专利名称：一种紫杉醇混合胶束制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种紫杉醇混合胶束制剂及其制备方法。
背景技术：
紫杉醇(paClitaXel，l)广泛用于卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、头颈部癌、结肠癌、 非小细胞肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤及卡波肉瘤的治疗。紫杉醇水中溶解度仅6mg/L，增加其溶解度是紫杉醇制剂的首要问题。目前，临床主要使用紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油-乙醇 (1 1)注射剂，药物浓度可达6mg/mL，使用时再用生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释。但聚氧乙烯蓖麻油易引起患者的过敏反应，因此使用前先要进行抗过敏处理。另外，聚氧乙烯蓖麻油易使聚氯乙烯输液袋及输液导管中的增塑剂邻苯二甲酸二 O-乙基己基)酯释出，导致过敏。因此，需考虑避免或减少使用聚氧乙烯蓖麻油，以减少不良反应的发生(见参考文献梁慧君，等，应用混合胶束制备紫杉醇注射液.中国医药工业杂志，2008，3 Κ4) 258-260)。胶束是一种热力学稳定体系，其在药学中长期用于难溶性药物的增溶，近年来已经成为给药系统研究的热点。胶束作为药物载体，可以用于提高药物稳定性，延缓释放，提高药效，降低毒性及通过增强穿透与滞留效应(EI^R效应)达到被动靶向的作用。混合胶束为两种或多种表面活性剂按一定比例混合而得的胶束体系，稳定性高于单组分胶束。天然磷脂具有无毒、无免疫原性、生物相容性好等优点，已经广泛应用于临床。磷脂为两亲性表面活性剂，也是生物细胞膜的重要组成成分，具有较强的增溶乳化能力，其作为药物制剂及给药体系正步入研究与应用的新阶段。聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGQ是一种维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸和聚乙二醇酯化而成，能完全溶于水形成澄清透明溶液。分子中既有亲脂基团，又有亲水基团，具有较低的临界胶束浓度。TPGS可以作为难溶性药物的载体，能使难溶性药物的溶解性和渗透性大大增强。此外，毒理学研究表明，TPGS作为维生素E营养补充剂或作为药用辅料应用时是很安全的，因此已载入《美国药典》(见参考文献于永新，等.聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯应用进展.沈阳药科大学学报，2006，23 (6) :407-412)。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种紫杉醇混合胶束溶液制剂，其制备方便，疗效好，稳定，毒副作用低。本发明是通过以下技术方案实现的一种紫杉醇混合胶束制剂，是由以下组分组成的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯100 300毫克，磷脂0 50毫克，无水乙醇0. 5毫升，紫杉醇6毫克。是通过以下制备方法得到的将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶解在无水乙醇中，或将聚乙二醇1000 维生素E琥珀酸酯和磷脂溶解在无水乙醇中，然后加入紫杉醇，搅拌溶解，用0. 22微米微孔滤膜过滤，即得。
优选的，所述磷脂为甘油磷脂或其衍生物，或鞘磷脂或其衍生物。甘油磷脂是由甘油、脂肪酸、磷酸和一分子氨基醇组成的磷脂。鞘磷脂是由鞘氨醇代替了甘油得到的磷脂。 甘油磷脂分子中依照氨基醇的不同，可分别包括磷脂酰胆碱(PC，卵磷脂)(来源有大豆、 脑、精液、肾上腺、红细胞、蛋黄)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂，PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)及心磷脂等。优选的，选用磷脂酰胆碱(卵磷脂)。一种紫杉醇混合胶束制剂的制备方法将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶解在无水乙醇中，或将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和磷脂溶解在无水乙醇中，然后加入紫杉醇，搅拌溶解，用0. 22微米微孔滤膜过滤，即得，装入西林瓶中。本发明采用聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯与天然磷脂构成混合胶束，其稳定性好，毒副作用小，制备方法简单易行，具有极好的应用前景。与现有技术相比较，替代了原有处方中的聚氧乙烯蓖麻油，极大降低了紫杉醇注射剂的毒副反应，在保证溶解度的前提下， 极大提高了注射剂的安全性。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的说明。实施例1制备紫杉醇混合胶束注射剂将250毫克聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶解在0. 5毫升无水乙醇中，然后将 6毫克紫杉醇加入溶液中搅拌溶解，使用0. 22微米微孔滤膜过滤上述溶液，装入西林瓶中。实施例2制备紫杉醇混合胶束注射剂将200毫克聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯与20毫克卵磷脂溶解在0. 5毫升无水乙醇中，然后将6毫克紫杉醇加入溶液中搅拌溶解，使用0. 22微米微孔滤膜过滤上述溶液，装入西林瓶中。