一种治疗小儿癫痫的中药制剂及其制备方法

专利名称：一种治疗小儿癫痫的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及含有来源于植物、动物或矿物组份的医用配制品，特别涉及一种治疗小儿癫痫的中药制剂及其制备方法。
背景技术：
小儿癫痫俗称“羊儿风”，是小儿时期常见的一种病因复杂的、反复发作的神经系统综合症。由阵发的暂时性脑功能紊乱所致。分为原发性和继发性两种，临床表现为反复发作的肌肉抽搐和意识障碍。主要因小儿神经系统发育不全，大脑皮层受到高热或剧烈的精神刺激，产生过度兴奋所致。以高热诱发者最为多见。惊厥时绝大多数小儿不省人事、 两眼紧闭或半开，眼球上翻、牙关紧闭、口角抽动、头向后仰，四肢反复屈伸，同时因胸、腹肌强直，呼吸停顿，故全身缺氧，口唇青紫，身体强直，持续十几秒钟到1-2分钟，但也有极少数小儿症状较轻，意识尚清楚。癫痫发作时的表现形式多种多样，但都具有突发突止和周期性发作的特点。小儿常见的有大发作、失神小发作及小儿良性癫痫。大发作时患儿突然神志丧失、呼吸暂停、面色青紫、瞳孔散大、四肢强直、双手握拳，然后转入阵发性抽搐、口吐白沫，发作一般持续1 5分钟。失神小发作的小儿表现为突然意识丧失，活动中断，两眼凝视或上翻，但不跌倒，不抽搐，历时1 10秒钟，发作后意识很快恢复。小儿良性癫痫发作时多为一侧面、唇、舌的抽动，可伴有该部的感觉异常，不能说话，流涎，一般神志清楚，夜间发作多，愈后比较好。小儿是指自胎儿至青少年这一时期，分为胎儿期(小儿在母体内，大约280天)、 新生儿期(自出生至生后28天)、婴儿期(出生至满1周岁之前)、幼儿期(1周岁后到满 3周岁之前)、学龄前期(3周岁至6周岁)、学龄期(6周岁至13周岁)、发生这六时期年龄段的癫痫统称为小儿癫痫。小儿患病率更高，约为成人的10 15倍，其中20% 30% 患者虽经治疗仍反复发作，成为难治性癫痫。小儿癫痫的防治仍是目前研究重点和难点之一。小儿癫痫是由于不同病因引起的一组脑功能障碍性疾病和综合征，迄今为止，人们尚未完全认识其确切的发病机理。由于儿童的生理特征与大人不同，如儿童的神经系统功能尚未健全，大脑皮质对皮质下的抑制还不完善，动力定型未能牢固建立和内抑制过程减退等， 因此，小 儿对于较小刺激就容易引起强烈的反应，尤其是对外界不良因素的影响特别敏感。 加上神经的变化，所以儿童癫痫在某些方面和成人有所不同。小儿癫痫的特点是(1)多样性即同一个病儿，可有几种不同类型的癫痫发作。(2)易变性有些儿童的癫痫变幻无常， 在不同时期可有不同类型的发作。(3)顿挫性往往是不完全的发作，即不表现发作的全过程，而终止于发作的某一阶段。(4)不典型性儿童癫痫常有变异，如周期性呕吐，狂笑，异乎寻常的性格突然改变等，都可作为儿童癫痫的一种特殊表现形式。(5)不良因素容易诱发儿童在不良因素(如发热、生活不规律、暴饮暴食等)的影响下容易发作。(6)周期性 儿童癫痫未经系统、规律的治疗或发作频繁(尤其是大发作或出现过持续状态后)、长期不能控制者，智能和性格的改变比较明显，如表现为智能低下、呆傻、迟钝、幼稚、言语不清、沉默寡言、孤僻或暴躁等。(7) —般4 8岁儿童多为小发作，也可伴有大发作。腹型癫痫的发病率儿童高于成人。因此，在治疗小儿癫痫的时候，不仅要治疗癫痫，还要特别注意保护好小儿的智力发展，选择对大脑副面影响小的药物，副作用大的药物如苯妥英钠、丙戊酸钠、扑痫酮等尽量不要用。多种西药不宜同时应用，一般用一种即可，最多不超过两种。要把改善脑功能健脑益智、中药调理、抗癫痫三者结合起来，这样治疗的好处是一是不仅仅是控制癫痫发作的症状而是从根基上让受损的脑神经修复和再生，具有治本的作用；二是利用药物的相互作用，抵消或对抗了西药可能产生的副作用，使患儿可以放心服用；三是见效快而且远期疗效好，不易复发。有些症状轻、病史短的患者可采用单纯的中药治疗。西医抗癫痫药物(AEDs)虽可使约80%患者得以控制，但其毒副作用及对行为、认识功能的负面影响较大。为此，迫切要求探索安全、高效、毒副作用小的抗癫痫新药及新疗法。近年来，中医药治疗癫痫取得了较大进展。中医中药正以其独到的疗效及毒副 作用小而为广大患者所接受。西医西药在控制癫痫发作方面有它的优势，但过强的抑制作用会使大脑神经功能受到影响，产生明显的毒副作用。如卡马西平，英纳、癫痫胺等，不但不能彻底根治癫痫，达不到治疗的目的，而且其副作用大、药物依赖性强，产生精神抑郁、智商、智力障碍等这些无法回避的副作用，因此不易被患者接受。另外，常服用抗癫痫西药，容易导致药物适应，要想保持一定的疗效就得增加剂量，形成恶性循环。我国中医中药治疗癫痫相比西药治疗更用独道之处，所以中药治疗癫痫明显优于西药。

