专利名称：两亲性姜黄素衍生物—聚氧乙烯化合物及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明所属技术领域为药物化学领域，涉及姜黄素衍生物与聚氧乙烯结合形成的 两亲性化合物及其制备方法，以及所述两亲性化合物在制备抗肝纤维化、抗脂肪肝、抗肝硬 化药物和治疗甘油三脂血症药物方面的应用。
背景技术：
姜黄素是从姜科姜黄属植物如姜黄、郁金、莪术等根茎中提取的一种具有消炎、抗 氧化、抗诱变等药理活性的多酚化合物，可抑制衰老、抵抗肿瘤、降低血脂。姜黄素是东南亚 国家广泛使用的一种食品添加剂，来源广泛、价格低廉、疗效多样(麦镇江.姜黄素的药理 作用研究进展.中药材，2004，(9) :698)。但是姜黄素分子极性很弱，几乎不溶于水，导致口服生物利用度很低。例如在每 天口服3. 6g姜黄素的病人血清中只能检测到纳克数量级的姜黄素(Garcea G,Jones D J， Singh R et al. Detection of curcumin and its metabolites inhepatic tissue and portal blood of patients following oral administration. Br. J. Cancer 2004，90 1011)。由于不溶于水，姜黄素难以直接进行注射给药，且在血液循环中消除很快，如姜黄 素的甘油缩甲醛溶液注射到小鼠体内半小时后血液中已难检测到姜黄素存在(Ireson C， Orr S,Jones D J L et al. Characterization of metabolites of the chemopreventive agent curcumin in humanand rat hepatocytes and in the rat in Vivo,and evaluation of their ability to inhibitphorbol ester-induced prostaglandin E2 production. Cancer Res. 2001,61 :1058)。极低的生物利用度导致了姜黄素在治疗过程中重现性差，疗 效不明显。而且姜黄素对光敏感，在中性及碱性条件下不稳定，如在PH7. 2的PBS溶液中，姜 黄素在 10 分钟中内降解 50% (Wang Y J,Pan M H, ChengAL et al. Stability ofcurcumin in buffer solutions and characterization of its degradation products J. Pharm. Biomed. Anal. 1997，15 :1867)。因此迄今为止姜黄素尚未通过临床验证成为正式的临床用 药。为使得姜黄素能够得到实际应用，近年来科研工作者已采用将姜黄素包裹在各种 纳米颗粒、脂质体、囊泡、微球以及将姜黄素做成固体分散物、聚合物混合物、高分子复合物 等方式来改善姜黄素缺陷，促进其临床应用。但这些方法有诸多缺点如姜黄素负载率低； 药物存储稳定性差；乳化剂，助溶剂使用量大、静脉注射存在安全性问题；制备工艺复杂， 成本高昂等。此外还有通过氨基甲酸酯键或者肽键将姜黄素与聚乙二醇连接起来形成水 溶性姜黄素衍生物并用于抗肿瘤的报道，例如公开号CN1015MM6A的专利申请文件公开 的聚乙二醇和姜黄素衍生物缀合的缀合物。但这些衍生物稳定性不高，在血液循环中不 稳定，清除快。姜黄素与聚乙二醇2000通过氨基甲酸酯键形成的衍生物在中性环境中分 角军其月β 60 中(Safavy A, Raisch K P, MantenaS, et al. Design and development of water-soluble curcumin conjugates as potentialanticancer agents. J. Med. Chem. 2007,50 :6284)。因此仍然无法解决姜黄素生物利用度低的问题。
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脂肪肝是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。大量资料表明脂 肪肝患者可能发展为肝纤维化、甚至肝硬化。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次 于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公认为隐蔽性肝硬化的常见原因。而目前国内外尚无治 疗脂肪肝、肝纤维化及肝硬化的特效药。姜黄素具有抗氧化应激的作用，能抑制四氯化碳、过氧化物、D-半乳糖胺以及金 属离子如狗2+、Cu2+对大鼠肝细胞的损伤作用，降低血清中谷草转氨酶、谷丙转氨酶水平，清 除肝组织自由基，保护肝细胞(Kiso Y, Suzuki Y, Watanabe N, et al. Anti-h印atotoxic principles of Curcuma longa rhizomes. Planta. Med. 1983,49 (3)；万/J、华，罗 小平.铜对大鼠肝细胞凋亡的影响以及姜黄素的保护作用.中国当代儿科杂志2007， 9(6) :567)。