专利名称：一种耐药性显著降低的药物组合物及其制备方法和其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，特别涉及一种耐药性显著降低的抗肝炎组合物及其制备方法和其应用。
背景技术：
乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(h印adnaviridae)，基因组长约3. 2kb，为部分双链环状DNA。HBV的抵抗力较强，但在65°C放置10h、煮沸IOmin或高压蒸汽均可将其灭活，并且，环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA(cccDNA)；然后，以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原，并且，cccDNA半衰期较长,很难从体内彻底清除(Seeger C,Mason WS. Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev,2000,64(1) :51-68)。已有研究发现，HBV 有 A 19 个基因型(Tran TT, Trinh TN, Abe K. New complex recombinant genotype of hepatitis B virus identified in Vietnam. J Virol,2008, 82(11) :5657-63),我国以C型和B型为主。HBV基因型与疾病进展及α干扰素的治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeiVg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌(Chu CJ,Hussain M，Lok AS. Hepatitis B virus genotype B is associated with earlier HBeAg seroconversion compared with hepatitis B virus genotype C. Gastroenterology, 2002,122 (7) :1756-62)，并且，HBeAg 阳性患者对 α干扰素治疗的应答率高于C基因型，A基因型患者高于D基因型(Hou J，Schilling R， Janssen HL, et al. Genetic characteristics of hepatitis B virus genotypes as a factor for interferon-induced HBeAg clearance. J Med Virol,2007,79(8) :1055-63)。HBV感染呈世界性流行，不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中，3. 5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC) (Ganem D,Prince AM. Hepatitis B virus infection__natural history and clinical consequences. N Engl J Med,2004, 350(11) :1118-29)。2006年，我国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为 7. 18%，5 岁以下儿童的 HBsAg 仅为 0. 96% (Liang X，Bi S, Yang W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China__declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination. Vaccine, 2009, 27 (47) :6550-7)。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约 9300 万人，慢性乙型肝炎患者约 2000 万例(Lu FM, Zhuang H. Management of hepatitis B in China. Chin Med J (Engl)，2009，122(1) :3-4) 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生(产)期和婴幼儿时期感染 HBV者中，分别有90%和25% 30%将发展成慢性感染，5岁以后感染者仅有5 10%发展为慢性感染。慢性HBV感染所致病症主要包括，慢性乙型肝炎(包括HBeAg阳性慢性乙型肝炎、 HBeAg阴性慢性乙型肝炎及其轻度、中度或重度症状)、乙型肝炎肝硬化(包括代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化及其活动期或静止期)、携带者与隐匿性慢性乙型肝炎等。处于再活动期的慢性乙型肝炎患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC。为了降低和减少慢性乙型肝炎所致危害，业内人士积极采取有效措施对其加以预防和治疗，以最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。目前，慢性乙型肝炎的主要治疗手段包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗等，其中，抗病毒治疗是关键，只要有适应症，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。已有的治疗药物包括抗病毒药物、干扰素α、抗核苷(酸)类似物、胸腺肽 Ci1、中药及中药制剂等，其中，核苷(酸)类似物的总体安全性和耐受性良好而在临床应用较多，尽管其确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等。目前，已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物包括，拉米夫定(lamivudine， LAM，其结构式如下)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV)、恩替卡韦(entecavir, ETV)、替比夫定(telbivudine，LdT)和替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF) 等5种。
权利要求
