖一水合物、羧甲 基纤维素钙、羟丙基纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁组成，湿法制粒，制得消旋 卡多曲片剂，以上专利制得的片剂和干混悬剂没有提高活性成分的溶解度，导致溶出度较 低，吸收慢，影响了疗效。目前上市的消旋卡多曲的制剂有胶囊剂、片剂和颗粒剂，均为口服给药，由于消旋 卡多曲的溶解度较低，并且生物利用度也相对较低，药物在体内的吸收和分布较慢，影响了 药物的治疗速度和效果。

发明内容
本发明的目的在于提供一种消旋卡多曲脂质体固体制剂，通过将消旋卡多曲制成脂质体，再和药学上常用的其他辅料制成固体制剂，提高了消旋卡多曲的溶解性，从而提高 了生物利用度，药物在体内吸收和分布较快，疗效明显提高。本发明提供的消旋卡多曲脂质体固体制剂，包括胶囊剂、片剂和颗粒剂，规格为 10mg、30mg 禾口 IOOmg0制备脂质体常用的膜材料为磷脂和附加剂，其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成 磷脂，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋 黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂 酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈 酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂 酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一 种或几种。附加剂选自胆固醇、十八胺、磷脂酸等。本发明人经过长期认真地研究，经过大量的筛选实验，发现采用一般的磷脂和胆 固醇为膜材料制备的脂质体在高温40°c、相对湿度75% 士5%加速试验下，稳定性和包封 率不佳。本发明人最终筛选到大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、吐温80这四种材料 的组合，特别是消旋卡多曲大豆卵磷脂氢化蛋黄卵磷脂胆固醇吐温80重量比为 1:2-8: 2-8 1.5-6 0. 5_3的组合制成的消旋卡多曲的脂质体，不仅解决了脂质体的 稳定性和包封率不佳的技术问题，还获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的 脂质体。虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是的共同和/或协同作用的结果。本发明的目的之一是提供一种消旋卡多曲脂质体固体制剂，其中主要由重量比为 1:2-8: 2-8 1. 5-6 0. 5_3的消旋卡多曲大豆卵磷脂氢化蛋黄卵磷脂胆固醇 吐温80制成消旋卡多曲脂质体，更优选地，重量比为1 2.5-6 2.5-6 1.8-5 0.6-2。作为本发明一优选实施方案，上述所述的消旋卡多曲脂质体固体制剂，其中制备 单位剂型脂质体的各主要成分的重量分数比为
消旋卡多曲IOmg
大豆卵磷脂25mg
氢化蛋黄卵磷脂25mg
胆固醇18mg
吐温806mg。作为本发明一优选实施方案，上述所述的消旋卡多曲脂质体固体制剂，其中制备 单位剂型脂质体的各主要成分的重量分数比为
消旋卡多曲30mg
大豆卵磷脂120mg
氢化蛋黄卵磷脂120mg
胆固醇IOOmg
吐温 8045mg。
作为本发明一优选实施方案，上述所述的消旋卡多曲脂质体固体制剂，其中制备 单位剂型脂质体的各主要成分的重量分数比为
消旋卡多曲IOOmg
大豆卵磷脂600mg
氢化蛋黄卵磷脂600mg
胆固醇500mg
吐温 80200mgo本发明的目的之一是提供一种消旋卡多曲脂质体固体制剂，通过将消旋卡多曲脂 质体制剂，和药学上常用的其他辅料制成固体制剂，所述药学上常用的其他辅料包括填充 剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂，其用量范围为一般固体制剂的常规用量范围，没有特 殊要求和规定。作为优选，上述消旋卡多曲脂质体固体制剂中的药学上常用的其他辅料包括填充 剂0-8份、崩解剂0-1份、甜味剂0-30份、粘合剂0. 1-0. 4份、润滑剂0-0. 5份。作为优选，填充剂可以选自淀粉、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精中的一种或 几种，优选为微晶纤维素。作为优选，崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交 联聚维酮、羧甲基纤维素钙中的一种或几种，优选为低取代羟丙纤维素。作为优选，甜味剂选自蔗糖、甘露醇、山梨醇、阿斯帕坦、甜菊素、三氯蔗糖、糖精钠 中的一种或几种，优选为蔗糖和甘露醇。作为优选，粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉 伯胶、黄原胶中的一种，优选为羧甲基纤维素钠。作为优选，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、PEG6000中的一种 或几种，优选为硬脂酸镁。本发明的目的之一是提供了一种消旋卡多曲脂质体固体制剂的制备方法，具体制 备步骤包括(1)将消旋卡多曲、大豆卵磷脂氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇和吐温80溶于适量的 体积比为2 1的乙醇和异丙醇的混合溶剂中，得类脂溶液；(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于45-55°C恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶 剂，形成均勻的类脂膜；(3)配制pH值6. 