发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，西医西药在控制癫痫发作方面有它的优势，但过强的抑制作用会使大脑神经功能受到影响，产生明显的毒副作用。如卡马西平，英纳、癫痫胺等，不但不能彻底根治癫痫，达不到治疗的目的，而且其副作用大、药物依赖性强，产生精神抑郁、智商、智力障碍等这些无法回避的副作用，因此不易被患者接受。另外，常服用抗癫痫西药，容易导致药物适应，要想保持一定的疗效就得增加剂量，形成恶性循环。临床迫切需要一种不仅仅是控制癫痫发作的症状，而是从根基上让受损的脑神经修复和再生，具有治本的作用；还要利用药物的相互作用，抵消或对抗了西药可能产生的副作用，使患儿可以放心服用；并且见效快而且远期疗效好，不易复发的中药治疗癫痫的制剂。中药治疗癫痫的特点是改善症状较好，毒副反应小，可长期服用。为解决上述技术问题，本发明提供一种治疗小儿癫痫的中药制剂，其中，所述中药制剂中各种原料药的重量份数比为胆南星ι 10份，白僵蚕10 20份，半夏1 10份， 钩藤10 20份，地龙1 10份，柴胡10 20份，石菖蒲10 20份，天麻10 20份，蝉蜕10 20份，吴茱萸1 10份，桅子仁10 20份，延胡索10 20份，远志10 20份， 石膏10 20份，麦门冬10 20份，合欢皮10 20份，当归10 20份，党参10 20份， 川芎10 20份，全蝎1 10份。所述治疗小儿癫痫的中药制剂，制剂中各种原料药的重量份数比还可以为胆南星1 5份，白僵蚕10 15份，半夏1 5份，钩藤10 15份，地龙1 5份，柴胡10 15份，石菖蒲10 15份，天麻10 15份，蝉蜕10 15份，吴茱萸1 5份，桅子仁10 20份，延胡索10 20份，远志10 20份，石膏10 20份，麦门冬10 20份，合欢皮 10 20份，当归10 20份，党参10 20份，川芎10 20份，全蝎1 10份。所述治疗小儿癫痫的中药制剂，制剂中各种原料药的重量份数比也可以为胆南星1 10份，白僵蚕10 20份，半夏1 10份，钩藤10 20份，地龙1 10份，柴胡 10 20份，石菖蒲10 20份，天麻10 20份，蝉蜕10 20份，吴茱萸1 10份，桅子仁10 15份，延胡索10 15份，远志10 15份，石膏10 15份，麦门冬10 15份， 合欢皮10 15份.当归10 15份，党参10 15份，川芎10 15份，全蝎1 5份。为解决上述技术问题，本发明还提供一种治疗小儿癫痫的中药制剂的制备方法， 所述中药制剂的剂型为片剂，其制备方法包括以下步骤a.将胆南星、半夏 地龙和全蝎粉碎，加乙醇提取2次，滤液静置备用；b.将吴茱萸、石菖蒲和天麻加乙醇，加热提取2次，得药液过滤静置备用；c.将剩余组份加水，煎煮1 3次，过滤后得滤液，静置备用；d.将前述三种滤液混合加糊精或淀粉成片剂。步骤a中，所述乙醇用量为所述胆南星、半夏、地龙和全蝎重量份之和的10倍量， 加热回流每次30分钟 45分钟，将2次提取液过滤后合并静置；所述步骤b中，所述乙醇用量为所吴茱萸、石菖蒲和天麻的重量份之和的10倍量， 加热回流每次20分钟 30分钟，将2次提取液合并，减压回收乙醇，得药液静置。所述步骤c中，剩余原料药加5-10倍量水煎煮1-2小时，第二次加4-8倍量水煎煮1-2小时，合并两次煎液，过滤得滤液。为解决上述技术问题，本发明也提供一种治疗小儿癫痫的中药制剂的制备方法， 所述制剂的剂型为蜜炼丸剂的制备方法包括先将所述原料药除石菖蒲、全蝎，胆南星和地龙外粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过120目筛，使能通过120目筛的细粉量在达到30%，收集通过120目筛的细粉得细粉a;再将不能通过120目筛的粗粉投入多功能提取罐提取两次， 第一次加8-10倍量水煎煮1-2小时，第二次加4-8倍量水煎煮1-2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；将石菖蒲、全蝎，胆南星和地龙加乙醇提取，乙醇用量为所述胆南星、石菖蒲、地龙和全蝎重量份之和的10倍量，加热回流每次30分钟 45分钟，将2次提取液过滤后合并静置；将两次滤液合并热浓缩至糊状，放入烘箱80°C烘干后冷却，研磨成细粉b，将a与b 混合后调入蜂蜜制成蜜炼丸剂。为解决上述技术问题，本发明再提供一种治疗小儿癫痫的中药制剂的制备方法， 所述制剂的剂型为贴脐剂的制备方法包括a.将所述原料药放入乙醇中加热回流提取2次；b.再取上述乙醇提取后的药渣，加水加热回流提取2次；c.将上述两种提取液合并，减压回收乙醇并消毒后制成贴脐剂。上述步骤中，将原料药加入5-10倍量的60-90%乙醇浸泡1_2小时，提取2次； 加热提取1-2小时，浓缩至滤液膏状，成为组分1 ；剩余药渣加水浸泡0. 5-1. 5小时，提取两次，每次1-2小时，合并提取液，滤过，浓缩，80-160目滤过，滤液减压浓缩相对密度为 1. 35 (80°C )的滤液，作为组分2 ；将组分1和组分2合并，减压回收乙醇，成膏状，紫外线杀菌消毒即得。所述治疗小儿癫痫的中药制剂的剂型可以为注射液剂、粉针剂、冻干粉针剂，片齐 、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微丸剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、 口服液体制剂、凝胶剂、煎膏剂、浸膏剂、膜剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、口含剂、 冲剂、丹剂、贴脐剂、注射剂、栓剂、硬膏剂、霜剂或灌肠剂。