同时姜黄素能增强肝内环氧化物水解酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽S 转移酶、超氧化物歧化化酶的活性，具有显著的抗脂质过氧化作用，能明显减少血浆与肝 Si c^ilfl^^^fi (Nanji A A, Jokelainen K, Tipoe G L, et al. Curcuminprevents alcohol-induced liver disease in rats by inhibiting the expression ofNF-kappa B-dependent genes. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003 ;284 :G321)。而且 中国专利文献CN101019841A和中国专利文献CN100560123C公开了姜黄素能够抑制炎症因 子如TNF-α、IL_6的表达和肝星状细胞的活化从而起到抗肝炎和抗肝纤维化的作用。但同 样受到前述姜黄素的水溶性和稳定性差的限制，无法在临床中实际应用。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供一种两亲性姜黄素化合物，具有水溶性好，稳定性 好的特点，生物利用度高，可充分发挥姜黄素药理活性，在临床中实际应用，抑制衰老、抵抗 肿瘤、降低血脂等。发明人经过长期研究，将姜黄素与亲水性聚合物聚氧乙烯的齐聚物通过巯基 丙酸酯键连接起来，形成一种具有典型双亲分子结构的姜黄素衍生化合物，并由此完成了 本发明。即本发明提供具有通式I的化合物，
权利要求
1.具有式I的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中Rl，R5彼此独立地是直链或支链 烷氧基；R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9彼此独立地是氢，直链或支链烷基；RlO是氢或甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中Rl，R5是甲氧基；R2，R3，R4，R6， R7，R8，R9 是氢；RlO 是氢。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，PEO的分子量为100 5000Da。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，PEO的分子量为300 800Da。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，PEO的分子量为400 600Da。
7.权利要求1 6所述的化合物在制备用于抗肝纤维化、抗脂肪肝、抗肝硬化、治疗甘 油三脂血症药物中的应用。
8.权利要求1 6任意一项所述的化合物，溶于水相中所形成的胶束、纳米颗粒、脂质 体或囊泡结构。
9.根据权利要求8所述的胶束、纳米颗粒、脂质体或囊泡结构，其特征在于，其平均粒 径为 20 20000nm。
10.根据权利要求8所述的胶束、纳米颗粒、脂质体或囊泡结构，其特征在于，其平均粒 径为30 lOOOnm。
11.根据权利要求8所述的胶束、纳米颗粒、脂质体或囊泡结构，其特征在于，其平均粒 径为50 lOOnm。
12.权利要求8所述的胶束、纳米颗粒、脂质体或囊泡结构在制备用于抗肝纤维化、抗 脂肪肝、抗肝硬化、治疗甘油三脂血症药物中的应用。
13.一种药物载体材料，其特征在于包括根据权利要求8所述的胶束、纳米颗粒、脂质 体或囊泡结构。
14.一种药物组合物，包括生理上有效剂量的根据权利要求1 6任意一项所述的化合物。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为贴剂、滴剂、 喷剂、气雾剂、口服试剂或注射试剂。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物静脉注射试剂。
17.权利要求1 6任意一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下两个步 骤(1) β -巯基丙酸与姜黄素衍生物反应生成式II所示的带巯基末端的姜黄素衍生物；(2)式II所示的带巯基末端的姜黄素衍生物与聚氧乙烯丙烯酸酯或聚氧乙烯甲基丙烯酸 酯发生Michael加成反应得到式I所示的化合物。
全文摘要
本发明涉及具有式I的两亲性化合物及其制备方法。其中PEO为聚氧乙烯，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10彼此独立地选自氢原子、羟基、苯基、直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、胺基、单烷基胺基、二烷基胺基、卤素、卤代烷基。该化合物具有化合物稳定性好、水溶性好、生物相容性好，毒副作用低，生物利用度高，易于注射给药及制备工艺简单，生产成本低等优点。另外本发明还涉及所述两亲性化合物在制备抗脂肪肝、抗肝纤维化、抗肝硬化药物方面的应用。所述两亲性化合物具有显著的抗炎、抗纤维化、延缓肝硬化形成和降脂的药理活性。
文档编号A61P1/16GK102134312SQ20111006633
公开日2011年7月27日 申请日期2011年3月18日 优先权日2011年3月18日
发明者唐华东 申请人:唐华东