0的磷酸盐缓冲液，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并分散到水 合介质溶解，即得脂质体混悬液；(4)将上述混悬液倒入乳勻机中，在0. 5-2. 8Mpa压力下连续乳勻；(5)将上述混悬液用0.45 μ m的微孔滤膜过滤，然后喷雾干燥，得到消旋卡多曲脂 质体粉末；(6)将上述制备的消旋卡多曲脂质体粉末和药学上常用的其他辅料包括填充剂、 崩解剂、甜味剂混合，过筛混合均勻，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，整粒；
(7)干颗粒加入润滑剂，混合均勻；(8)压片或分装，制得消旋卡多曲脂质体固体制剂。作为优选，上述所述的制备方法中粘合剂的溶液的浓度为20% -80%乙醇水溶液。作为优选，上述所述的制备方法中原辅料混合后过60目筛混合均勻，制软材后过 20-30目筛制湿颗粒，50-60°C干燥，18目筛整粒。本发明提供的消旋卡多曲脂质体固体制剂及其制备方法，优点表现在以下几个方(1)将消旋卡多曲制成脂质体，提高了消旋卡多曲的溶解性，提高了生物利用度， 药物在体内吸收和分布较快，疗效明显提高。(2)将消旋卡多曲制成脂质体，大大提高了固体制剂的稳定性。(3)脂质体制备过程简单，包封率高，收率高，适合于工业化生产。(4)提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。
具体实施例方式实施例1消旋卡多曲脂质体片的制备处方(1000片)
消旋卡多曲 大豆卵磷脂 氢化蛋黄卵磷脂
胆固醇 吐温80 微晶纤维素 低取代羟丙纤维素 羧甲基纤维素钠 硬脂酸镁制备工艺(1)将IOg消旋卡多曲、25g大豆卵磷脂、25g氢化蛋黄卵磷脂、18g胆固醇和6g吐 温80溶于800ml体积比为2 1的乙醇和异丙醇的混合溶剂中，得类脂溶液；(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于55°C恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂， 形成均勻的类脂膜；(3)配制pH值6. 0的磷酸盐缓冲液500ml，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并分 散到水合介质溶解，即得脂质体混悬液；(4)将上述混悬液倒入APV2000乳勻机中，在0. 5Mpa的压力下连续乳勻；(5)将上述混悬液用0.45 μ m的微孔滤膜过滤，然后喷雾干燥，得到消旋卡多曲脂
IOg
25g 25g
18g 6g 80g IOg 2g 3g质体粉末；(6)将上述制备的消旋卡多曲脂质体粉末和80g微晶纤维素、IOg低取代羟丙纤维 素混合，过60目筛混合均勻，加入2%羧甲基纤维素钠20%溶液制备软材，过30筛制粒， 60°C干燥，18目整粒；(7)干颗粒加入3g硬脂酸镁，混合均勻；(8)压片，制得消旋卡多曲脂质体片剂。实施例2消旋卡多曲脂质体颗粒的制备处方(1000袋)
消旋卡多曲 大豆卵磷脂 氢化蛋黄卵磷脂 胆固醇
吐温80 蔗糖 甘露醇 阿斯帕坦 聚维酮K30制备工艺(1)将30g消旋卡多曲、120g大豆卵磷脂、120g氢化蛋黄卵磷脂、IOOg胆固醇和 45g吐温80溶于2000ml体积比为2 1的乙醇和异丙醇的混合溶剂中，得类脂溶液；(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于45°C恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂， 形成均勻的类脂膜；(3)配制pH值6. 0的磷酸盐缓冲液1000ml，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并 分散到水合介质溶解，即得脂质体混悬液；(4)将上述混悬液倒入APV2000乳勻机中，在2. 8Mpa压力下连续乳勻；(5)将上述混悬液用0. 45 μ m的微孔滤膜过滤，然后喷雾干燥，得到消旋卡多曲前 体脂质体粉末；(6)将上述制备的消旋卡多曲脂质体粉末和650g蔗糖、200g甘露醇混合，过60目 筛混合均勻，加入5%聚维酮K30的50%溶液制备软材，过20筛制粒，60°C干燥，18目整粒；(7)装袋，制得消旋卡多曲脂质体颗粒剂。实施例3消旋卡多曲脂质体胶囊的制备处方(1000粒)
30g 120g 120g IOOg
45g 650g 200g 30g IOg
8消旋卡多曲 大豆卵磷脂 氢化蛋黄卵磷脂 胆固醇 吐温80 淀粉
IOOg 600g 600g 500g 200g 500g
80g IOg 30g
交联聚维酮 羟丙甲纤维素 滑石粉制备工艺(1)将IOOg消旋卡多曲、600g大豆卵磷脂、600g氢化蛋黄卵磷脂、500g胆固醇和 200g吐温80溶于10000ml体积比为2 1的乙醇和异丙醇的混合溶剂中，得类脂溶液；(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于50°C恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂， 形成均勻的类脂膜；(3)配制pH值6. 0的磷酸盐缓冲液5000ml，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并 分散到水合介质溶解，即得脂质体混悬液；(4)将上述混悬液倒入APV2000乳勻机中，在1. 6Mpa压力下连续乳勻；(5)将上述混悬液用0. 45 μ m的微孔滤膜过滤，然后喷雾干燥，得到消旋卡多曲前 体脂质体粉末；(6)将上述制备的消旋卡多曲脂质体粉末和500g淀粉、80g交联聚维酮混合，过60 目筛混合均勻，加入2%羟丙甲纤维素80%溶液制备软材，过M筛制粒，60°C干燥，18目整 粒；(7)干颗粒加入30g滑石粉，混合均勻；(8)填充胶囊，制得消旋卡多曲脂质体胶囊剂。实施例4对比例1-4 消旋卡多曲前体脂质体的制备
