专利名称：冠心凝胶膏剂制备工艺与基质的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可用于治疗瘀血内停所致的胸痹，症见胸闷、心前区刺痛冠心病心绞痛见上述症状的心血管疾病的经皮给药外用剂型-由精制冠心片改成的凝胶膏剂。本发明特别涉及该药物的制备工艺和基质配方。
背景技术：
本发明的中药处方来源于中华人民共和国药典2010版第一部，原剂型为片剂。精制冠心片临床上主要用于冠心病治疗与预防。本发明依据中医“内病外治”理论，将精制冠心片改为水凝胶贴膏剂，经皮给药治疗中医的““胸痹”、“心悸””等疾病。中药水凝胶贴膏剂是由水溶性高分子材料组成的外用贴剂。于70年代首先在日 本出现。日本命名称巴布剂。早期为泥状巴布剂，由于医药化工材料的发展，提供了可选择的高分子聚合物，发展为定型巴布剂，即将药物与水溶性高分子物质的基质混合，涂布于无纺布的背衬上，表面覆盖聚乙烯或聚丙烯薄膜，按使用要求裁成不同规格，装入塑料袋中，密封保存。定型巴布剂由于使用方便，不粘皮肤，无橡胶硬膏的皮肤过敏反应，以及有较好的保湿性，易使皮肤角质层软化，从而有利于药物的透皮吸收。2010版药典将巴布剂改为凝胶膏剂，凝胶膏剂有诸多优点，与口服剂型相比，无肝脏首过作用，不受胃肠道降解的影响，生物利用度高；与注射剂相比，使用方便，无疼痛；与软膏剂相比，给药剂量准确，吸收面积固定，故血药浓度稳定；与橡胶膏剂相比，无松香等增粘剂可能引起的致敏作用，对皮肤刺激性小。目前产品开发多用于治疗关节炎、软组织损伤、骨质增生等疾病引起的疼痛，和传统的中药贴膏剂相比，凝胶膏剂中的高分子基质材料能更好地吸收和承载包括多种水溶性和脂溶性成分的中药提取物并予以“凝胶化”成型。因此，具有药物载量大、透皮性能好、给药剂量准确、吸收面积小、血药浓度稳定、使用舒适方便等优点。目前的中药凝胶膏剂基本限于起局部治疗作用的贴剂，内病外治的经皮给药系统还未见有产品上市。与此同时，中药凝胶膏剂还普遍存在着粘性不足、稳定性差、生产周期长的缺点，因此，本发明提供一种局部给药起全身作用的“内病外治”贴膏剂品种。
发明内容
本发明的目的在于应用皮肤给药治疗“瘀血内停所致的胸痹，症见胸闷、心前区刺痛”:冠心病心绞痛见上述症状的心血管疾病等症，避免长期口服给药带来的胃肠道的不适和对药物的破坏，提供一种安全、有效、无刺激性、过敏性的经皮给药治疗心血管系统疾病的药物及其制备方法。本发明精制冠心水凝胶贴膏剂其处方的功能主治瘀血内停所致的胸痹，症见胸闷、心前区刺痛冠心病心绞痛见上述症状。丹参为方中君药，为唇形科多年生草本植物具有活血化瘀、养血安神、凉血消痈、排脓生肌等作用。现代药理研究证明，丹参有效成分为脂溶性二萜类化合物和水溶性酚酸类化合物，包括丹参酚、丹参素、丹参酮等多种化学成分，其中脂溶性的丹参酮类以改善血液循环、抗菌和抗炎为主，而水溶性丹酚类的抗氧化、抗凝血、抗血栓形成和细胞保护作用明显。川芎为方中臣药伞形科植物川芎的干燥根茎，主要含川芎嗪，是中医常用活血化瘀药_。现代医学研究表明，川芎具有明显的扩张血管作用，可明显改善心血管功能及抗氧化作用，临床广泛用于治疗心脑血管疾病及缺血损伤等。全方由丹参、红花、降香、川芎、赤芍5味中药组成，丹参、赤芍补血养血，红花祛瘀活血，降香理气活血，川芎为血中气药，全方具有活血化瘀、理气止痛功能，主治“胸痹”，适用于冠心病，是治疗冠心病心绞痛的有效药物。为降 低口服给药对胃肠道产生刺激。本发明将处方中各味药的提取物与适宜的基质辅料制成经皮给药的水凝胶贴膏剂。本发明是通过以下方案实施的本发明的精制冠心水凝胶贴膏剂，是将处方中的丹参、红花、降香、川芎、赤芍经提取、精制，制成浸膏，再与适宜的基质辅料混合，制成水凝胶贴膏剂。本发明的冠心水凝胶贴膏的制备方法，具体步骤如下I、降香用6倍水浸泡2h后水蒸气蒸馏法提取挥发油8h，收取挥发油、滤液和药渣另器存储；2、将丹参、川芎、降香药渣一起，用5倍量90%乙醇提取三次，每次0.5h，回收乙醇至相对密度I. 15-1. 25 (50。。测)；3、赤芍与上述药渣一起，用10倍量的水提取3次，每次0. 5h，在第三次提取时加入已用10倍水浸泡30min的红花，过滤浓缩至0. 2g生药/ml浓度的药液，用大孔吸附树脂纯化工艺条件为径高比为I : 7，8倍树脂量的上样液，水洗量为I倍的树脂量，洗脱液为40%乙醇4倍树脂量，洗脱速率为3BV/H，将纯化后的药液浓缩至相对密度I. 15-1. 25 (50°C测)备用；4、水提浸膏与醇提浸膏合并，得精制冠心中药浸膏；5、将中药浸膏加入透皮促渗剂，再与基质按I ::3-1: 12的比例混合，最后加入挥发油。搅拌20-120分钟，经涂布、压膜、切割即得精制冠心水凝胶贴膏。本发明基质可以是由下述天然及合成的高分子聚合物按重量比混合而成
