阿立哌唑Ⅰ型微晶、阿立哌唑固体制剂及制备方法

专利名称：阿立哌唑Ⅰ型微晶、阿立哌唑固体制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及ー种阿立哌唑I型微晶的制备方法，ー种阿立哌唑固体制剂的制备方法，以及ー种阿立哌唑I型微晶及含其的阿立哌唑固体制剂。
背景技术：
阿立哌唑，化学名7- [4- [4- (2，3- ニ氯苯基)_1_哌嗪基]丁氧基]_3，4_ ニ氢_2 (I氢)_喹啉酮，分子量448. 39，属于喹啉酮衍生物，于2002年11月获美国FDA批准上市，用于治疗精神分裂症。阿立哌唑是ー种难溶药物，将其做成ロ服制剂如片剂或其它包括快速溶化配方的固体制剂时，其粒径大小对其活性生物利用度有较大的影响。在1998年日韩分析化学年会 上公开的阿立哌唑I型晶的溶出度45分钟低于70%，其生物利用度比较低。如采用万能粉碎机对阿立哌唑进行机械粉碎处理，平均粒径一般只能达到100微米左右，制得的固体制剂的溶出特性不理想。另外，采用机械粉碎处理还存在粉尘多、污染环境和损耗大等缺陷。并且，阿立哌唑的药物活性比较高，容易发生操作人员吸入阿立哌唑粉末引起不良反应的问题。因此，有必要研发能获得粒径在100微米以下的阿立哌唑I型晶，且能避免上述机械粉碎法缺陷的制备方法。中国专利申请(公开号CN1871007A)公开了ー种利用撞击喷射结晶法制备平均粒度小于100微米的无菌散粒阿立哌唑水合物晶体的方法，该方法制得的阿立哌唑水合物晶体可用于制备无菌冷冻干燥的阿立哌唑制剂，也可用于制备注射用阿立哌唑水混悬液制齐U。中国专利申请(公开号CN101172966A)公开了ー种制备阿立哌唑I型晶微晶的方法，阿立哌唑粗品与约10倍量的こ醇加热至回流溶解，在搅拌条件下加入低温水和迅速降温，析出的结晶再抽滤洗涤后干燥。但上述方法操作较繁琐，成本较高，因此，亟待寻求操作更简便、安全性高，且能保证产品各种性能优良的阿立哌唑微晶及固体制剂的制备方法。

发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服通过机械粉碎方法制备阿立哌唑微晶平均粒径仅能至100微米左右，且污染和损耗大，存在严重安全隐患，其他现有方法则操作较繁琐，成本较高的缺陷，而提供ー种平均粒径达50微米以下的阿立哌唑I型微晶，以及污染和损耗小、安全性高、操作简便、成本低，能制得平均粒径达50微米以下的阿立哌唑I型微晶的制备方法，以及ー种稳定性，尤其是晶型稳定性优异、溶出性好，有关物质含量低的阿立哌唑固体制剂及其制备方法。为解决上述技术问题，本发明人另辟蹊径，独特的采用“酸碱溶析微晶法”制备阿立哌唑I型微晶。具体的，本发明涉及下述技术方案本发明涉及一种制备阿立哌唑I型微晶的方法，其包括如下步骤将阿立哌唑溶解于含酸化剂的酸性溶液中，得含药酸性溶液；之后在搅拌条件下加入碱化剂，然后在搅拌条件下加入水或10 60wt%乙醇水溶液，分离析出的阿立哌唑I型微晶，即可。本发明中，所述的阿立哌唑原料可为现有方法制得的各种晶型的阿立哌唑，如阿立哌唑I型晶或II型晶等，也可为无定型的阿立哌唑。本发明中，所述的酸化剂是指能使阿立哌唑完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的酸性试剂。根据本领域常识，所述的酸化剂应为药学上可接受的，且与阿立哌唑相配伍的试齐U。本发明中，所述的配伍是指可共存，无不良影响。所述的酸化剂可为单一的酸化剂，也可为两种以上成分组成的复合酸化剂，较佳地选自盐酸、乳酸和苹果酸中的一种或多种，更佳地为盐酸。所述的酸化剂的用量为至少能使阿立哌唑完全溶解的最小量，较佳地为此最小量的I I. 2倍，更佳地为I I. 05倍。所述的最小量是指，在同一溶剂和含药酸性溶液配制条件下，某种酸化剂可将阿立哌唑完全溶解的最小量。通过简单的常规方法即可确定该最小量在同一溶剂和含药酸性溶液配制条件下，采用逐渐增大该酸化剂的用量溶解阿立哌唑，刚好完全溶解时，即为最小量。经实验摸索，当酸化剂为盐酸时，盐酸与阿立哌唑的摩尔比值一般为O. 8 I. 2，较佳地为O. 9 I. I，更佳地为O . 95 I. 05。当酸化剂为乳酸时，乳酸与阿立哌唑的摩尔比值一般为I. 8 2. 5，较佳地为2 2. I。本发明中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂可为有机溶剂、或水和有机溶剂的混合液，优选水和有机溶剂的混合液。所述的有机溶剂根据其对阿立哌唑的溶解性优于水的原则在药剂领域可接受的溶剂中进行选择，较佳地为能与水混溶的有机溶剂，如药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，如乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、异丙醇和苯甲醇中的一种或多种，优选乙醇。水与有机溶剂的混合液中，有机溶剂的用量可任意选择，优选质量百分比40%以上的浓度，更优选80%以上的浓度，以获得粒径更小的阿立哌唑I型微晶。使用乙醇水溶液时，乙醇的浓度较佳地为质量百分比40%以上，更佳为80%以上。