权利要求
1.一种消旋卡多曲脂质体固体制剂，其特征在于主要是由重量比为 1:2-8: 2-8 1. 5-6 0. 5-3的消旋卡多曲大豆卵磷脂氢化蛋黄卵 磷脂胆固醇吐温80制成消旋卡多曲脂质体制剂，更优选地，其重量比为 1 2.5-6 2.5-6 1.8-5 0.6-2。
2.根据权利要求1所述的消旋卡多曲脂质体固体制剂，其特征在于，其中制备单位剂 型的脂质体的主要成分的重量分数比为消旋卡多曲IOmg大豆卵磷脂25mg氢化蛋黄卵磷脂25mg胆固醇18rag吐温806mg。
3.根据权利要求1所述的消旋卡多曲脂质体固体制剂，其特征在于，其中制备单位剂 型的脂质体的主要成分的重量分数比为消旋卡多曲30mg大豆卵磷脂120mg氢化蛋黄卵磷脂120mg胆固醇IOOmg吐温 8045mg。
4.根据权利要求1所述的消旋卡多曲脂质体固体制剂，其特征在于，其中制备单位剂 型的脂质体的主要成分的重量分数比为消旋卡多曲IOOmg大豆卵磷脂600mg氢化蛋黄卵磷脂600mg胆固醇500mg吐温 80200mgo
5.根据权利要求1-4任一项所述的消旋卡多曲脂质体固体制剂，其特征在于将消旋卡 多曲脂质体，和药学上常用的其他辅料制成固体制剂。
6.根据权利要求5所述的消旋卡多曲脂质体固体制剂，其特征在于制成固体制剂的药 学上常用的其他辅料包括填充剂0-8份、崩解剂0-1份、甜味剂0-30份、粘合剂0. 1-0. 4份、 润滑剂0-0. 5份。
7.根据权利要求6所述的消旋卡多曲脂质体固体制剂，其特征在于填充剂选自淀粉、 乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精中的一种或几种，优选为微晶纤维素；崩解剂选自低取 代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙中的一种 或几种，优选为低取代羟丙纤维素；甜味剂选自蔗糖、甘露醇、山梨醇、阿斯帕坦、甜菊素、三 氯蔗糖、糖精钠中的一种或几种，优选为蔗糖和甘露醇；粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为羧甲基纤维素钠；润滑剂 选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、PEG6000中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。
8.一种消旋卡多曲脂质体固体制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)将消旋卡多曲、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇和吐温80溶于适量的体积比 为2 1的乙醇和异丙醇的混合溶剂中，得类脂溶液；(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于45-55°C恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂，形 成均勻的类脂膜；(3)配制PH值6.0的磷酸盐缓冲液，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并分散到水合介 质溶解，即得脂质体混悬液；(4)将上述混悬液倒入乳勻机中，在0.5-2. SMpa的压力下连续乳勻；(5)将上述混悬液用0.45 μ m的微孔滤膜过滤，然后喷雾干燥，得到消旋卡多曲脂质体 粉末；(6)将上述制备的消旋卡多曲脂质体粉末和药学上常用的其他辅料包括填充剂、崩解 剂、甜味剂混合，过筛混合均勻，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，整粒；(7)干颗粒加入润滑剂，混合均勻；(8)压片或分装，制得消旋卡多曲脂质体固体制剂。
9.根据权利要求8的消旋卡多曲脂质体固体制剂的制备方法，其特征在于上述所述的 制备方法中粘合剂的溶液的浓度为20% -80%乙醇水溶液。
全文摘要
本发明公开了一种消旋卡多曲脂质体固体制剂，首先主要由重量比为1∶2-8∶2-8∶1.5-6∶0.5-3的消旋卡多曲∶大豆卵磷脂∶氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇∶吐温80制成消旋卡多曲脂质体，再加上药学上常用的其他辅料制成固体制剂，所述药学上常用的其他辅料包括填充剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂。所述消旋卡多曲脂质体固体制剂提高了消旋卡多曲的溶解性，从而提高了生物利用度，药物在体内吸收和分布较快，疗效明显提高。本发明提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。
文档编号A61K47/34GK102133186SQ20111006578
公开日2011年7月27日 申请日期2011年3月18日 优先权日2011年3月18日
发明者廖爱国 申请人:海南美大制药有限公司