专利名称：噻二唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列噻二唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其组合物的制备方法、活性试验和功能用途。属于化学技术领域。
背景技术：
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是广泛存在于真核细胞中的一类金属蛋白酶。染色体的结构单元是核小体，由DNA链缠绕着组蛋白八聚体构成，HDACs将乙酰化组蛋白N末端赖氨酸残基的ε -酰胺键水解，增强组蛋白和DNA的静电吸引力，使核小体的结构变得紧密， 阻止转录因子、RNA聚合酶接近和基本转录复合体组装，从而抑制基因转录(参见Wolffe， A.P.Sci.Washington,1996, 272, 371 ；Christian, Α. H. , et al.Curr. Opin. Chem. Biol., 1997，1,300 ；Kouzarides,T. , Curr. Opin. Genet. Dev.，1999，9，40)。(图 1)此外，HDACs 还能够催化许多非组蛋白(如Hsp90、α -微管蛋白和Ku-70等)及转录因子(如p53、GATA_l、 5丁八1132 1和顺-1^8等)的去乙酰化反应。见
图1。由此可见HDACs具有复杂的生物功能，所以其活性失调会影响许多疾病的发生和发展，如癌症、神经变性疾病、疟疾和糖尿病等，其中，癌症无疑是对人类生命健康威胁最为严重的疾病。研究表明抑制癌细胞HDACs能够上调p21(参见Bruserud，0.，et al. Curr. Pharm. Biotechnol. , 2007,8, 388)、p53 (参见 Graham, C. , et al. Clin. Cancer. Res. , 2006, 12，223)、p27(参见 Sakajiri，S. , et al. Exp. Hemato 1.，2005，33，53)、GATA_l、Bcl_XL、DR4 和 DR5(参见 Baradari，V.，et al. Endocr. Relat. Cancer.，2006，13，1237)等的基因表达, 同时也可直接改变p21、p53和GATA-I等的乙酰化状态，而有效地抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞生长停滞，促进癌细胞凋亡。因此，HDACs抑制剂(HDACi)对寻找新的抗癌药物和提高抗癌药物的疗效具有重要意义。Suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA)是第一个上市的 HDACi 类药物，于 2006年10月被美国FDA批准上市用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(参见http //www. cancer, gov/cancertopics/druginfo/fda-vorinostat)。图 2 以 SAHA 为例表示出 HDACi 药效团模型，包括如下三个部分l)Zn2+螯合基团(zinc binding group)，如异羟肟酸基、2-氨基苯胺甲酰基、硫脲基、三硫代碳酸酯基、α-巯基酮基、三氟甲基酮基等；2)连接区域 (linker)，为一定长度的疏水性结构片段，如脂肪链烃、反式苯丙烯、芳环及芳杂环等；3) 酶表面识别区域(surface recognition motif)，由各种疏水性的取代芳香基团组成。见图 2。 2-氨基-1，3，4-噻二唑衍生物具有较好的抗肿瘤活性(参见Rzeski，W.，et al. Bioorg. Med. Chem.，2007，15,3201)，同时该结构与近年来报道的HDACi酶表面识别区域具有很好的相似性。本发明根据HDACi作用机制，保留异羟肟酸作为锌离子螯合基团，以 2-氨基-1，3，4-噻二唑基团作为酶表面识别区域，通过计算机虚拟筛选技术选择合适的分子骨架作为连接区域，然后进行化学合成和活性筛选，得到具有开发价值的先导化合物。
发明内容
本发明提供了一系列噻二唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法和用途。本发明的技术方案如下具有通式I的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
权利要求
1.具有通式(I)的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；
