专利名称：一种通过超临界流体法制备的含长春西汀的缓释液晶纳米粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含长春西汀的缓释液晶纳米粒及其通过超临界流体的制备方法， 属于制剂技术领域。
背景技术：
长春西汀(Vinpocetine)是从长春花中得到的一种天然药物，属于吲哚生物碱类，目前该药已广泛应用于各类心脑血管疾病，该药不仅对预防和治疗脑动脉硬化症、脑出血后遗症和高血压冠心病的高黏血症有效，而且对理解心脑血管疾病的病理和生理也有重要价值。但是长春西汀的人体口服半衰期较短，约为池，需一日服用3次。根据文献报道， 长春西汀属于BCS(生物药剂学分类系统)中的2类药物，即溶解度低渗透性好的药物。极低的水溶解度导致了长春西汀在人体类的绝对生物利用度只有10%左右。另外，由于长春西汀具有较适宜的油水分配系数(lgKo/w = 3. 56)，通过大量研究发现，利用此特点可以将长春西汀和单油酸甘油酯采用熔融的方法制备成均一的液体混合物，此混合物遇水可以形成高粘度的立方状液晶。但是却因为立方状液晶的高粘度给我们对长春西汀-单油酸甘油酯混合体系进行制剂带来了困难。因此在大量实验的基础上，通过利用超临界流体法，制得缓释液晶纳米粒粉末，其具有性质稳定，加水复溶后可迅速得到立方液晶的特点。立方液晶纳米粒是两亲性脂质和表面活性剂在水中自发形成的双连续的纳米分散体系。即脂质和表面活性剂结合水形成立方液晶，再以类似固体纳米粒的形式分散在过量的水中形成的分散体系。这种立方液晶具有独特的内部双水道结构，它能够缓慢地释放出包封的药物，具有靶向性和生物亲和性。本发明采用了超临界流体成功的制备缓释液晶纳米粒，而超临界流体法制备微粒和结晶是近几十年来国际上积极开发的新技术，与传统的粉碎和结晶技术相比，本法可避免大量使用有机溶剂及由此带来的环境污染和除去产品中残留的溶剂的繁琐步骤，并可用于热敏感、结构不稳定及易失活变性的蛋白质、多肽类药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于口服的含长春西汀的通过超临界流体法制备的缓释液晶纳米粒。本发明的另一个目的是提供制备上述含长春西汀的缓释液晶纳米粒的方法。因此，本发明提供了一种含长春西汀的通过超临界流体制备的缓释液晶纳米粒， 它包括150重量份的活性成分长春西汀；500-5000重量份的单油酸甘油酯；20-300重量份的表面活性剂；在本发明的一个优选实例中，所述的表面活性选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、胆酸钠、卵磷脂中的一种或其组合。在本发明的一个优选实例中，所述含长春西汀的缓释液晶纳米粒包括150重量份的长春西汀；2000重量份的单油酸甘油酯；80重量份的泊洛沙姆407 ；200重量份的卵磷脂。在本发明的一个优选实例中，所述含长春西汀的超临界流体缓释液晶纳米粒包括150重量份的长春西汀；3000重量份的单油酸甘油酯；85重量份的泊洛沙姆188 ；300重量份的卵磷脂。本发明还提供了所述组合物的制备方法，它包括以下步骤(a)将单油酸甘油酯，卵磷脂加入一定量的无水乙醇中，水浴超声使溶解；(b)长春西汀溶于0. IM的盐酸当中；(c)将上述两种液体混合均勻，倒入制粒设备溶液储液罐中；(d)设置超临界(X)2的预热温度为65°C，干燥热风进风温度为75°C，单油酸甘油酯-长春西汀溶液预热至65°C，气液混合室预热温度65°C，饱和压力控制在lOMPa，溶液与超临界CO2流量比为1 3，采用0.2mm的喷嘴制备；(e)收集得到的粉末；(f)取纳米粒粉末25mg，加到0.1%的泊洛沙姆溶液中分散，探头超声(强度 350W)，可得到分散在水中的长春西汀缓释液晶纳米粒，取Iml分散液用纯化水稀释20倍测定粒径在100-400纳米。为了比较本发明的含长春西汀的超临界流体制备的缓释液晶纳米粒和长春西汀溶液的体内药代动力学参数(包括达到最大血药浓度的时间Tmax、最大血药浓度Cmax和 AUCtl，分别测定了给予上述2种制剂后的大鼠的体内血药浓度。方法将12只大鼠随机分为两组，每组六只，分别口服本发明优选实例1的长春西汀的超临界流体制备的缓释液晶纳米粒和长春西汀溶液，给药剂量为10mg/kg。