本发明 有益技术效果在于本发明将改善脑功能健脑益智、中药调理、抗癫痫三者结合起来，这样治疗的好处是一是不仅仅是控制癫痫发作的症状而是从根基上让受损的脑神经修复和再生，具有治本的作用；二是利用药物的相互作用，抵消或对抗了西药可能产生的副作用，使患儿可以放心服用；三是见效快而且远期疗效好，不易复发。西药应其毒副作用及对行为、认识功能的负面影响较大。为此，安全、高效、毒副作用小的抗癫痫中药才能更有利于患儿。
具体实施例方式中医学认为癫痫病位在脑。因脑为诸神之聚，脑主神明，心神、肝魂、肺魂、脾意、肾志均为脑神的生理功能，而喜、怒、忧、思、悲、恐、惊(七情)等为脑神受外界刺激反映于外的表现，凡是气虚、血瘀、风、火、痰浊等因素皆可导致脑神功能失调，脑神功能失调则体内阴阳气血营卫逆乱，夹痰浊、瘀血上逆而发病，而气虚血瘀，脉络瘀阻为本病主要病机，因此治疗应以益气活血，化瘀通络为主要治法。中医辩证认为风、火、痰、瘀、虚为本病的主要病机，临床治疗多从豁痰熄风、泻火通实、活血化瘀、扶正祛邪等方面入手确定其治疗方法。癫痫的病理生理基础是脑神经元超同步化异常放电引起癫痫波的发放。癫痫波的产生主要是脑神经元的兴奋性活动增强和抑制性活动减弱，其中神经细胞外递质的浓度包括兴奋性递质如天门冬氨酸、谷氨酸等的增多或抑制性递质如Y “氨基丁酸等的减少，是产生癫痫的原因之一。近些年的研究发现许多癫痫患者均有海马的结构异常，且癫痫的发作常来自海马，因此海马已成为癫痫研究的主要部位。脑电图是研究脑生物电活动的专门技术，可以检测到癫痫发作期及发作间期脑神经元超同步化异常放电产生的痫波。本发明以祛风止痉、豁痰化浊、平肝潜阳、镇惊安神为原则将天麻、白僵蚕、地龙、 石菖蒲、全蝎等药组成复方，观察其对震颤大鼠癫痫小发作时异常脑电的影响，结果表明此复方中药可明显的抑制震颤大鼠平均每次癫痫小发作的持续时间及15min内癫痫小发作的总持续时间，而对癫痫小发作的总次数无明显作用。在每天给大鼠灌胃复方中药2次，连续给药6d后表现出明显的抑制作用。胆南星息风定惊，白僵蚕、地龙祛风解痉；钩藤清热平肝；熄风止痉；石菖蒲芳香走窜开窍；蝉蜕，全蝎治小儿惊风惊痰，四肢抽搐；当归，川芎活血养肝止痛定惊；天麻补脑安神定挛；麦门冬、合欢皮，远志安神息风定惊止痉；半夏治半身不遂，口眼歪斜等；延胡索，党参利水化湿熄风；柴胡解郁安神止痛，诸药配伍，能清热平肝；熄风止痉，安神息风定惊止痉，是治疗小儿癫痫的良好组方。胆南星英文名称=RhizomaArisaematisCumBile(拉)；bilearisaema，本发明所用胆南星是指制天南星的细粉与牛、羊或猪胆汁经加工而成，胆南星可清热化痰，息风定惊。 用于痰热咳嗽，咯痰黄稠，中风痰迷，癫狂惊痫。为制天南星的细粉与牛、羊或猪胆汁经加工而成，《本草汇言》载其“治小儿惊风惊痰，四肢抽搐，大人气虚内热，热郁生痰。“白僵蚕祛风解痉，化痰散结。治中风失音，惊痫，头风，喉风。喉痹，瘰疬结核。风疮瘾疹，丹毒，乳腺炎。《纲目》散风痰结核，瘰疬，头风，风虫齿痛，皮肤风疮，丹毒作痒，痰疟症结，妇人乳汁不通，崩中下血，小儿疳蚀鳞体，一切金疮，疔肿风痔。抗惊厥作用10%煎液2g/kg给小鼠口服，对硝酸士的宁引起的惊厥有明显的对抗作用。由市售白僵蚕、蝉蜕等组成的合剂(即五虎追风散的煎剂)能降低士的宁、戊四氮、可卡因，烟碱等引起小鼠惊厥的死亡数。人工白僵蚕煎剂亦有对抗士的宁所致的小鼠惊厥的作用。
钩藤性味甘苦；微寒。归经肝经；心经。功能清热平肝；熄风止痉。主治小儿惊风；夜啼；热盛动风；子痫；肝阳眩晕；肝火头胀痛。钩藤煎剂或醇提物0. lg/kg腹腔注射，能抑制小鼠自发活动，维持3-4小时，并能对抗咖啡因所致动物自发活动增强，但即使剂量加大至2. 5g/kg也不能增强戊巴比妥钠所致催眠作用，却能延迟大剂量戊巴比妥钠引起的动物 死亡时间。剂量增至5-10g/kg，仍不能使动物翻正反射消失。钧藤钩和茎的煎剂 lg/kg腹腔注射，能使大鼠大脑皮层兴奋性降低，冲动总合能力减弱，部分大鼠阳性条件反射受影响，使反射时间延长。而对分化抑制和非条件反射却无明显的影响钧藤醇浸剂2g/ kg皮下注射给药，对豚鼠的实验性癫闲病有防治作用，能制止癫闲发生，但停药3天又会复发。同时，还能防止豚鼠致癫闲区剪毛引起的暴殄。石菖蒲本品治疗痰蒙清窍，神志昏迷。本品辛开苦燥温通，芳香走窜，不但有开窍醒神之功，且兼具化湿，豁痰，辟秽之效故擅长治痰湿秽浊之邪蒙蔽清窍所致之神志昏乱。 治中风痰迷心窍，神志昏乱、舌强不能语，常与半夏、天南星、橘红等燥湿化痰药合用，《神农本草经》“主风寒湿痹，咳逆上气，开心孔，补五脏，通九窍，明耳目，出音声。久服轻身，不忘，不迷惑，延年。蝉蜕甘，寒。归肺、肝经。功能主治散风除热，利咽，透疹，退翳，解痉。用于风热感冒，咽痛，音哑，麻疹不透，风疹瘙痒，目赤翳障，惊风抽搐，破伤风。用于破伤风、小儿惊风、夜啼等症。蝉蜕既能祛外风，又能息内风而定惊解痉，对破伤风出现四肢抽搐，可配全蝎等同用；对惊风、小儿夜啼出现惊痫不安，可配钩藤等同用。《别录》“主小儿痫；灰服之主久痢。“《药性论》“治小儿浑身壮热惊痫，兼能止渴。半夏指本品辛散温燥有毒，主入脾胃兼入肺，能行水湿，降逆气，而善祛脾胃湿痰。