1.一种耐药性降低的药物组合物，所述组合物由拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物与可药用载体组成，其中，所述组合物配置适合作为单位剂量每天给药一次，以拉米夫定活性重量计，每次服药量为300mg，所述组合物用于抗肝炎。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述组合物中拉米夫定的单位剂量选自10mg、 3011^、5011^、6011^、10011^、20011^、15011^、30011^或3 的倍数剂量的任一种或其组合。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，所述的拉米夫定的可药用盐选自无机酸盐、 有机酸盐、有机碱盐的任一种或其组合，优选为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、磷酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和NR4+盐，其中，R选自Cy烷基，更优选为其水杨酸盐、钠盐、镁盐的任一种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，所述的拉米夫定的可药用酯选自其磺酸酯、硬脂酸酯或其氧硫环戊烷2-羟甲基的酰基官能团取代化合物的任一种或其组合，优选所述氧硫环戊烷2-羟甲基的酰基官能团取代化合物中的非羰基部分选自氢、支链烷基、 直链烷基、烷氧基烷基、芳烷基的任一种或其组合。
5.一种耐药性降低的抗HIV合并肝炎感染的药物组合物，其特征在于，以拉米夫定活性重量计，所述组合物中的活性成分由200-400重量份拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、200-400重量份齐多夫定与100-300重量份奈韦拉平组成，优选由300重量份拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、300重量份齐多夫定与200重量份奈韦拉平组成。
6.一种耐药性降低的抗HIV合并肝炎感染的药物组合物，其特征在于，以拉米夫定活性重量计，所述组合物中的活性成分由200-400重量份拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、20-40重量份司他夫定或其酯与100-300重量份奈韦拉平组成，优选由300 重量份拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、30重量份司他夫定或其酯与200 重量份奈韦拉平组成。
7.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，所述组合物的制剂形式选自片剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸、糖浆剂、合剂、露剂、泡腾剂、糊剂、乳剂、茶剂、粉齐U、注射齐 、输液、凝胶齐 、贴膏剂、膏药、霜齐 、软膏齐 、搽齐 、洗齐 、栓齐 、涂抹剂、膏齐 、凝膏剂的任一种。
8.根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，所述组合物用于降低拉米夫定治疗肝炎患者所致的耐药性，优选用于降低拉米夫定治疗乙型肝炎患者所致的耐药性，更优选用于降低拉米夫定治疗艾滋病合并乙型肝炎患者所致的耐药性。
9.根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物，所述组合物用于治疗的患者为中国患者ο
10.一种权利要求1-9任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，将治疗有效量的拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物，或者拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、齐多夫定与奈韦拉平，或者将拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、奈韦拉平、司他夫定与药学上可接受的载体按照本领域方法制备得到。
11.拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物或权利要求1-9任一项所述组合物用于制备降低肝炎患者耐药性的药物中的应用，其中，以拉米夫定活性重量计，所述拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物或组合物配置适合按照给药间隔为每天给药一次、300mg/次的方案连续给药。
12.拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物或权利要求6-9任一项所述的药物组合物用于制备耐药性降低的抗HIV合并肝炎感染的组合物中的应用。
13.根据权利要求11或12所述的应用，所述药物用于降低拉米夫定治疗肝炎患者所致的耐药性，优选用于降低拉米夫定治疗乙型肝炎患者所致的耐药性，更优选用于降低拉米夫定治疗艾滋病合并乙型肝炎患者所致的耐药性。
14.根据权利要求11-13任一项所述的应用，所述药物用于治疗的患者为中国患者。
15.一种药盒，其特征在于，以拉米夫定活性重量计，所述组合物中的活性成分由 200-400重量份拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、20-40重量份司他夫定或其酯与100-300重量份奈韦拉平组成，优选由300重量份拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、30重量份司他夫定或其酯与200重量份奈韦拉平组成。
16.一种药盒，其特征在于，以拉米夫定活性重量计，以拉米夫定活性重量计，所述组合物中的活性成分由200-400重量份拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、 20-40重量份司他夫定或其酯与100-300重量份奈韦拉平组成，优选由300重量份拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、30重量份司他夫定或其酯与200重量份奈韦拉平组成。
全文摘要
本发明涉及一种耐药性降低的药物组合物，所述组合物由拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物与可药用载体组成，其中，所述组合物配置适合作为单位剂量每天给药一次，每次服药量为300mg，所述组合物用于抗肝炎。本发明所述组合物用于降低拉米夫定治疗肝炎患者、乙型肝炎患者、艾滋病合并乙型肝炎患者所致的耐药性。
文档编号A61P31/20GK102225069SQ20111011012
公开日2011年10月26日 申请日期2011年4月29日 优先权日2011年4月29日
发明者卢洪洲, 李太生 申请人:陶珍珠