实施例3制备紫杉醇混合胶束注射剂将150毫克聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯与15毫克卵磷脂溶解在0. 5毫升无水乙醇中，然后将6毫克紫杉醇加入溶液中搅拌溶解，使用0. 22微米微孔滤膜过滤上述溶液，装入西林瓶中。实验例1稳定性的考察实施例1-3制备的紫杉醇混合胶束制剂稳定性考察放置两个月。条件温度 250C 士2°C，湿度60% 士 10%。结果有关各项指标未见明显变化。含量测定方法紫杉醇注射剂经0. 22 μ m滤膜过滤，续滤液用10倍量无水乙醇稀释后，用HPLC法测定紫杉醇含量。色谱条件色谱柱Diamonsil C18柱6mmX 250mm， 5 μ m)，流动相乙腈-水(60 40)，流速l.Oml/min，检测波长227nm，进样量20yL。结果见表1。表1紫杉醇注射剂长期稳定性实验结果批号时IW1 (月)性状pH澄明度紫杉醇含量(％)0澄明粘稠液体4.0符合要求993澄明粘稠液体3.9符合要求996澄明粘稠液体4.0符合要求98. 5实施例19澄明粘稠液体3.8符合要求9812澄明粘稠液体3.8符合要求98. 518澄明粘稠液体4.0符合要求97. 624澄明粘稠液体3.9符合要求980澄明粘稠液体3.9符合要求98. 63澄明粘稠液体4.0符合要求986澄明粘稠液体4.0符合要求99实施例29澄明粘稠液体3.8符合要求9812澄明粘稠液体3.9符合要求97. 818澄明粘稠液体4.0符合要求9824澄明粘稠液体4.0符合要求97. δ0澄明粘稠液体4.0符合要求993澄明粘稠液体3.9符合要求98. 56澄明粘稠液体3.9符合要求99实施例39澄明粘稠液体3.8符合要求98. 412澄明粘稠液体4.0符合要求9818澄明粘稠液体4.0符合要求97. 524澄明粘稠液体3.9符合要求98. 5实验结果表明，以混合胶束作为增溶剂的注射剂稀释后的稳定性较高，该胶束放置2个月，有关各项指标未见明显变化。实验例2. CMC值测定荧光探针法芘溶液的荧光发射光谱有5个荧光峰，分别在373，379，384，394， 480nm附近。芘在水中的溶解度非常小，大约为10_7mol/L，其I1A3值(在373nm处荧光强度与在384nm处的比值)约为1.8，在环己烷溶液中I1A3约为0.7。I1A3值随着芘所处环境极性的变化而变化，表面活性剂对非极性有机化合物有着增溶作用，当聚合物浓度小于 CMC时，体系中没有胶束存在，I1A3值基本不变；当聚合物浓度达到CMC时，芘可溶解在胶束内核中，此时I1A3值急剧下降；当聚合物浓度大于CMC时，芘的环境极性不再变化，I1A3 值基本不变。芘的I1A3值变化的转折点(两条直线的交点)所对应的浓度即为共聚物的临界胶束浓度。
荧光测定条件发射光谱波长λ = 350nm 500nm ；激发光谱波长λ = 334nm ； 激发和发射设定参数分别为5和2. 5 ；石英样品池IcmX Icm0临界胶束浓度(CMC)的测定将实施例1-3所制备的注射剂稀释成一系列浓度的溶液(1.6X10_6 2.4X10_3M)。再将一定量的芘探针丙酮溶液加入到一系列空离心管中， 使其中丙酮挥干。探针加入的量使其最终浓度达到2. OX 10_%。将已知浓度的系列注射剂溶液加入到含芘的离心管中，65°C平衡证，置室温下平衡过夜，最后测得荧光光谱，并记录数据。实验结果见表2。表2CMC值测定结果
权利要求
1.一种紫杉醇混合胶束制剂，其特征在于，其组分组成为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯100 300毫克，磷脂0 50毫克，无水乙醇0. 5毫升，紫杉醇6毫克；是通过以下制备方法得到的将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶解在无水乙醇中，或将聚乙二醇 1000维生素E琥珀酸酯和磷脂溶解在无水乙醇中，然后加入紫杉醇，搅拌溶解，用0. 22微米微孔滤膜过滤，即得。
2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇混合胶束制剂，其特征在于所述磷脂为甘油磷脂或其衍生物，或鞘磷脂或其衍生物。
3.根据权利要求1所述的一种紫杉醇混合胶束制剂的制备方法，其特征在于将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶解在无水乙醇中，或将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和磷脂溶解在无水乙醇中，然后加入紫杉醇，搅拌溶解，用0. 22微米微孔滤膜过滤，即得。
全文摘要
本发明公开了一种紫杉醇混合胶束制剂，是由以下组分组成的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯100～300毫克，磷脂0～50毫克，无水乙醇0.5毫升，紫杉醇6毫克。是通过以下制备方法得到的将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶解在无水乙醇中，或将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和磷脂溶解在无水乙醇中，然后加入紫杉醇，搅拌溶解，用0.22微米微孔滤膜过滤，即得。本发明采用聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯与天然磷脂构成混合胶束，其稳定性好，毒副作用小，制备方法简单易行，具有极好的应用前景。与现有技术相比较，替代了原有处方中的聚氧乙烯蓖麻油，极大降低了紫杉醇注射剂的毒副反应，在保证溶解度的前提下，极大提高了注射剂的安全性。
文档编号A61K47/34GK102198084SQ20111013971
公开日2011年9月28日 申请日期2011年5月27日 优先权日2011年5月27日
发明者李凌冰, 李娜 申请人:山东大学