专利名称：一种固体分散左炔诺孕酮片的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种固体分散左炔诺孕酮片的制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
左炔诺孕酮是目前应用较广的一种口服避孕药。它可以抑制排卵并阻止孕卵着床，同时使宫颈黏液浓度增大，阻止精子前进。左炔诺孕酮一般通过口服给药，但是该药物为难溶性药物，不溶于水，乙醇，异丙醇，丙酮，乙酸乙酯等溶剂，常规的制剂技术所制备片剂其溶出速率和溶出度均较低，从而导致其生物利用度较低。固体分散体(solid dispersion)系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。固体分散技术可以增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生 物利用度。将药物与载体材料混匀，加热至熔融，也可将载体加热熔融后，再加入药物搅熔，然后使骤冷成固体。可形成固体分散体，但是，药物也可能形成结晶析出包裹于载体中，其关键在与重新冷却凝固时，不析出结晶，直接分散于凝固的载体中。
发明内容
本发明的目的是提供一种固体分散左炔诺孕酮片的制备方法。本发明固体分散左炔诺孕酮片的制备方法，包括如下步骤
a、分散体制备称取干燥左炔诺孕酮原料10-50倍重量的水溶性载体材料，加热熔融，加入左炔诺孕酮原料，充分搅拌，冷却至完全凝固后取出，粉碎，即得左炔诺孕酮分散体；
b、混合取左炔诺孕酮分散体总重量I.3-10倍重量的乳糖，加入左炔诺孕酮分散体和原辅料总重量的3 5%的崩解剂，充分混匀，再加入原辅料总重量0. 5%-1%的硬脂酸镁和原辅料总重量0. 5%-1%的滑石粉，充分混合均匀得固体分散左炔诺孕酮片中间体；
C、压片，测定固体分散左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得固体分散左炔诺孕酮片。本发明固体分散左炔诺孕酮片的制备方法中水溶性载体材料优选为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆中的一种或两种；崩解剂优选为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮中的一种；乳糖优选为喷雾干燥乳糖。本发明固体分散左炔诺孕酮片的制备方法，优选为包括如下步骤
a、分散体制备称取聚乙二醇4000或泊洛沙姆750重量份，加热熔融，加入干燥的左炔诺孕酮原料75重量份，充分搅拌，冷却至完全凝固后取出，粉碎，即得左炔诺孕酮分散体；
b、混合取喷雾干燥乳糖8250重量份，加入左炔诺孕酮分散体和285重量份的羧甲基淀粉钠，充分混匀，再加入47. 5重量份的滑石粉和95重量份的硬脂酸镁，充分混合均匀得固体分散左炔诺孕酮片中间体；
C、压片，测定固体分散左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得固体分散左炔诺孕酮片。
还优选为包括如下步骤
a、分散体制备称取聚乙二醇60001500重量份，加热熔融，加入干燥的左炔诺孕酮原料75重量份，充分搅拌，冷却至完全凝固后取出，粉碎，即得左炔诺孕酮分散体；
b、混合取喷雾干燥乳糖7545重量份，加入左炔诺孕酮分散体和285重量份交联聚维酮，充分混匀，再加入47. 5重量份的硬脂酸镁和47. 5重量份的滑石粉，充分混合均匀得固体分散左炔诺孕酮片中间体；
C、压片，测定固体分散左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.7 5mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得固体分散左炔诺孕酮片。还优选为包括如下步骤
a、分散体制备称取泊洛沙姆2250重量份，加热熔融，加入干燥的左炔诺孕酮原料75重量份，充分搅拌，冷却至完全凝固后取出，粉碎，即得左炔诺孕酮分散体；
b、混合取喷雾干燥乳糖6653重量份，加入左炔诺孕酮分散体和380重量份交联羧甲基纤维素钠，充分混匀，再加入47. 5重量份的硬脂酸镁和95重量份的滑石粉，充分混合均匀得固体分散左炔诺孕酮片中间体；