2.如权利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一4--(5-苯基-2-1，3，4- =唑基)氨基甲酰基丁酸甲酯(5a)、4-(5-苄基-2-1，3，4--噻二唑基)氨基甲酰基丁酸甲酯(5b)、4-(5-《2-苯乙基)-2--1,3,4-噻二唑基)氨基甲酰基丁酸甲酯(5c)4-(5-苯乙烯基-2-1，3,4-噻二唑基)氨基甲酰基丁酸甲酯(5d)、5-(5-苯基-2-1，3，4--噻二唑基)氨基甲酰基戊酸甲酯(5e)、5-(5-苄基-2-1，3，4--噻二唑基)氨基甲酰基戊酸甲酯(5f)、5-(5-《2-苯乙基)-2--1,3,4-噻二唑基)氨基甲酰基戊酸甲酯(5g)5-(5-苯乙烯基-2-1，3,4-噻二唑基)氨基甲酰基戊酸甲酯(5h)6-(5-苯基-2-1，3，4--噻二唑基)氨基甲酰基己酸甲酯(5i)6-(5-苄基-2-1，3，Α--噻二唑基)氨基甲酰基己酸甲酯(5j)(5-《2-苯乙基)--2--1,3,4-噻二唑基)氨基甲酰基己酸甲酯(5k)(5-苯乙烯基-2--1，3,4-噻二唑基)氨基甲酰基己酸甲酯(51)(5-苯基-2-1, 3,4--噻二唑基)氨基甲酰基庚酸甲酯(5m)(5-卞基 ~2~1，3，4--噻二唑基)氨基甲酰基庚酸甲酯(5η)(5-《2-苯乙基)--2--1,3,4-噻二唑基)氨基甲酰基庚酸甲酯(5ο)(5-苯乙烯基-2--1，3,4-噻二唑基)氨基甲酰基庚酸甲酯(5ρ)5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基氨基甲酰基甲酸乙酯(9d) 3-(5-苯乙烯基-2-l，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基丙酸(12b)N-羟基-N，-(5-苯基-2-1，3，4--噻二唑基)戊二酰胺(6a)N-羟基-N，-(5-苄基-2-1，3，4--噻二唑基)戊二酰胺(6b)N-羟基-N，-(5-《2-苯乙基)-2--1,3,4-噻二唑基)戊二酰胺(6c)N-羟基-N，-(5-苯乙烯基-2-1，3,4-噻二唑基)戊二酰胺(6d)N-羟基-N，-(5-苯基-2-1，3，4--噻二唑基)己二酰胺(6e)N-羟基-N，-(5-苄基-2-1，3，4--噻二唑基)己二酰胺(6f)N-羟基-N，-(5-《2-苯乙基)-2--1,3,4-噻二唑基)己二酰胺(6g)N-羟基-N，-(5-苯乙烯基-2-1，3,4-噻二唑基)己二酰胺(6h)N-羟基-N，-(5-苯基-2-1，3，4--噻二唑基)庚二酰胺(6i)N-羟基-N，-(5-苄基-2-1，3，4--噻二唑基)庚二酰胺(6j)N-羟基-N，-(5-《2-苯乙基)-2--1,3,4-噻二唑基)庚二酰胺(6k)N-羟基-N，-(5-苯乙烯基-2-1，3,4-噻二唑基)庚二酰胺(61)N-羟基-N，-(5-苯基-2-1，3，4--噻二唑基)辛二酰胺(6m)N-羟基-N，-(5-苄基-2-1，3，4--噻二唑基)辛二酰胺(6η)N-羟基-N，-(5-《2-苯乙基)-2--1,3,4-噻二唑基)辛二酰胺(6ο)N-羟基-N，-(5-苯乙烯基-2-1，3,4-噻二唑基)辛二酰胺(6ρ)N-羟基-N，-(5-苯基-2-1，3，4--噻二唑基)乙二酰胺(IOa)N-羟基-N，-(5-苄基-2-1，3，4--噻二唑基)乙二酰胺(IOb)N-羟基-N，-(5-《2-苯乙基)-2--1,3,4-噻二唑基)乙二酰胺(IOc)N-羟基-N，-(5-苯乙烯基-2-1，3,4-噻二唑基)乙二酰胺(IOd)N-羟基-N，-(5-苯基-2-1，3，Α--噻二唑基)丁二酰胺(13a)N-羟基-N，-(5- 乙烯基 -2-1,3,4-噻二唑基)丁二酰胺(13b)。
3.制备权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括 合成路线1 以苯甲酸、苯乙酸、苯丙酸或肉桂酸为原料，与硫代氨基脲反应成环，后与戊二酸单甲酯、己二酸单甲酯、庚二酸单甲酯或辛二酸单甲酯发生酰胺缩合，最后做成异羟肟酸；反应式如下其中，R1同权利要求1 ； η 是 3，4，5 或 6 ；上述合成路线1反应式中的试剂(a) 1)氨基硫脲，三氯氧磷，75°C反应0. 5小时；2)蒸
4.权利要求1和2所述的化合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失调相关的哺乳动物疾病的药物中的应用；所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括癌症、神经变性疾病、疟疾和糖尿病。
5.一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1和2所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
6.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1和2所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
全文摘要
本发明涉及一系列噻二唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法和应用。该系列化合物具有通式I结构，活性筛选实验显示其对组蛋白去乙酰化酶和多种肿瘤细胞增殖具有抑制活性，可能治疗组蛋白去乙酰化酶活性失调导致的疾病。本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。
文档编号A61P3/10GK102199134SQ20111007014
公开日2011年9月28日 申请日期2011年3月23日 优先权日2011年3月23日
发明者关鹏, 徐文方, 方浩, 易凡 申请人:山东大学