水湿去则脾健而痰涎自消，逆气降则胃和而痞满呕吐自止，故为燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结之良药。既主治脾湿痰壅之痰多咳喘气逆，如二陈汤、小青龙汤，又治湿痰上犯之眩晕心悸失眠，如半夏白术天麻汤，还可治风痰吐逆，头痛肢麻，半身不遂，口眼歪斜等症，如玉壶丸。《本经》主伤寒寒热，心下坚，下气，喉咽肿痛，头眩胸胀，咳逆，肠鸣，止汗。石膏解肌清热，除烦止渴、清热解毒。治热病壮热不退，心烦神昏，谵语发狂，口渴咽干，肺热喘急，中暑自汗，胃火头痛、牙痛，热毒壅盛，发斑发疹，口舌生疮。煅敷生肌敛疮。 外治痈疽疮疡，溃不收口，汤火烫伤。《本草衍义补遗》石膏，本阳明经药，阳明主肌肉，其甘也，能缓脾益气，止渴去火，其辛也，能解肌出汗，上行至头，又入手太阴、少阳，而可为三经之主者。研为末，醋研丸如绿豆大，以泻胃火、痰火、食积。天麻是一味常用而较名贵的中药，临床多用于头痛眩晕、肢体麻木、小儿^C风、癫痫、抽搐、破伤风等症。对中枢神经的作用天麻浸膏有明显对抗戊四氮阵挛性惊厥作用； 天麻甙可减轻马桑内酯诱发的家兔癫痫发作程度.天麻注射液有镇静、安眠作用.天麻有镇静、镇痛、抗惊厥作用；能增加脑血流量，降低脑血管阻力，轻度收缩脑血管，增加冠状血管流量；能降低血压，减慢心率，对心肌缺血有保护作用；天麻多糖有免疫活性。《开宝本草》主诸风湿痹，四肢拘挛，小儿风痫、惊气，利腰膝，强筋骨。全蝎辛，平；有毒。归肝经。功能主治息风镇痉，攻毒散结，通络止痛。用于小儿惊风，抽搐痉挛，中风口歪，半身不遂，破伤风，风湿顽痹，偏正头痛，疮疡，瘰疬。全蝎提取液对小鼠肿瘤实验中，应0. 2ml (相当生药0. 04g/只)，隔大皮下给药连续5天后，在用药第11 天和停药8天时，对细胞肉瘤(SRS)实体瘤的抑制率为38. 8%和55.5% ；对MA — 737乳腺癌，每天给药共12次后，抑制率为51. 8%，停药8天时为30. 4%。对SRS腹水型带瘤子鼠的生存率较对照组延长12. 5% -20. %。结果表明对带瘤小鼠的肿瘤生长有明显抑制作用。全蝎提物体外培养的Heal细胞全部死亡脱壁。对LA — 795肺腺癌带瘤小鼠生存时间延长29.2%。东亚蚶蝎尾灌胃，预防给药组S180肉瘤抑制率为45%，治疗给药组S180肉瘤抑制率为47. 6%，表明其兼有预防和治疗作用。桅子仁为茜草科植物山桅(GardeniajasminoidesEllis)的果实。苦，寒。入心、 肝、肺、胃经。功用主治清热，泻火，凉血。治热病虚烦不眠，黄疸，淋病，消渴，目赤，咽痛，吐血，衄血，血痢，尿血，热毒疮疡，扭伤肿痛。党参性平，味甘、微酸。归脾、肺经。补中益气，健脾益肺。用于脾肺虚弱，气短心悸，食少便溏，虚喘咳嗽，内热消渴。《本草正义》载党参力能补脾养胃，润肺生津，腱运中气，本与人参不甚相远。其尤可贵者，则健脾运而不燥，滋胃阴而不湿，润肺而不犯寒凉，养血而不偏滋腻，鼓舞清阳，振动中气，而无刚燥之弊。黄芪补气、既能升补脾气，又能益肺固表。党参补气，只能健脾补气，无固表之力，但党参还能益气生津，黄芪则无生津之效，黄芪兼能利水，党参无利水作用。这两味药合用最能补中益气，提高抵抗力。远志苦、辛，微温。归心、肾、肺经。功能主治安神益智，祛痰，消肿。用于心肾不交引起的失眠多梦，健忘惊悸，神志恍惚，咳痰不爽，疮疡肿毒，乳房肿痛。应用于失眠多梦，心悸怔忡，健忘。本品苦辛性温，性善宣泄通达，既能开心气而宁心安神、又能通肾气而强志不忘，为交通心肾、安定神志、益智强识之佳品。主治心肾不交之心神不宁、失眠、惊悸等症，常与茯神、龙齿、朱砂等镇静安神药同用，如远志丸(《张氏医通》)；治健忘证，常与人参、茯苓、 菖蒲同用，如开心散(《千金方》)，若方中再加茯神，即不忘散(《证治准绳》)。《本草正》 远志，功专心肾，故可镇心止惊，辟邪安梦，壮阳益精，强志助力。以其气升，故同人参、甘草、 枣仁，极能举陷摄精，交接水火柴胡苦，微寒。归肝、胆经。功能与主治疏散退热，舒肝，升阳。用于感冒发热，寒热往来，疟疾，胸胁胀痛，月经不调，子官脱垂，脱肛。是疏肝养气的良药。当归其味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药。大约佐之以补则补，故能养营养血，补气生精，安五脏，强形体， 益神志，凡有形虚损之病，无所不宜。佐之以攻则通，故能祛痛通便，利筋骨，治拘挛、瘫痪、 燥、涩等证。营虚而表不解者，佐以柴、葛、麻、桂等剂，大能散表卫热，而表不敛者，佐以大黄之类，又能固表。惟其气辛而动，故欲其静者当避之，性滑善行，大便不固者当避之。凡阴中火盛者，当归能动血，亦非所宜，阴中阳虚者，当归能养血，乃不可少。地龙成寒。功用清热，镇痉，利尿，解毒。主治热病惊狂、小儿惊风、咳喘、头痛目赤、 咽喉肿痛、小便不通、风湿关节疼痛，半身不遂等症。外用涂丹毒、漆疮等症。川芎辛，温。入肝、胆经。行气开郁，法风燥湿，活血止痛。治风 冷头痛旋晕，胁痛腹疼，寒痹筋挛，经闭，难产，产后瘀阻块痛，痈疽疮疡。用于月经不调，经闭痛经，瘕腹痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，头痛，风湿痹痛。《本经》载其主中风入脑头痛，寒痹，筋挛缓急，金创，妇人血闭无子。