C、压片，测定固体分散左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得固体分散左炔诺孕酮片。还优选为包括如下步骤
a、分散体制备称取聚乙二醇40003000重量份，加热熔融，加入干燥的左炔诺孕酮原料75重量份，充分搅拌，冷却至完全凝固后取出，粉碎，即得左炔诺孕酮分散体；
b、混合取喷雾干燥乳糖5903重量份，加入左炔诺孕酮分散体和380重量份羧甲基淀粉钠，再加入95重量份的硬脂酸镁和47. 5重量份的滑石粉，充分混合均匀得固体分散左炔诺孕酮片中间体；
C、压片，测定固体分散左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得固体分散左炔诺孕酮片。 还优选为包括如下步骤
a、分散体制备称取泊洛沙姆或聚乙二醇60003750重量份，加热熔融，加入干燥的左炔诺孕酮原料75重量份，充分搅拌，冷却至完全凝固后取出，粉碎，即得左炔诺孕酮分散体；
b、混合取喷雾干燥乳糖5105重量份，加入左炔诺孕酮分散体和475重量份的交联聚维酮，充分混匀，再加入47. 5重量份的硬脂酸镁和47. 5重量份的滑石粉，充分混合均匀得固体分散左炔诺孕酮片中间体；
C、压片，测定固体分散左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得固体分散左炔诺孕酮片。还优选为包括如下步骤
a、分散体制备称取泊洛沙姆2000份，聚乙二醇40001750重量份，加热熔融，加入干燥的左炔诺孕酮原料75重量份，充分搅拌，冷却至完全凝固后取出，粉碎，即得左炔诺孕酮分散体；
b、混合取喷雾干燥乳糖5010重量份，加入左炔诺孕酮分散体和475重量份羧甲基淀粉钠，充分混匀，再加入95重量份的硬脂酸镁和95重量份的滑石粉，充分混合均匀得固体分散左炔诺孕酮片中间体；
C、压片，测定固体分散左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得固体分散左炔诺孕酮片。为证实本发明药物的溶出度显著高于常规制剂手段制备的对比样品，发明人按照常规制剂手段制备了两批对比样品，并与市售样品(0.75mg规格Plan B L0T T85354P ; I. 5mg 规格Plan B one-step :L0T :T91196B9,生产商为Hungary for DuramedPharmaceuticals, Lnc.)同时测定溶出度进行对比，
对比样品制备方法如下
1、对比样品制剂配方
两批对比样品配方如表I :
表I两批样品配方
权利要求
1.ー种固体分散左炔诺孕酮片的制备方法，包括如下步骤 a、分散体制备称取干燥左炔诺孕酮原料10-50倍重量的水溶性载体材料，加热熔融，加入左炔诺孕酮原料，充分搅拌，冷却至完全凝固后取出，粉碎，即得左炔诺孕酮分散体； b、混合取左炔诺孕酮分散体总重量I.3-10倍重量的乳糖，加入左炔诺孕酮分散体和原辅料总重量的3 5%的崩解剂，充分混匀，再加入原辅料总重量0. 5%-1%的硬脂酸镁和原辅料总重量0. 5%-1%的滑石粉，充分混合均匀得固体分散左炔诺孕酮片中间体； C、压片，測定固体分散左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得固体分散左炔诺孕酮片。
2.根据权利要求I所述的固体分散左炔诺孕酮片的制备方法，所述水溶性载体材料为聚こニ醇4000、聚こニ醇6000、泊洛沙姆中的ー种或两种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮中的一种；所述乳糖为喷雾干燥乳糖。
3.根据权利要求I或2所述的固体分散左炔诺孕酮片的制备方法，包括如下步骤 a、分散体制备称取聚こニ醇4000或泊洛沙姆750重量份，加热熔融，加入干燥的左炔诺孕酮原料75重量份，充分搅拌，冷却至完全凝固后取出，粉碎，即得左炔诺孕酮分散体； b、混合取喷雾干燥乳糖8250重量份，加入左炔诺孕酮分散体和285重量份的羧甲基淀粉钠，充分混匀，再加入47. 5重量份的硬脂酸镁和95重量份的滑石粉，充分混合均匀得固体分散左炔诺孕酮片中间体； C、压片，測定固体分散左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得固体分散左炔诺孕酮片。