聚乙烯醇2-10g明胶2-20g桃胶2-25g
羧甲基纤维素钠2-15g卡波姆3-20g聚丙烯酸钠2-15g
甘油20-150g阿拉伯胶3-15g 甘氨酸铝0. 02-0. 4g
EDTA-2Na 0. 01-0. IOg酒石酸 0. 01-0. 10 g 纯净水 15-200g本发明的制备工艺是A.卡波姆、明胶、华胶、阿拉伯胶分别用15_120g甘油和水20_150g，加热40_80°C溶胀，混合均匀。B.聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠加5_15g水溶解与溶胀，混匀。C.聚丙烯酸钠加5_20g甘油分散。D.甘氨酸铝或硫酸铝钾、酒石酸、EDTA-2Na加水2_10g溶解E. A组分与B组分混合，再加D组分，搅拌均匀后与C组分混合，20-120分钟制成
凝胶膏基质。
本发明经药效学实验研究具有显著疗效I、冠心凝胶贴膏剂对血液流变学指标的作用。冠心膏不同剂量对红细胞压积、血浆粘度的影响结果显示，模型组动物血浆粘度明显升高，与空白对照组比较有非常显著性差异(P < 0.001);从血浆粘度的改善情况看，阳性药组、大剂量组减低血浆粘度，和模型组比较具有显著差异性(P < 0. 05)。2、冠心膏不同剂量对血浆纤维素蛋白原含量、血小板聚集率的影响结果显示，模型组动物血浆纤维素蛋白原含量、血小板聚集率明显升高，与空白组比较具有非常显著性差异(P< 0.001);阳性药和大剂量组的血小板聚集率与模型组比较 明显降低，有显著性差异(P < 0. 05)。3、冠心膏不同剂量对lOs—1 dOOs—1切变率下的全血粘度的影响结果表示，模型组动物lOfdOOs—1切变率下的全血粘度明显升高，与空白组比较具有非常显著性差异(P< 0.001);与模型组比较，地奥心血康组、冠心膏小剂量组可以降低高粘血症模型动物10s—1 dOOs—1切变率下的全血粘度，具有显著性差异(P < 0. 05，P< 0. 01);大剂量组可以降低200^切变率下的全血粘度。4、冠心膏对药物致大鼠抗心律失常的影响结果显示冠心凝胶贴膏剂二种工艺样品对大鼠由垂体后叶素引起的心律失常均有一定的缓解作用，但二种样品之间未见明显差异。5、药效结论冠心膏制剂大剂量降低血瘀证模型动物的血浆粘度、血小板聚集率以及全血粘度；结果提示，冠心膏制剂外用可以改善血瘀证的血液流变学指标，对大鼠由垂体后叶素引起的心律失常均有一定的缓解作用，对冠心病的预防和治疗有一定的作用。本发明冠心凝胶膏无刺激性和过敏性采用冠心凝胶剂给家兔完整皮肤和破损皮肤单次和多次给药，剂量为7X IOcm2/只/次。结果显示，单次给药，完整皮肤和破损皮肤组均未出现红斑、水肿等刺激反应，平均积分值为0 ;连续给药，完整皮肤组动物及破损皮肤组均未见红斑或水肿，平均积分值均为0 ；因此，冠心凝胶剂对家兔完整皮肤、破损皮肤均无刺激性。冠心凝胶剂按17. 5cm2/只，对豚鼠皮肤致敏接触和激发接触给药。给药后，豚鼠的体重增长与对照组比较无明显差异。一般观察指标无明显异常，皮肤未出现过敏反应。而阳性对照药2，4 一二硝基氯代苯明显引起豚鼠皮肤过敏反应。实验证明冠心凝胶剂不会引起豚鼠皮肤的过敏反应。
具体实施例方式实施实例按下面工艺制备冠心浸膏I、降香用6倍水浸泡2h后水蒸气蒸馏法提取挥发油8h，收取挥发油、滤液和药渣另器存储；2、将丹参、川芎、降香药渣一起，用5倍量90%乙醇提取三次，每次0. 5h，回收乙醇至相对密度I. 15-1. 25 (50。。测)；3、赤芍与上述药渣一起，用10倍量的水提取3次，每次0.5h，在最后一次提取时加入已用10倍水浸泡30min的红花，滤过，将浓缩至0. 2g生药/ml浓度的药液，用大孔吸附树脂纯化工艺条件为径高比为I : 7，8倍树脂量的上样液，水洗量为I倍的树脂量，洗脱液为40%乙醇4倍树脂量，洗脱速率为3BV/H，将纯化后的药液浓缩至相对密度
