专利名称：比阿培南新晶型及其合成方法
技术领域：
本发明涉及比阿培南新晶型I晶型及其合成方法，以及含有所述晶型的药物组合物。碳青烯抗生素药物有着广泛的应用。从1976年硫霉素的发现至今，已相继发现和开发了一系列的新碳青烯抗生素，如亚胺培南、帕尼培南、美洛培南、法洛培南、比阿培南和利替培南酯等。此类抗生素最主要的特点是不仅有极强的抗菌活性，极广的抗菌谱，而且对多种内酰胺酶高度稳定，对头孢菌素耐药菌仍能发挥强效的抗菌作用，细菌对该类药物和其他内酰胺类抗生素不存在交叉耐药性。碳青霉烯类抗生素的开发应用，可望成为难治性重症感染的一线治疗药物。目前，临床上使用的均有较好的疗效。1976年Merck 公司从卡特利链霉菌中，发现了 1个新的碳青霉素烯类化合物，其能有效地穿透细胞，并对多种重要的内酰胺酶稳定，具有广泛的抗菌活性，但其毒性较大，未用于临床。在此基础上，1985年第1个碳青霉烯抗生素亚胺培南-西司他丁在日本上市；1994年帕尼培南日本上市；同年由意大利开发美洛培南上市，2002年比阿培南在日本开发上市。比阿培南的化学名称为(1R, 5S, 6S) _2_[ (6，7_ 二氢_5Η_吡唑[1，2_ α ]并 [1，2，4]三氮唑-6基)]硫-6R-1-羟乙基]-1-甲基-碳酰青霉烯-3-羧酸盐。分子式为 C15H18N4O4S,分子量为350. 40，结构为
权利要求
1.一种I晶型比阿培南，其特征在于，X-射线衍射在2 θ角为9. 16士0. 02， 18. 10 士 0. 02，27. 30 士 0. 02。
2.根据权利要求1所述的I晶型比阿培南，其特征在于，X-射线衍射在2θ角为9. 16士0. 02，11. 98士0. 02，13. 60士0. 02，15. 00士0. 02，15. 68士0. 02，16. 36士0. 02， 18. 10 士0. 02，18. 76 士0. 02，20. 32 + 0. 02，20. 76 士0. 02,22. 22 + 0. 02,24. 00 + 0. 02， 24. 44 + 0. 02,25. 18 + 0. 02,26. 04 + 0. 02,27. 30 + 0. 02,27. 64 + 0. 02,28. 36 + 0. 02, 29. 10士0. 02,29. 88士0. 02。
3.一种制备权利要求1所述的I晶型比阿培南的方法，该方法包括以下步骤A 溶解反应瓶内加入水30(T400ml，温度控制在(T70°C后搅拌下加入比阿培南粗品 10g；B 溶解后加入活性炭lg，温度控制在(T70°C，搅拌20分钟，过滤，滤液转到结晶反应瓶内；C 搅拌下向结晶反应瓶内加入50(Tl500ml结晶溶剂和0. Ig晶种进行结晶，结晶溶剂加毕后，缓慢降温，温度控制在-2(T70°C，搅拌养晶广3小时；D 过滤，用5(Tl00ml有机溶剂进行洗涤，抽干后进行真空干燥得比阿培南结晶。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述结晶溶剂选自甲醇、丙醇、异丙醇、乙醚、乙腈、丙酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯其中一种或二种或多种的混合溶剂。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述有机溶剂选自甲醇、丙醇、异丙醇、乙醚、乙腈、丙酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯其中一种或二种或多种混合溶剂。
6.一种药物组合物，其包括权利要求1-2所述的晶型比阿培南和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及如式(I)所示的(1R,5S,6S)-2-[(6,7-二氢-5H-吡唑[1,2-α]并[1,2,4]三氮唑-6基)]硫-6R-1-羟乙基]-1-甲基-碳酰青霉烯-3-羧酸盐(比阿培南)晶型I及其制备方法以及含有所述I晶型比阿培南和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。式(I)
文档编号A61P31/04GK102268024SQ20111015484
公开日2011年12月7日 申请日期2011年6月10日 优先权日2011年6月10日
发明者任吉秋, 徐丹, 李国峰, 杨槐, 赵玉新, 黄宇红 申请人:哈药集团制药总厂