《别录》载其“除脑中冷动，面上游风去来，目泪出，多涕唾，忽忽如醉，诸寒冷气，心腹坚痛，中恶，卒急肿痛，胁风痛，温中内寒。“是行气化瘀的良药。延胡索主治心腹腰膝诸痛；月经不调；症瘕；崩中；产后血晕；恶露不尽；跌打损伤。有镇痛、镇静、催眠作用。催眠、镇静与安定作用经兔、鼠、犬、猴等试验，较大剂量延胡索乙素有明显的催眠作用。乙素能明显降低小鼠自发活动与被动活动，但不能消除其翻正反射，显示无麻醉作用。乙素能对抗咖啡因和苯丙胺的中枢兴奋作用，对抗戊四氨所致的惊厥，但对土的宁所致的惊厥可增敏。乙素对动物的条件反射有选择性的抑制作用。与氯丙嗪和利血平相似。丑素和癸素的镇静作用均较乙素弱，乙素的中枢作用原理为，对大脑皮层及皮层下的电活动都能抑制，尤以皮层运动区较为敏感。但把药液直按涂于皮层上或孤离皮层的实验中，均证明乙素不是直接影响皮层。把药液注入脑室，大剂量时可产生镇痛及镇静作用，乙素能明显的抑制刺激皮肤引起的惊醒反应，并能阻断网状结构上行激活系统及下行性功能。这些都证明乙素对皮层下结构有一定 的选择作用。乙素的作用部位广泛，不象吗啡作用部位专一，其镇痛作用虽不如吗啡强大，但有较好的镇静和安定效能。乙素的光学异构体作用亦不同，左旋乙素有镇痛和镇静作用，较大剂量对猴子有震颤表现；右旋体反而有短时兴奋作用。左、右旋体都有增敏士的宁惊厥的作用，但以右旋体为明显。乙素对犬有轻度的中枢性镇吐作用，对大鼠有轻度的降温作用。合欢皮合欢皮为豆科(LeguminOsae)植物合欢的干燥树皮，呈卷曲筒状或半筒状，长40 80cm，厚合欢皮0. 1 0. 3cm。外表面灰棕色至灰褐色，性味甘、平。有解郁、和血、宁心、消痈肿之功。有治心神不安、忧郁、失眠、肺痈、痈肿、瘰疠、筋骨折伤之效。中国民间用合欢皮治病源远流长，早就载入医学史册，如《本经》记载“主安五脏和五志，令人欢乐忘忧。”《纲目》记载“和血，消肿，止痛。”麦门冬性微甘味苦，寒。甘微苦，寒。入肺、胃、心经。.对中枢神经系统的影响 麦冬总氨基酸0. 5ml/10g腹腔注射给于小鼠30分钟后，腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg，观察翻正反射消失动物数。结果麦冬总氨基酸有明显的协同中枢抑制药作用(P <0.05)，而麦冬总皂甙及总糖对阈下催眠剂量的戊巴比妥钠作用无明显影响。麦冬煎剂有镇静作用，亦能加强氯丙嗪的镇静作用，增强戊巴比妥钠的催眠作用，拮抗咖啡因的兴奋作用，能推迟回苏灵引起的抽搐，强直性惊厥及死亡发生的时间，但不能使动物免于死亡。吴茱萸吴茱萸及其变种的接近成熟的果实为常用中药。其性热味苦寒，有散热止痛、降逆止呕之功，用于治疗肝胃虚寒、阴浊上逆所致的头痛或胃腕疼痛等症。温中，止痛， 理气，燥湿，治呕逆吞酸，厥阴头痛，脏寒吐泻，脘腹胀痛，经行腹痛，五更泄泻，高血压症，脚气，疝气，口疮溃疡，齿痛，湿疹，黄水疮。《本经》主温中下气，止痛，咳逆寒热，除湿血痹，逐风邪，开腠理。《别录》主痰冷，腹内绞痛，诸冷实不消，中恶，心腹痛，逆气，利五脏本发明蜜丸剂的制作过程为取白僵蚕lOOOg，半夏500g，钩藤lOOOg，柴胡IOOOg 份，天麻lOOOg，蝉蜕lOOOg，吴茱萸500g，桅子仁lOOOg，延胡索lOOOg，远志lOOOg，石膏 lOOOg，麦门冬1000g，合欢皮lOOOg，当归lOOOg，党参lOOOg，川芎lOOOg，先将上述原料药粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过120目筛，使能通过120目筛的细粉量在达到30%，收集通过120目筛的细粉得细粉a;再将不能通过120目筛的粗粉投入多功能提取罐提取两次，第一次加8-10倍量水煎煮1-2小时，第二次加4-8倍量水煎煮1-2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；再将胆南星500g、地龙500g，石菖蒲IOOOg和全蝎500g加乙醇提取，乙醇用量为所述胆南星、石菖蒲、地龙和全蝎重量份之和的10倍量，加热回流每次30分钟 45分钟，将 2次提取液过滤后合并静置；将两次滤液合并热浓缩至糊状，放入烘箱80°C烘干后冷却，研磨成细粉b，将a与b混合后调入蜂蜜制成蜜炼丸剂。本发明胶囊剂的制作过程为将白僵蚕lOOOg，半夏500g，钩藤lOOOg，柴胡IOOOg份，天麻lOOOg，蝉蜕lOOOg，吴茱萸500g，桅子仁lOOOg，延胡索lOOOg，远志lOOOg，石膏 lOOOg，麦门冬lOOOg，合欢皮lOOOg，当归lOOOg，党参lOOOg，川芎lOOOg，胆南星500g、地龙500g，石菖蒲IOOOg和全蝎500g，将所述原料药放入粉碎机粉碎后过120目细筛，使能通过120目筛的细粉量在达到30%，收集通过120目筛的原料细粉备用。将过筛后剩下的颗粒物放入乙醇中加热回流提取2次，每次1 2小时，将2次提取液合并静置。将上述乙醇提取过的药渣加10倍量水加热回流提取2次，每次1 2小时，将2次提取液合并静置，将上述两种提取液合并，减压浓缩相对密度为1. 35 (80°C )的滤液，回收乙醇，将所得滤液调整比重到1. 