分别于15分钟、30分钟、60分钟、2小时、 4小时、6小时、8小时、10小时、12小时，用毛细管眼眶取血0. 3ml左右，冷冻离心分离得到血浆，加入含0. 2 μ g的内标黄体酮的乙腈0. 40ml，涡旋混合高速冷冻离心制备出供试品溶液。取供试品溶液20 μ 1注入Siimadzu高效液相色谱仪进行峰面积测定。高效液相的色谱条件为色谱柱Shimadzu VP-ODS柱(4. 6mmX 250mm，5 μ m)；流动相为甲醇-碳酸铵溶液(1. 75 — IOOOml)-乙醚(80 25 3)；检测波长:273nm ；流速lml/min。试验结果表明，灌胃给予长春西汀溶液后的Tmax、Cmax和AUCtl^0分别为1. 00士0. 21h，0. 75士0. 15 μ g/ ml, 2. 30士 1. 25 μ g. ml/h ；而灌胃给予长春西汀经超临界流体的缓释液晶纳米粒后Tmax、(；ax 和 AUC0—分另Ij为0. 92士0. 25h，3. 21 士0. 48μ g/ml，9. 56士 1· 45 μ g. ml/h。以血药浓度-时间曲线下AUC数据计算长春西汀经超临界流体制备的缓释液晶纳米粒对长春西汀溶液的相对生物利用度，计算得出的相对生物利用度为416. 73%。这表明了本发明的长春西汀经超临界流体法制备的缓释液晶纳米粒较长春西汀溶液具有明显的缓释作用，并显著地提高了生物利用度。
具体实施例方式经过大量的研究发现，包含长春西汀、单油酸甘油酯、表面活性剂的组合物能制备得到液晶纳米粒，提高长春西汀的口服利用度，并使其在体内产生缓释特性。本发明一方面提供了一种长春西汀的经超临界流体制备的缓释液晶纳米粒，它包括150重量份的长春西汀；2000重量份的单油酸甘油酯；80重量份的泊洛沙姆407 ；200重量份的卵磷脂。在本发明中，上述单油酸甘油酯具体是购自丹麦Danisco公司的商品 RYL0MG19PHARMA。单油酸甘油酯收载于美国药典、欧洲药典和英国药典，是一种药学上允许的辅料。单油酸甘油酯由甘油与油酸酯化而成，为酰基化甘油混合物，只要成分为单油酸甘油酯，少量的双酰基甘油与油酸酯化而成。单油酸甘油酯在常温下是一种白色蜡状固体，熔点为 35-37 °C。实施例权利要求
1.一种通过超临界流体法制备的含长春西汀的缓释液晶纳米粒，其特征在于，它包括150重量份的活性成分长春西汀； 500-5000重量份的单油酸甘油酯； 20-300重量份的表面活性剂；所述表面活性剂选自泊洛沙姆407、胆酸钠、泊洛沙姆188、卵磷脂中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的缓释液晶纳米粒，其特征在于，它包括 150重量份的长春西汀；2000重量份的单油酸甘油酯； 80重量份的泊洛沙姆407 ； 200重量份的卵磷脂。
3.如权利要求1所述的缓释液晶纳米粒，其特征在于，它包括 150重量份的长春西汀；3000重量份的单油酸甘油酯； 85重量份的泊洛沙姆188 ； 300重量份的卵磷脂。
4.如权利要求1所述的含长春西汀的缓释液晶纳米粒的制备方法，它包括如下步骤(a)将单油酸甘油酯，卵磷脂加入一定量的无水乙醇中，水浴超声使溶解；(b)长春西汀溶于0.IM的盐酸中；(c)将上述两种液体混合均勻，倒入制粒设备溶液储液罐中；(d)设置超临界CO2的预热温度为65°C，干燥热风进风温度为75°C，单油酸甘油酯-长春西汀溶液预热至65°C，气液混合室预热温度65°C，饱和压力控制在lOMPa，溶液与超临界 CO2流量比为1 3，采用0.2mm的喷嘴制备；(e)收集得到的粉末；(f)取纳米粒粉末25mg，加到0.1 %的泊洛沙姆溶液中分散，探头超声(强度350W)，可得到分散在水中的长春西汀缓释液晶纳米粒，取Iml分散液用纯化水稀释20倍测定粒径在 100-400 纳米。
全文摘要
本发明涉及一种通过超临界流体法制备的含长春西汀的缓释液晶纳米粒及其制备方法，它包括活性成分长春西汀、单油酸甘油酯和表面活性剂。本发明的长春西汀的经超临界流体法制备的缓释液晶纳米粒较长春西汀溶液有明显缓释作用，并有显著提高的口服生物利用度。
文档编号A61K9/14GK102228436SQ20111017483
公开日2011年11月2日 申请日期2011年6月27日 优先权日2011年6月27日
发明者刘承然, 张建军, 高缘 申请人:中国药科大学