I.15-1. 25 (50。。测)备用。4、水提浸膏与醇提浸膏合并，得精制冠心中药浸膏。基质制备A.卡波姆、明胶、分别用40g甘油和水60g，加热50°C溶胀，混合均匀。
B.聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠加IOg水溶解与溶胀，混匀。C.聚丙烯酸钠加5g甘油分散。D.甘氨酸铝、酒石酸、EDTA_2Na加水IOg溶解E. A组分与B组分混合，再加D组分，搅拌均匀后与C组分混合，60分钟制成凝胶
膏基质。冠心凝胶贴膏剂制备将中药浸膏加入透皮促渗剂，再与基质按I : 5的比例混合，最后加入挥发油。搅拌60分钟，经涂布、压膜、切割即得精制冠心水凝胶贴膏。
权利要求
1.一种可用于治疗瘀血内停所致的胸痹，症见胸闷、心前区刺痛、冠心病心绞痛见上述症状的心血管疾病的中药凝胶贴膏剂。其特征在于它是由丹参、赤芍、川芎、红花、降香五味药的提取物和基质制成的，其特征在于该基质是由下述天然或合成的高分子聚合物按重量比混合构成 聚乙烯醇2-10g明胶2-20g桃胶2-25g 羧甲基纤维素钠2-15g卡波姆3-20g聚丙烯酸钠2-15g 甘油20-150g阿拉伯胶3_15g 甘氨酸铝0. 02-0. 4g EDTA-2Na 0. 01-0. IOg酒石酸 0_ 01-0. 10 g 纯净水 15_200g
2.根据权利要求的I所述的冠心凝胶膏是按如下步骤制成 A.卡波姆、明胶、华胶、阿拉伯胶分别用15-120g甘油和水20-150g，加热40-80°C溶胀，混合均匀。
B.聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠加5-15g水溶解与溶胀，混匀。
C.聚丙烯酸钠加5-20g甘油分散。
D.甘氨酸铝或硫酸铝钾、酒石酸、EDTA-2Na加水2_10g溶解 E.A组分与B组分混合，再加D组分，搅拌均匀后与C组分混合，20-120分钟制成凝胶骨基质。
3.根据权利要求I所述的冠心凝胶膏是由丹参、川芎、赤芍、红花四味提取物与上述基质制成的，其特征在于降香用6倍水浸泡2h后水蒸气蒸馏法提取挥发油8h，过滤，滤液和药渣另器存储；将丹参、川芎、降香药渣一起，用5倍量90%乙醇提取三次，每次0. 5h，回收乙醇至相对密度I. 15-1.25(50°C测)；赤芍与醇提药渣一起，用10倍量的水提取3次，每次0.5h，在第三次提取时加入已用10倍水浸泡30min的红花，过滤浓缩至0. 2g生药/ml浓度的药液，用大孔吸附树脂纯化工艺条件为径高比为I : 7，8倍树脂量的上样液，水洗量为I倍的树脂量，洗脱液为40%乙醇4倍树脂量，洗脱速率为3BV/H ;将纯化后的药液浓缩至相对密度I. 15-1. 25(50°C测)与醇提浸膏合并。再将上述浸膏与基质混合，最后加入挥发油。搅拌20-120分钟，经涂布、压膜、切割即得精制冠心水凝胶贴膏剂。
全文摘要
本发明公开了一种冠心凝胶膏剂及其制备方法和基质辅料配方，它是由处方中丹参、赤芍、川芎、红花、降香五味药经提取精制所得提取物与适宜的基质制成凝胶膏剂，用于治疗瘀血内停所致的胸痹，症见胸闷、心前区刺痛冠心病心绞痛见上述症状的心血管疾病。其制备方法是降香用水蒸气蒸馏法提取挥发油；丹参、川芎、降香药渣以90％乙醇提取，其药渣与赤芍、红花一起，用水提取；滤液用大孔吸附树脂纯化洗脱液为40％乙醇4倍树脂量，洗脱速率为3BV/H，将纯化后的药液浓缩至相对密度1.15-1.25(50℃测)与醇提浸膏合并再与基质混合，最后加入挥发油。搅拌20-120分钟，涂布、压膜、切割即得精制冠心凝胶膏剂。
文档编号A61P9/10GK102755396SQ20111010836
公开日2012年10月31日 申请日期2011年4月28日 优先权日2011年4月28日
发明者刘淑芝, 吴志成, 康琛, 李曼玲, 杜茂波, 梁日欣, 王岚, 王彦礼 申请人:中国中医科学院中药研究所