专利名称：四氢吡啶并噻唑类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域。具体而言，本发明涉及四氢吡啶并噻唑类化合物、其制备方法和包含该化合物的药物组合物；本发明还涉及此类化合物在制备用于治疗由组蛋白去乙酰化酶-6抑制剂介导的疾病的药物中的应用，具体涉及其在制备治疗肿瘤、神经性疾病及其相关疾病药物中的应用。
背景技术：
癌症是威胁人类健康的主要疾病之一。世界卫生组织数据表明，癌症是全球导致死亡的主要原因之一，2007年癌症死亡人数达790万，约占所有死亡人数的13%。目前临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药具有难以避免的缺点如选择性差、 毒副作用大、易产生耐药性等。随着生命科学研究的深入和飞速进展，有关肿瘤致病机制和发病机制的分子生物学研究为开发作用于特异性靶点的高效低毒的抗肿瘤药物奠定了基础。与肿瘤的发生和转移相关的蛋白种类繁多，而对肿瘤细胞生长调控有普遍生物学意义的蛋白才最有可能成为广谱低毒抗肿瘤药物的作用靶点。研究表明，肿瘤的发生与核小体核心组蛋白N-端的赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化的失衡有着密切的关系。组蛋白修饰(如甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等)在真核生物基因表达调控中发挥着重要的作用。在这些修饰中，组蛋白乙酰化/去乙酰化尤为重要，其通过改变染色质周围电荷或参与染色质构型重建来影响基因表达。
权利要求
1.一种由如下通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，
2.根据权利要求I所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其中，W不存在。
3.根据权利要求I所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其中，W为-ch2-。
4.根据权利要求I所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其中，W为-ch2-ch2-。
5.根据权利要求I所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其中，W为-CH = CH-。
6.根据权利要求I所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其中，R1为Cu烷基、C3_6环烷基、C3_8链烯基、苯基、取代的苯基或杂芳基。
7.根据权利要求6所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其中，R1为杂芳基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其中，R2为氢原子。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其中，R3为氢原子。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其中，R4为氢原子。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其中，R2、R3和R4均为氢原子。
12.根据权利要求11所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其中，该化合物选自包括下述化合物7a-7u中
13.—种权利要求I所述的由如下通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤
14.权利要求I所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物在制备治疗由组蛋白去乙酰化酶-6抑制剂介导的疾病的药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其中，所述由组蛋白去乙酰化酶-6抑制剂介导的疾病包括缓解慢性淋巴细胞性白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮癌、T-细胞淋巴瘤、心脏肥大、慢性心力衰竭、炎症、心血管疾病、地中海贫血症、CNS病、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。
16.一种用于治疗由组蛋白去乙酰化酶-6抑制剂介导的疾病的药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种权利要求I所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
17.根据权利要求16所述的应用，其中，所述由组蛋白去乙酰化酶-6抑制剂介导的疾病包括缓解慢性淋巴细胞性白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮癌、T-细胞淋巴瘤、心脏肥大、慢性心力衰竭、炎症、心血管疾病、地中海贫血症、CNS病、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。
全文摘要
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域。具体而言，本发明涉及一种由如下通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途。本发明提供的由通式I表示的化合物为作用于组蛋白去乙酰化酶-6的选择性抑制剂，其能对组蛋白去乙酰化酶的去乙酰化作用进行抑制，特别是对组蛋白去乙酰化酶-6的去乙酰化作用进行抑制从而产生生物活性，因此本发明还涉及此类化合物在制备用于治疗由组蛋白去乙酰化酶-6抑制剂介导的疾病的药物中的应用，具体涉及其在制备治疗肿瘤、神经性疾病及其相关疾病药物中的应用。
文档编号A61K31/437GK102838625SQ20111017045
公开日2012年12月26日 申请日期2011年6月22日 优先权日2011年6月22日
发明者沈竞康, 李佳, 方光华, 苏明波, 熊兵, 马兰萍, 周宇波, 王昕 , 薛梦竹 申请人:中国科学院上海药物研究所