专利名称：万古霉素或去甲万古霉素类似物及其药用用途的制作方法
技术领域：
本发明属药物化学和医药技术领域，具体涉及新的万古霉素或去甲万古霉素类似物及其药用用途。
背景技术：
艰难梭菌(Clostridium difficile)属格兰氏染色阳性的厌氧芽孢杆菌，随着广谱抗菌药物的广泛使用，艰难梭菌所引起以发热、腹痛、水样泄及假膜性结肠炎为主要症状的艰难梭菌相关性腹 写(Clostridium difficile-associated diarrhea, CDAD)逐渐成为临床治疗中的新挑战。一般认为，艰难梭菌感染在抗生素相关性腹泻中占15 %-20 %，是严重的假膜性结肠炎的主要病因。研究显示，上述腹泻不仅仅是由于抗菌药的广泛使用所致，其它影响肠道的正常菌群，因其降低对艰难梭菌定殖抵抗的因素，如胃肠道术、使用化疗药 物、长期住院和免疫缺陷等，均可引起CDAD。以往人们一直认为，重症CDAD甚至致死的发生较为少见，因此在很长时间内低估了 CDAD的严重性。但是最近的报道显示，高毒力的艰难梭菌的出现使得CDAD在北美和欧洲频繁出现爆发，从而导致重症患者和死亡率显著增加。研究分析，CDAD的主要危险因素包括闻龄、住院、使用抗生素等等；其临床表现为，患者多数表现为轻至中度腹泻，重症患者出现暴发性结肠炎，1%-5%的患者需切除结肠，重症监护甚至导致死亡。万古霉素(vancomycin)和去甲万古霉素(demethylvancomycin)是从放线菌发酵液中提取获得的一种天然糖肽类抗生素。其作用方式是与细菌细胞壁前体的D-丙氨酰-D-丙氨酸(acyl-D-Ala-D-Ala) 二肽残基结合，抑制肽聚糖的合成，从而抑制细菌细胞壁的合成。自上个世纪60年代应用于临床以来，在过去的50年中一直作为抗革兰氏阳性菌的最后手段在细菌感染治疗中广泛使用。但是，自1986年临床上第一次检测到耐万古霉素的肠球菌(VRE)以来，肠球菌对它的耐药性变得越来越普遍(>20%)并且开始扩散到其它生物体中，最近有报道显示，国外在对血液透析病人的抗感染治疗中检测到了对万古霉素高度耐药的新的耐甲氧西林青霉素的金葡菌(VRSA)。因此，开发第二代对耐药致病菌株有效的糖肽类抗生素的重要性和迫切性不言而喻。在过去的数十年中，运用结构修饰的策略制备合成活性万古霉素类似物取得了一些重要进步，据知，目前已有数个经不同天然万古霉素类似物化学修饰得到的化合物进入了临床实验阶段，一些修饰化合物如0ritavancin，Dalbavancin和Telavancin初步显示出对万古霉素敏感菌和耐药菌(MRSA，VRSA和VRA)具有良好的抑菌作用。
权利要求
1.式(I)的万古霉素或去甲万古霉素类似物，
2.如权利要求I所述的万古霉素或去甲万古霉素类似物，其特征在于，还包括其在药学上可接受的盐、酯、立体异构体或前药。
3.如权利要求I所述的万古霉素或去甲万古霉素类似物，其特征在于，所述的R5代表氢I，R6代表氢!或取代或非取代的烧基、稀基、环烧基、环稀基、杂环烧基、芳香基、杂芳香取代基或芳香烷基，或者R5和R6连接起来，与氮原子形成杂环。
4.如权利要求I所述的万古霉素或去甲万古霉素类似物，其特征在于，所述的R3中，胺烧基上的胺基被各种取代基取代，所述的取代基选自取代或非取代的烧基、稀基、环烧基、环稀基、芳香烧基、烧氧基、勝酸基或轻基。
5.如权利要求3所述的万古霉素或去甲万古霉素类似物，其特征在于,R6代表氢X1-C12的烷基、含有一个或多个取代基的C2-C12的烷基，所述的取代基选自卤素、羟基、C1-C3烷氧基、胺基和C1-C3烷胺基、含有芳香取代的C1-C12烷基、含有取代芳香基取代的C1-C12烷基、含有取代或非取代的杂芳香基取代的C1-C12烷基。
6.如权利要求I所述的万古霉素或去甲万古霉素类似物，其特征在于，所述R5和R6连接起来，形成5-7元含氮杂环。
7.如权利要求I或2所述的万古霉素或去甲万古霉素类似物在制备抗感染药物中的用途。
8.如权利要求I或2所述的万古霉素或去甲万古霉素类似物在制备抗艰难梭菌药物中的用途。
全文摘要
本发明属药物化学和医药技术领域，具体涉及新的式(１)的万古霉素或去甲万古霉素类似物及其药用用途。本发明对通式(1)所示的化合物进行体外抑制艰难梭菌实验，结果表明，所述的化合物对艰难梭菌的抑菌活性显著高于现有技术的万古霉素和去甲万古霉素，本发明可制成包含安全有效量新的万古霉素或去甲万古霉素类似物及药用载体的药物组合物及各种制剂。本发明的新的万古霉素或去甲万古霉素类似物可用于制备抗感染药物，尤其是抗艰难梭菌感染的药物。
文档编号A61K38/14GK102838661SQ201110167779
公开日2012年12月26日 申请日期2011年6月21日 优先权日2011年6月21日
发明者孙逊, 徐亮, 章思及, 昌军 申请人:复旦大学