4.根据权利要求I或2所述的固体分散左炔诺孕酮片的制备方法，包括如下步骤 a、分散体制备称取聚こニ醇60001500重量份，加热熔融，加入干燥的左炔诺孕酮原料75重量份，充分搅拌，冷却至完全凝固后取出，粉碎，即得左炔诺孕酮分散体； b、混合取喷雾干燥乳糖7545重量份，加入左炔诺孕酮分散体和285重量份交联聚维酮，充分混匀，再加入47. 5重量份的硬脂酸镁和47. 5重量份的滑石粉，充分混合均匀得固体分散左炔诺孕酮片中间体； C、压片，測定固体分散左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得固体分散左炔诺孕酮片。
5.根据权利要求I或2所述的固体分散左炔诺孕酮片的制备方法，包括如下步骤 a、分散体制备称取泊洛沙姆2250重量份，加热熔融，加入干燥的左炔诺孕酮原料75重量份，充分搅拌，冷却至完全凝固后取出，粉碎，即得左炔诺孕酮分散体； b、混合取喷雾干燥乳糖6653重量份，加入左炔诺孕酮分散体和380重量份交联羧甲基纤维素钠，充分混匀，再加入47. 5重量份的硬脂酸镁和95重量份的滑石粉，充分混合均匀得固体分散左炔诺孕酮片中间体； C、压片，測定固体分散左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得固体分散左炔诺孕酮片。
6.根据权利要求I或2所述的固体分散左炔诺孕酮片的制备方法，包括如下步骤 a、分散体制备称取聚こニ醇40003000重量份，加热熔融，加入干燥的左炔诺孕酮原料75重量份，充分搅拌，冷却至完全凝固后取出，粉碎，即得左炔诺孕酮分散体； b、混合取喷雾干燥乳糖5903重量份，加入左炔诺孕酮分散体和380重量份羧甲基淀粉钠，再加入95重量份的硬脂酸镁和47. 5重量份的滑石粉，充分混合均匀得固体分散左炔诺孕酮片中间体； C、压片，測定固体分散左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得固体分散左炔诺孕酮片。
7.根据权利要求I或2所述的固体分散左炔诺孕酮片的制备方法，包括如下步骤 a、分散体制备称取泊洛沙姆或聚こニ醇60003750重量份，加热熔融，加入干燥的左炔诺孕酮原料75重量份，充分搅拌，冷却至完全凝固后取出，粉碎，即得左炔诺孕酮分散体； b、混合取喷雾干燥乳糖5105重量份，加入左炔诺孕酮分散体和475重量份的交联聚维酮，充分混匀，再加入47. 5重量份的硬脂酸镁和47. 5重量份的滑石粉，充分混合均匀得固体分散左炔诺孕酮片中间体； C、压片，測定固体分散左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得固体分散左炔诺孕酮片。
8.根据权利要求I或2所述的固体分散左炔诺孕酮片的制备方法，包括如下步骤 a、分散体制备称取泊洛沙姆2000份，聚乙ニ醇40001750重量份，加热熔融，加入干燥的左炔诺孕酮原料75重量份，充分搅拌，冷却至完全凝固后取出，粉碎，即得左炔诺孕酮分散体； b、混合取喷雾干燥乳糖5010重量份，加入左炔诺孕酮分散体和475份羧甲基淀粉钠，充分混匀，再加入95重量份的硬脂酸镁和95重量份的滑石粉，充分混合均匀得固体分散左炔诺孕酮片中间体； C、压片，測定固体分散左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得固体分散左炔诺孕酮片。
全文摘要
本发明提供了一种固体分散左炔诺孕酮片的制备方法，本发明采用熔融法制备左炔诺孕酮的固体分散体，再与适当辅料混合压片，与普通直接压片得到的左炔诺孕酮片相比，溶出度显著增加，因此，本发明方法制备的固体分散左炔诺孕酮片具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，可提高患者适应性，增加医师和患者临床用药的选择。
文档编号A61P15/18GK102772376SQ201110120200
公开日2012年11月14日 申请日期2011年5月11日 优先权日2011年5月11日
发明者王畅, 胡向青, 贾卫东, 魏改芹 申请人:北京以岭生物工程技术有限公司