06，通入喷雾干燥机进行喷雾干燥，过喷雾干燥机喷头的压缩空气压力为4kg/ m2，干燥室热气流温度是110°C，得原料药粉；将过筛后得到的原料细粉与原料药粉混合装入胶囊。装入胶囊制为胶囊剂。每粒胶囊装0.3g。可以每12粒为一板。 本发明片剂的制备方法包括先将胆南星500g、半夏500g、地龙500g和全蝎 500g，加乙醇提取2次，所述乙醇用量为所述胆南星、半夏、地龙和全蝎重量份之和的10倍量，加热回流每次30分钟 45分钟，将2次提取液过滤后合并静置；滤液静置备用；再将将吴茱萸1500g、石菖蒲1500g和天麻1500g加乙醇，加热提取2次，所述乙醇用量为所吴茱萸、石菖蒲和天麻的重量份之和的10倍量，加热回流每次20分钟 30分钟，将2次提取液合并，减压回收乙醇，得药液静置，得药液过滤静置备用；然后将剩余组份白僵蚕1500g，钩藤1500g，柴胡1500g份，蝉蜕1500g，桅子仁1500g，延胡索1500g，远志1500g，石膏1500g, 麦门冬1500g,合欢皮1500g,当归1500g,党参1500g，川芎1500g,加水，煎煮1 3次，过滤后得滤液，静置备用；将前述三种滤液混合加糊精或淀粉压片成型。本发明贴肚脐剂的制备方法包括将白僵蚕lOOOg，半夏500g，钩藤lOOOg，柴胡 IOOOg份，天麻lOOOg，蝉蜕lOOOg，吴茱萸500g，桅子仁lOOOg，延胡索lOOOg，远志lOOOg，石膏1000g，麦门冬lOOOg，合欢皮lOOOg，当归lOOOg，党参lOOOg，川芎lOOOg，胆南星500g、 地龙500g，石菖蒲IOOOg和全蝎500g，加入5-10倍量的60-90%乙醇浸泡1_2小时，提取 2次；加热提取1-2小时，提取活性成份，浓缩至液体膏状，成为组分1 ；剩余药渣加水浸泡 0. 5-1. 5小时，提取两次，每次1-2小时，合并提取液，滤过，浓缩，80-160目滤过减压浓缩相对密度为1.35(80°C)的滤液，作为组分2。合并组分1与组分2，减压回收乙醇，成液体膏状，紫外线杀菌消毒即得。药理学毒性试验急性毒性实验资料一、试验材料动物昆明种小鼠，体重21_24g，雌雄各半，山东大学生物试验室育种。药物本发明片剂，含0. 036g生药/片。二、方法1、LD50计算采用改良寇氏法，将小鼠随机分成5组，每组10只，雌雄各半，将丸剂加蒸馏水溶解，配成最大浓度，按小鼠最大允许容量给药，所给剂量按生药量依次为18， 14. 4,11. 5,9. 2,7. 4(g. kg/d)，在动物禁食(不禁水)18小时后，一日内分两次给药(间隔半小时)，每次0. 5ml，观察动物死亡情况。2、最大耐受剂量测定(MTD值)取小鼠20只，雌雄各10只。将丸剂加蒸馏水溶解， 配成最高浓度，按动物的最大耐受量，以注射灌喂器能抽动为准。在动物禁食(不禁水)18小时后，一日内分两次给药(间隔半小时)，每次0. 5ml (每ml含生药0. 036g)，总药量为 18g生药/kg. d，相当临床成人50Kg体重用量的300倍。给药后连续观察7天。三、试验结果在LD50计算中当 用最大允许浓度和最大允许容量给予小鼠时(18g/Kg. d)，未见小鼠死亡，即未测出LD50，只可求最大耐受剂量，在7天观察期中，动物其食欲、活动、毛色、 精神状态等皆正常，发育正常，未见有死亡。即选用相当于临床剂量的300倍药量，并无不良反应发生，表明急性毒性极小，MTD > 18g/Kg. d。长期毒性实验资料1、实验方法将豚鼠随机份成4组，每组15只。在豚鼠背部脊柱两侧将脱毛剂均勻涂上，使其脱毛范围约40平方厘米。洗净脱毛剂，观察24小时后每组豚鼠分别涂本发明中药制剂胶囊剂0. 2,0. 4和0. 8ml，分别含生药92、184和368mg，另一组涂溶媒0. 8ml每日二次，连续 30天，观察豚鼠的一般情况，实验结束后处死动物进行血液学、血液生化及病理学检查。2、结果上述三组用药豚鼠躯干去毛区，未见局部皮肤有水肿、充血、红斑、出血点及溃疡。 用药组与对照组动物毛发色泽、摄食、四肢活动等对照组无明显差异，血液生化检查，用药组与对照组均在正常范围。病理组织学检查，实验各组心、肝、肾及局部皮肤均未见明显病变。提示，本发明中药制剂长期用药对局部皮肤及全身重要脏器均未见明显的毒性作用。试验结果表明本发明中药制剂实验安全。实验例3 累积毒性实验本发明中药制剂胶囊剂对小鼠按7. 69、19. 18和43. 21g生药/kg连续用药15周 (1.0ml/100g体重，每天2次)及停药3周后，结果表明本发明中药制剂对大鼠的毛发、行为、大小便、体重、脏器重量、血象、肝肾功能、血糖、血脂等指标均无明显影响，脏器肉眼没有发现异样变化和组织学检查结果表明，用药15周及停药3周后，大鼠各脏器均无明显改变。说明本发明中药制剂内服胶囊剂对大鼠长期用药后毒性小，停药后也没有异样反应，应用安全。皮肤及体内刺激性试验1.取家兔剃毛，用本发明药剂灌肠剂为例，进行诱导和激发接触试验，在24小时和48小时后观察试验家兔，均不见皮肤有红斑及水肿等现象，与阴性对照组无差异。结果表明，该贴剂对皮肤反应强度近于零，即无皮肤变态反应。2.药物体内灌肠蓄积毒性试验报告试验方法选用20只健康小白鼠，雌、雄各10只，剂量设计每5天为一期，每期剂量分别为 0. 10LD50、0. 15LD50、0. 22LD50、0. 34LD50、0. 50LD50，此样品的雌性、雄性小鼠的 LD50 均为 5000m 份 /k 份 Bff (五个剂量为 500、750、1100、1700、2500m 份 /k 份 BW)。每 5 天称体重一次，调整给药量，按0. lml/10份BW经肛门灌肠。20天后，动物无死亡情况发生，试验结束，按递增剂量给受试物20天后，雌性、雄性动物均无死亡情况发生。药理学实验说明1材料与方法1.1药品、试剂及仪器
