专利名称：一种兽用阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种兽用阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液及其制备方法。
背景技术：
阿莫西林(Amoxicillin)，又名安莫西林或安默西林，是一种最常用的青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，其杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强。是目前应用较为广泛的青霉素之一，在兽药领域中已开发出的制剂有注射剂、粉剂等。由于注射剂有起效迅速、吸收完全等特点，目前对注射剂型的开发是重点。目前在兽药领域临床上应用的普通注射剂大多有以下缺点①生物半衰期较短， 临床应用都需要每天给药至少2次，实施困难，频繁给药不仅耗费人力、时间，而且会引起动物的应激反应；②血药浓度曲线一般呈波状，表现出明显的波峰和波谷，增加了动物产生毒副作用的危险；③连续给药必然导致细菌耐药性的增加，进一步加剧治疗难度。为了克服以上缺点，缓释、控释制剂是一种很好的选择，兽用缓释制剂是指药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率至少可减少一半，且能显著增加动物的顺应性或疗效的制剂。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种兽用阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液及其制备方法，将阿莫西林与丙磺舒联合使用，同时发挥混悬液与丙磺舒的缓释作用，使药物在注射入动物体内后，缓慢释放入血液，以延长药物在体内的消除半衰期。为了实现上述目的，本发明采取了如下技术措施—种兽用阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液，每IL该注射液由以下成分组成阿莫西林150g、丙磺舒10 50g、单硬脂酸铝10 20g、镇痛剂盐酸利多卡因1. 5 3g、防腐剂三氯叔丁醇0. 15 0. 5g、抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚0. 6g以及余量的植物油。所述的阿莫西林分子式为C16H19N3O5S · 3H20,分子量为419. 46。所述的丙磺舒分子式为C13H19NO4S,分子量为观5. 36。所述的镇痛剂盐酸利多卡因分子式为C14H22N2O · HCl · H2O,分子量为观8· 81。所述的植物油为大豆油、菜籽油、蓖麻油、芝麻油或花生油。优选的，每IL该注射液由以下成分组成阿莫西林150g、丙磺舒15 40g、单硬脂酸铝15 18g、镇痛剂盐酸利多卡因1. 8 2. 5g、防腐剂三氯叔丁醇0. 2 0. 4g、抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚0. 6g以及余量的植物油。最佳的，每IL该注射液由以下成分组成阿莫西林150g、丙磺舒30g、单硬脂酸铝 15g、镇痛剂盐酸利多卡因2. 0g、防腐剂三氯叔丁醇0. 3g、抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚0. 6g 以及余量的植物油。
上述的一种兽用阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液的制备方法，步骤如下(1)制备油性胶体取占最终制得的注射液体积40%的植物油，加热至 IlO0C -115°C，加入单硬脂酸铝，搅拌溶解成油性胶体；(2)分散药物将阿莫西林、丙磺舒依次加入到上述油性胶体中，搅拌使之混合均勻，然后将混合均勻的油性胶体经剪切乳化搅拌机，于4000-6000r/min下分散20 30min ；(3)研磨药物向上述分散好的混悬液中加入植物油定容，然后加入到胶体磨中， 在20-30°C的温度下研磨3 4h ；(4)加入附加剂取出上述研磨均勻的药物，再依次加入镇痛剂盐酸利多卡因、防腐剂三氯叔丁醇和抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚，搅拌至完全溶解即得。与现有技术相比，本发明具有以下优点和效果将阿莫西林和丙磺舒联合使用，充分发挥了阿莫西林的广谱抗菌作用，同时又通过发挥两种缓释因素(混悬制剂和丙磺舒药物作用)，大大提高了阿莫西林的生物利用度， 大大减少了给药次数，提高了动物顺应性，减少了动物应激；降低了血药峰谷现象，提高了药效和用药安全性；减少用药总剂量，以使最小剂量达到最大治疗效果。此外，本发明的阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液的制备工艺简单，容易实现工业化生产。
具体实施例方式下面结合具体的实施例进一步阐述本发明实施例1一种兽用阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液，每IL该注射液由以下成分组成阿莫西林150g、丙磺舒15g、单硬脂酸铝10g、镇痛剂盐酸利多卡因1. 5g、防腐剂三氯叔丁醇
0.15g、抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚0. 6g以及余量的菜籽油。上述一种兽用阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液的制备方法，步骤如下(1)制备油性胶体取400ml菜籽油加热至110°C，加入单硬脂酸铝IOg于其中，搅拌溶解成油性胶体；(2)分散药物将阿莫西林150g、丙磺舒15g依次加入到上述油性胶体中，搅拌使之混合均勻，然后将混合均勻的油性胶体经剪切乳化搅拌机，于6000转/min，分散20min ；(3)研磨药物将上述分散好的混悬液用菜籽油定容至1L，然后加入到胶体磨中， 在30°C的温度下研磨3h;(4)加入附加剂取出上述研磨均勻的药物，再依次加入镇痛剂盐酸利多卡因
