专利名称：苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶衍生物、制备方法、药物组合物及其抗过敏性疾病的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并[5，6]环庚基[l，2_b]吡啶衍生物、制备方法、药物组合物及其抗过敏性疾病的用途。
背景技术：
过敏性疾病是一种常见的疾病，随着工业社会的发展和环境污染日趋严重，其发病率在全球呈上升趋势。根据世界卫生组织(WHO)的数据，目前全球有2. 5亿人罹患过敏性疾病，且该病发病率迅猛上升。到2010年时，全球将有40% 50%的人患过敏症。WHO 已把过敏性疾病列为21世纪需重点研究和防治的三大疾病之一。过敏性疾病与体内的自身活性物质(Autacoids)有关。组胺(Histamine)是过敏反应的主要化学介质之一，其生理效应是致病的直接原因。组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内。它是在组胺酸脱羧酶(Histidine decarboxylase)催化下，由组胺酸(Histidine)脱羧形成的。在动物体内，组胺是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。通常组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中。当机体受到如毒素、水解酶、食物及一些化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时，肥大细胞的细胞膜改变，使组胺释放进入细胞间液体中，组胺的释放依赖于Ca2+和GTP的存在。组胺化学名为4(5)-(2-氨乙基)咪唑，有互变异构体。组胺通过与组胺受体作用而产生生理效应。目前已知的组胺受体有氏、H2, H3三个激动H1受体，可引起肠道、子宫、 支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还可引起毛细血管舒张、管壁通透性增加、腺体分泌增多、水肿和痒感等效应，参与免疫应答和变态反应的发生。其临床表现为过敏性鼻炎，麻疹，哮喘，支气管狭窄和对过敏原及化学品引起的局部和全身反应，即过敏反应。组胺作用于H2受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，而胃酸分泌过多与消化性溃疡的形成有密切关系。组胺H3受体已在中枢神经系统和一些外周组织中发现，但作用不明确。抗过敏药物依其作用环节的不同可分为组胺酸脱羧酶抑制剂，阻断组胺释放的抗组胺药，抑制其他过敏介质释放的抑制剂和组胺H1受体拮抗剂。目前临床应用的H1受体拮抗剂品种较多，可分为经典和非经典的两大类。经典的H1受体拮抗剂易透过血脑屏障与相关受体发生亲和性，引起嗜睡、镇静等主要副作用。此外这类药物作用时间短，若加大剂量， 会产生更大的毒副作用。从1980年开始，发现了对中枢神经渗透较低，对中枢受体亲和力较低的药物。这些药物在化学结构上与经典的H1受体拮抗剂不同，且其嗜睡副作用明显降低。三环类氯雷他定(loratadine，1)属于非镇静性H1受体拮抗剂，对外周H1受体有较高的选择性，从而避免了中枢副作用。地洛他定(desloratadinej)是氯雷他定的体内活性代谢物。地洛他定也是高选择性的H1受体拮抗剂。地洛他定除了强烈抑制组胺和其
3它变态反应介质的释放外，还显示了强烈的抗炎作用。它在极低浓度时就抑制某些白介素的释放。在临床使用中，地洛他定表现为吸收迅速，半衰期长，有明显的抗气道阻塞作用，无中枢镇静麻醉作用等优点。文献报道，将三环母核地洛他定与吡啶二甲基连接得到化合物卢帕他定 (rupatadine,3)不仅对组胺H1受体有强烈的拮抗作用，而且对炎症介质(PAF)的释放也有
强的抑制作用，是一种新型的双重抑制剂。
权利要求
1.下述通式(I)化合物、混旋体、光学异构体或其药学上可接受的盐
2.按照权利要求1的通式⑴化合物及其药用盐其中R代表氢，卤素，Cl C8的直链或支链的烷基，取代或未取代的芳基上述Cl C8的烷基是指1 8个碳的直链或支链的烷基。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。上述取代的芳基是指含有1 5个取代基的芳环。这些取代基可以为氯，硝基，甲氧基， 乙氧基，丙氧基，丁氧基，甲基，甲酰基等。
3.—种药物组合物，其中含有治疗有效量的式(I)化合物、混旋体、光学异构体或其盐及药学上可接受的载体。
4.含有通式(I)化合物、混旋体、光学异构体或其盐的药物组合物在抗抗过敏性疾病的用途。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物及其药学上可接受的盐，这类化合物有较好的抗过敏及抗炎作用。本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂。本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐。
文档编号A61P29/00GK102260253SQ201110153330
公开日2011年11月30日 申请日期2011年6月9日 优先权日2011年6月9日
发明者刘武昆, 吴斐华, 周金培, 张惠斌, 程艳华, 钱海, 黄文龙 申请人:中国药科大学