苯巴比妥别名鲁米，本发明丸剂，大鼠立体定位仪；多导生理记录仪；生物电放大器；生物电输入盒。1. 2动物分组实验动物为山东 大学生物系培育震颤大鼠30只，雌雄各半，重(180士20) g，14 16周龄。将大鼠随机分为3组A组为生理盐水组，B组为苯巴比妥组，C组为复方中药组， 每组10只。1. 3大鼠脑海马和皮质安插电极大鼠称重，3%的戊巴比妥钠40mg ^kg-Lip麻醉，腹位固定于立体定位仪上。切开眼-耳间中线皮肤，刮净颅骨外肌肉及骨膜，彻底止血、消毒。用骨钻在距前囟(-3mm，3mm) (3mm, 3mm) (-2mm,-4mm)各点处钻透颅骨及硬脑膜，前两孔拧入螺丝钉分别作为皮质电极及参考电极，第三孔插入4mm深的海马电极，502胶封闭海马电极钻孔。将四联微型插座矢状位置于中线处，由头端至尾端依次焊接参考电极、皮质电极、海马电极，尾端电极丝埋入皮下作为机体地线。用牙托粉包埋和固定电极，待术后7d测脑电图。1. 4脑电图的测定与指标评价大鼠置于屏蔽笼内，导线焊有微型插座的一端通过笼。顶的导线孔与笼内大鼠头顶外置的插座相连，另一端通过生物电输入盒与多导生理记录仪和生物电放大器插件相连。大鼠安静30min后连续记录脑电

图15min，纸速为10mm/S。记录时间为给药前，给药5d、 6d后。震颤大鼠癫痫小发作时，在脑皮质和海马可记录到阵发性的高尖的5-7Hz的棘-慢综合波，每次小发作的持续时间须大于ls，如果2个5-7Hz的棘-慢综合波的间隔时间小于 ls，则认为是一次癫痫小发作。1.5本发明中药煎剂的制备根据临床上天麻、僵蚕、地龙、菖蒲、全蝎等原料药的投药剂量，按体表面积换算成大鼠的给药剂量。准确称量各中药，研碎，加适量蒸馏水浸泡30分钟，煎煮3次，每次30分钟，停止煎制后冷却至室温，纱布过滤，合并过滤液，滤液浓缩至浓度为207g · L-1，即每升蒸馏水中含207g生药的复方中药煎剂。按2. 07g · Kg-I灌胃。1.6苯巴比妥药液的制备苯巴比妥10片(250mg ·片_1)，碾碎置于烧杯中，加蒸馏水至200mL，配成浓度为 1215g · L-I的混悬液按0. 0225g · Kg-I灌胃。以上各药液均于4°C下保存，使用前摇勻。1. 7给药方法各组大鼠每天灌胃给药2次，连续灌胃6d，给药量为IOmL Ag-I,生理盐水组灌胃等量的生理盐水。1. 8统计分析各组给药前后用Studentttest进行统计学分析，各组间的作用比较进行单因素方差分析。2 结果各组震颤大鼠安插电极术后1周进行脑电图的测定，在脑皮质和海马均可记录到 5-7Hz的棘-慢综合波，其特点是同步的阵发性的高尖波。2. 1各组对震颤大鼠平均每次癫痫小发作持续时间的影响从表1可知，生理盐水对震颤大鼠平均每次癫痫小发作的持续时间无显著性作用(P >0.05)。复方中药对其的抑制作用非常明显(P <0.01)，在给药6d后降到给药前的 (72 士 4)%。苯巴比妥的抑制作用也很明显(P<0. 05)，在给药5d及6d后分别降到给药前的(91 士 8) %及(80 士 6) %。表1不同药物对震颤大鼠癫痫小发作持续时间的影响(η = 5)
[009权利要求
1.一种治疗小儿癫痫的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂中各种原料药的重量份数比为胆南星1 10份，白僵蚕10 20份，半夏1 10份，钩藤10 20份，地龙1 10 份，柴胡10 20份，石菖蒲10 20份，天麻10 20份，蝉蜕10 20份，吴茱萸1 10 份，桅子仁10 20份，延胡索10 20份，远志10 20份，石膏10 20份，麦门冬10 20份，合欢皮10 20份，当归10 20份，党参10 20份，川芎10 20份，全蝎1 10 份。
2.根据权利要求1所述治疗小儿癫痫的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂中各种原料药的重量份数比为胆南星1 5份，白僵蚕10 15份，半夏1 5份，钩藤10 15 份，地龙1 5份，柴胡10 15份，石菖蒲10 15份，天麻10 15份，蝉蜕10 15份， 吴茱萸1 5份，桅子仁10 20份，延胡索10 20份，远志10 20份，石膏10 20份， 麦门冬10 20份，合欢皮10 20份，当归10 20份，党参10 20份，川芎10 20份， 全蝎1 10份。