1.5g、防腐剂三氯叔丁醇0. 15g和抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚0. 6g，搅拌至完全溶解即得混悬注射液，无菌条件下分装即可。实施例2一种兽用阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液，每IL该注射液由以下成分组成阿莫西林150g、丙磺舒45g、单硬脂酸铝15g、镇痛剂盐酸利多卡因2. 5g、防腐剂三氯叔丁醇 0. 45g、抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚0. 6g以及余量的芝麻油。上述一种兽用阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液的制备方法，步骤如下(1)制备油性胶体取400ml芝麻油加热至112°C，加入单硬脂酸铝15g于其中，搅拌溶解成油性胶体；(2)分散药物将阿莫西林150g、丙磺舒45g依次加入到上述油性胶体中，搅拌使之混合均勻，然后将混合均勻的油性胶体经剪切乳化搅拌机，于5000转/min，分散25min ；(3)研磨药物将上述分散好的混悬液用芝麻油定容至1L，然后加入到胶体磨中， 在25 °C的温度下研磨3h;(4)加入附加剂取出上述研磨均勻的药物，再依次加入镇痛剂盐酸利多卡因 2. 5g、防腐剂三氯叔丁醇0. 45g和抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚0. 6g，搅拌至完全溶解即得混悬注射液，无菌条件下分装即可。实施例3—种兽用阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液，每IL该注射液由以下成分组成 阿莫西林150g、丙磺舒40g、单硬脂酸铝20g、镇痛剂盐酸利多卡因3g、防腐剂三氯叔丁醇 0. 4g、抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚0. 6g以及余量的蓖麻油。上述一种兽用阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液的制备方法，步骤如下(1)制备油性胶体取400ml蓖麻油加热至115°C，加入单硬脂酸铝20g于其中，搅拌溶解成油性胶体；(2)分散药物将阿莫西林150g、丙磺舒40g依次加入到上述油性胶体中，搅拌使之混合均勻，然后将混合均勻的油性胶体经剪切乳化搅拌机，于5000转/min，分散30min ；(3)研磨药物将上述分散好的混悬液用蓖麻油定容至1L，然后加入到胶体磨中， 在20°C的温度下研磨4h ；(4)加入附加剂取出上述研磨均勻的药物，再依次加入镇痛剂盐酸利多卡因3g、 防腐剂三氯叔丁醇0. 4g和抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚0. 6g，搅拌至完全溶解即得混悬注射液，无菌条件下分装即可。实施例4一种兽用阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液，每IL该注射液由以下成分组成阿莫西林150g、丙磺舒30g、单硬脂酸铝15g、镇痛剂盐酸利多卡因2. 0g、防腐剂三氯叔丁醇 0. 3g、抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚0. 6g以及余量的大豆油。上述一种兽用阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液的制备方法，步骤如下(1)制备油性胶体取400ml大豆油加热至110°C，加入单硬脂酸铝15g于其中，搅拌溶解成油性胶体；(2)分散药物将阿莫西林150g、丙磺舒30g依次加入到上述油性胶体中，搅拌使之混合均勻，然后将混合均勻的油性胶体经剪切乳化搅拌机，于4000转/min，分散30min ；(3)研磨药物将上述分散好的混悬液用大豆油定容至1L，然后加入到胶体磨中， 在25 °C的温度下研磨3h;(4)加入附加剂取出上述研磨均勻的药物，再依次加入镇痛剂盐酸利多卡因 2. 0g、防腐剂三氯叔丁醇0. 3g和抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚0. 6g，搅拌至完全溶解即得混悬注射液，无菌条件下分装即可。本发明的兽用阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液的药代动力学实验一实验材料1.主要试剂和药品
阿莫西林注射液(浙江博信药业有限公司含量15. 0% (g/ml)、阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液(回盛生物科技有限公司实验室自制，阿莫西林含量15.0% (g/ml)，由实施例2制备而得)；乙腈，分析纯(天津化学试剂一厂)；甲醇，色谱纯(上海振海应化所)。2.流动相的配制取三水醋酸钠54g或无水醋酸钠32g，溶于500ml水中，用冰醋酸调节pH值至 4. 6士 1，再用水稀释定容至IL即可，然后将制得的流动相经过滤和超声脱气后即可使用。3.主要仪器和设备Waters高效液相色谱仪系统；U6k进样器；Base-line 810色谱工作站；484紫外检测器；色谱柱为 ODSC18H37IO ym(250mmX4. 6mm)。4.实验动物健康仔猪5头(长白X大白，30. 5士23kg)，饲养于安静卫生的环境下，全价饲料，自由饮水，于给药前禁食，给药时，将对动物造成的应激降低到最小。5只仔猪，采用交叉分组的方式，前后随机分为阿莫西林注射液组与阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液组。二实验方法1.注射液配制阿莫西林注射液与阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液，临用前振摇均勻即可使用。2.血样采集及处理用不含药物和添加剂的饲料喂猪1周，给药前每头猪静脉采血5mL，肌肉注射阿莫西林(0. 5ml/kg)后，分别于 5，10，20，30，45，60，90min&2，3，4，8，12，24h 前腔静脉采血。 给药1周后，上述猪肌肉注射阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液(0. 5ml/kg)，以上述间隔及方法采血。取血浆200 μ L置ImL塑料离心管中，再加入乙腈200 μ L，漩涡混旋40S，离心 IOmin (1500r/min)，取上清进样。3.标准曲线的绘制向含有200 μ L空白血浆的7个小塑料离心管中分别加入阿莫西林标准工作液， 使其浓度分别为0. 05，0. 5，1. 0，2. 5，5. 0，10. 0，20. 0 μ g/mL,按外标法峰面积定量测定各浓度。以样品峰(Y)为纵坐标，样品浓度(C)为横坐标作标准曲线，其回归方程为Y = 16208. 5C+1251. 2，相关系数为 r = 0. 9997 ；最低检测限为 0. 1 μ g/mL。4.回收率试验将阿莫西林标准品加入空白血浆中，使其浓度为0. 5，5. 0及20. 0 μ g/mL的血浆标准品各5份，按外标法峰面积定量测定后，用其与水溶液配制的标准品直接进样得到的峰面积之比求算回收率，每一浓度均做5次重复。3种浓度的回收率分别为(80. 2士9. 6)%， (84. 3 士 4. 7) %, (94. 7 士 4. 0) % 5.精密度实验将阿莫西林标准品加入空白血浆中，使其浓度为0. 5，5. 0及20. 0 μ g/mL的血浆标准品7份，重复5d，测得日间精密度分别为(8. 67士2. 31) %, (7. 55士 1.24) %, (5. 45 士 1.54) % ；每个浓度日做5次重复，测得日内精密度分别为(3. 55 士 1.50) %, (3. 12士0. 51) %, (2. 10士0. 42) %
三实验结果(见表1)由本实验结果可知，当对健康猪肌肉注射阿莫西林时，其半衰期只有 (0. 86士0. 15)h，用药他后血中几乎检测不到阿莫西林，为了保持有效血药浓度，每天须用药3 4次；当注射阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液时，可明显延长药物作用时间，提高血药浓度，阿莫西林的半衰期延长到(2. 77士0. 65) h (P < 0. 05)，用药1 后阿莫西林血药浓度仍可达0. 8 μ g/mL左右，每天用药1 2次即可。表1主要药动学参数
权利要求
1.一种兽用阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液，其特征在于，每IL该注射液由以下成分组成阿莫西林150g、丙磺舒10 50g、单硬脂酸铝10 20g、镇痛剂盐酸利多卡因 1. 5 3g、防腐剂三氯叔丁醇0. 15 0. 5g、抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚0. 6g以及余量的植物油。
2.根据权利要求1所述的复方混悬注射液，其特征在于所述的植物油为大豆油、菜籽油、蓖麻油、芝麻油或花生油。
3.根据权利要求1或2所述的复方混悬注射液，其特征在于每IL该注射液由以下成分组成阿莫西林150g、丙磺舒15 40g、单硬脂酸铝15 18g、镇痛剂盐酸利多卡因 1. 8 2. 5g、防腐剂三氯叔丁醇0. 2 0. 4g、抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚0. 6g以及余量的植物油。
4.根据权利要求1或2所述的复方混悬注射液，其特征在于每IL该注射液由以下成分组成阿莫西林150g、丙磺舒30g、单硬脂酸铝15g、镇痛剂盐酸利多卡因2. 0g、防腐剂三氯叔丁醇0. 3g、抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚0. 6g以及余量的植物油。
5.一种权利要求1或2所述的复方混悬注射液的制备方法，步骤如下(1)制备油性胶体取占最终制得的注射液体积40%的植物油，加热至110°C_115°C， 加入单硬脂酸铝，搅拌溶解成油性胶体；(2)分散药物将阿莫西林、丙磺舒依次加入到上述油性胶体中，搅拌使之混合均勻，然后将混合均勻的油性胶体经剪切乳化搅拌机，于4000-6000 r/min下分散20 30min ；(3)研磨药物向上述分散好的混悬液中加入植物油定容，然后加入到胶体磨中，在 20-30°C的温度下研磨3 4h ；(4)加入附加剂取出上述研磨均勻的药物，再依次加入镇痛剂盐酸利多卡因、防腐剂三氯叔丁醇和抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚，搅拌至完全溶解即得。
全文摘要
本发明属于兽药技术领域，具体公开了一种兽用阿莫西林与丙磺舒复方混悬注射液及其制备方法，本发明以阿莫西林与丙磺舒为原料，将药物加入含有胶体的油性分散相中，经过胶体磨研磨，使药物的粒径达到了注射剂的要求，制成的注射剂，在注射后，药物能缓慢地持续释放，从而达到缓释的作用。本发明的产品大大减少了给药次数，提高了动物顺应性，减少了动物应激反应；降低了血药峰谷现象，提高了药效和用药安全性；减少了用药总剂量，以使最小剂量达到最大的治疗效果。
文档编号A61K9/10GK102218060SQ20111013717
公开日2011年10月19日 申请日期2011年5月25日 优先权日2011年5月25日
发明者刘国庆, 崔海港, 张卫元, 张永丹, 李 荣, 肖飞, 陈翠兰 申请人:武汉回盛生物科技有限公司