3.根据权利要求1所述治疗小儿癫痫的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂中各种原料药的重量份数比为胆南星1 10份，白僵蚕10 20份，半夏1 10份，钩藤10 20份，地龙1 10份，柴胡10 20份，石菖蒲10 20份，天麻10 20份，蝉蜕10 20 份，吴茱萸1 10份，桅子仁10 15份，延胡索10 15份，远志10 15份，石膏10 15份，麦门冬10 15份，合欢皮10 15份，当归10 15份，党参10 15份，川芎10 15份，全蝎1 5份。
4.根据权利要求1 3中任一项所述治疗小儿癫痫的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂的剂型为片剂，其制备方法包括以下步骤a.将胆南星、半夏、地龙和全蝎，加乙醇提取2次，滤液静置备用；b.将吴茱萸、石菖蒲和天麻加乙醇，加热提取2次，得药液过滤静置备用；c.将剩余组份加水，煎煮1 3次，过滤后得滤液，静置备用；d.将前述三种滤液混合加糊精或淀粉成片剂。
5.根据权利要求4所述治疗小儿癫痫的中药制剂，其特征在于，所述片剂制备过程中， 步骤a中，所述乙醇用量为所述胆南星、半夏、地龙和全蝎重量份之和的10倍量，加热回流每次30分钟 45分钟，将2次提取液过滤后合并静置；所述步骤b中，所述乙醇用量为所吴茱萸、石菖蒲和天麻的重量份之和的10倍量，加热回流每次20分钟 30分钟，将2次提取液合并，减压回收乙醇，得药液静置。
6.根据权利要求4所述治疗小儿癫痫中药制剂，其特征在于，所述步骤c中，剩余原料药加5-10倍量水煎煮1-2小时，第二次加4-8倍量水煎煮1-2小时，合并两次煎液，过滤得滤液。
7.—种如权利要求1 3中任一项所述治疗小儿癫痫的中药制剂的制备方法，其特征在于，所述制剂的剂型为蜜炼丸剂，其制备方法包括先将所述原料药除石菖蒲、全蝎，胆南星和地龙外粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过120目筛，使能通过120目筛的细粉量在达到 30%以上，收集通过120目筛的细粉得细粉a;再将不能通过120目筛的粗粉投入多功能提取罐提取两次，第一次加8-10倍量水煎煮1-2小时，第二次加4-8倍量水煎煮1-2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；将石菖蒲、全蝎，胆南星和地龙加乙醇提取，乙醇用量为所述胆南星、石菖蒲、地龙和全蝎重量份之和的10倍量，加热回流每次30分钟 45分钟，将2次提取液过滤后合并静置；将两次滤液合并热浓缩至糊状，放入烘箱80°C烘干后冷却，研磨成细粉b，将a与b混合后调入蜂蜜制成蜜炼丸剂。
8.—种如权利要求1 3中任一项所述治疗小儿癫痫的中药制剂的制备方法，其特征在于，所述制剂的剂型为贴脐剂，其制备方法包括a.将所述原料药放入乙醇中加热回流提取2次；b.再取上述乙醇提取后的药渣，加水加热回流提取2次；c.将上述两种提取液合并，减压回收乙醇并消毒后制成贴脐剂。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，上述步骤中，将原料药加入5-10倍量的 60-90%乙醇浸泡1-2小时，提取2次；加热提取1-2小时，浓缩至滤液膏状，成为组分1 ；剩余药渣加水浸泡0. 5-1. 5小时，提取两次，每次1-2小时，合并提 取液，滤过，浓缩，80-160目滤过，滤液减压浓缩相对密度为1. 35 (80°C )的滤液，作为组分2 ；将组分1和组分2合并， 减压回收乙醇，成膏状，紫外线杀菌消毒即得。
10.根据权利要求1 3中任一项所述治疗小儿癫痫的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂的剂型为注射液剂、粉针剂、冻干粉针剂，片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微丸齐 、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、凝胶剂、煎膏剂、浸膏齐 、膜剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、口含剂、冲剂、丹剂、贴脐剂、注射剂、栓剂、硬膏剂、霜剂或灌肠剂。
全文摘要
一种治疗小儿癫痫的中药制剂，所述中药制剂中各种原料药的重量份数比为胆南星1～10份，白僵蚕10～20份，半夏1～10份，钩藤10～20份，地龙1～10份，柴胡10～20份，石菖蒲10～20份，天麻10～20份，蝉蜕10～20份，吴茱萸1～10份，栀子仁10～20份，延胡索10～20份，远志10～20份，石膏10～20份，麦门冬10～20份，合欢皮10～20份，当归10～20份，党参10～20份，川芎10～20份，全蝎1～10份。本发明将改善脑功能健脑益智、中药调理、抗癫痫三者结合起来，不仅仅是控制癫痫发作的症状而是从根基上让受损的脑神经修复和再生，具有治本的作用；利用药物的相互作用，抵消或对抗了西药可能产生的副作用，使患儿可以放心服用；且见效快而且远期疗效好，不易复发。
文档编号A61K9/20GK102178853SQ201110091840
公开日2011年9月14日 申请日期2011年4月13日 优先权日2011年4月13日
发明者安玉胜, 张洪英 申请人:安玉胜