所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂的量以至少能使阿立哌唑能完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中为准，一般为阿立哌唑质量的2倍以上，较佳地为3 5倍。在加入碱化剂之前还可添加一些其他辅料，如表面活性剂、增溶剂和水溶性载体等中的一种或多种，然后再加入碱化剂。这些辅料可在制备含药酸性溶液时添加也可在制得含药酸性溶液后添加，添加顺序与这些辅料和所述含药酸性溶液的互溶性有关，凡是能够与含药酸性溶液互溶的辅料，即能够使含药酸性溶液保持溶液状态而不形成悬浊液或粘稠液的辅料既可在制备含药酸性溶液时添加也可在制得含药酸性溶液后添加，对于不能与含药酸性溶液互溶的辅料，即添加后会使含药酸性溶液从溶液状态变成悬浊液或粘稠液的辅料通常需在制得含药酸性溶液后添加。一般而言，所述表面活性剂和/或增溶剂既可在含药酸性溶液制备时，也可在制备后添加；所述水溶性载体和/或崩解剂需在制得含药酸性溶液后添加，除了能溶于含药酸性溶液的水溶性载体(如聚乙二醇和羟丙基β环糊精)以外。若在制备含药酸性溶液时添加所述水溶性载体，水溶性载体的量需控制在能保证阿立哌唑完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的量以下，此时加入所述量的水溶性载体后还可以再向该溶液中加入水溶性载体，当加入量较大时，所得含药酸性溶液与辅料的混合物可能为悬浊液或粘稠液形式。本发明中优选加入的表面活性剂和/或增溶剂选自聚维酮、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种，更佳地为聚维酮、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆和吐温80中的一种或多种。本发明中优选加入的水溶性载体是乳糖、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇(优选聚乙二醇400-8000)、羟丙基β环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种，更佳地为乳糖、甘露醇、聚乙二醇6000、羟丙基β环糊精和蔗糖中的一种或多种。所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量较佳地为阿立哌唑质量的O. 01 2倍，更佳地为O. 8 I. 2倍。所述的水溶性载体的加入量较佳地为阿立哌唑质量的I 5倍，较佳地为2. 5 3. 5倍。按上述操作加入表面活性剂和/或增溶剂，可增加阿立哌唑在酸性溶液中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续制粒步骤的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性剂、增溶剂和水溶性载体中的一种或多种，尤其是水溶性载体可使所得阿立哌唑固体制剂的溶出特性更佳。较佳地，在制备含药酸性溶液时，还可以通过加热(如采用热水浴的方式)，适当升高温度，以利于阿立哌唑的溶解，一般可升温至30°C 85°C。当使用乙醇水溶液时，较佳地升温至30°C 70°C，更佳地为40 60°C。本发明中，所述的碱化剂是指能使碱化剂与含药酸性溶液的混合液的酸性相对于 含药酸性溶液的酸性降低的试剂，例如无机强碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)，弱酸强碱盐(如无机弱酸强碱盐，如碳酸钠、碳酸钾和磷酸氢二钠)。所述的碱化剂可为单一的碱化剂，也可为两种以上成分组成的复合碱化剂，最优选氢氧化钠或碳酸钠。根据本领域常识，所述的碱化剂都应为药学上可接受的，且与阿立哌唑相配伍的试剂。所述的碱化剂的量为至少能使碱化剂与含药酸性溶液的混合液的酸性相对于含药酸性溶液的酸性降低的量。为了防止所述碱化剂加入体系后导致体系的PH值局部剧烈提高，所述的碱化剂如氢氧化钠较佳地以溶液的形式加入，所述的碱化剂如碳酸钠以溶液的形式或将其均匀分布于其他辅料后加入。所述含碱化剂的溶液中碱化剂的浓度较佳地为5 20wt%。所述的溶液较佳地为水溶液。本发明特别优选下述酸化剂和碱化剂的组合酸化剂为盐酸，碱化剂为氢氧化钠，氢氧化钠与盐酸的摩尔比较佳地为O. 95 I. 2，更佳地为O. 99 I. I ;酸化剂为盐酸，碱化剂为碳酸钠，碳酸钠与盐酸的摩尔比较佳地为O. 95 I. 2，更佳地为O. 99 I. I ;或酸化剂为盐酸，碱化剂为氢氧化钠和碳酸钠，氢氧化钠和碳酸钠的摩尔数之和与盐酸的摩尔比较佳地为O. 95 I. 2，更佳地为O. 99 I. I。本发明中，所述的加入碱化剂的方式可一次加入，也可分两次以上加入，加入的速度可为直接快速倒入或滴加。本发明优选采用一次滴加的方式，滴加的速度较佳地为
O.5 2分钟内滴加完。加入碱化剂后，较佳地搅拌2 10分钟后再在搅拌下加入水或10 60wt%乙醇水溶液。本发明中，所述加入水或10 60wt%Z醇水溶液的用量无特殊要求，一般为含药酸性溶液质量的2倍以上，较佳地为3 10倍。加完水或10 60wt%乙醇水溶液后，较佳地再搅拌2 5分钟后得混合液。在此步骤之后，在分离析出的阿立哌唑I型微晶之前，可根据需要对该步骤的混合液用胶体磨或均质机进行分散处理，以进一步减小阿立哌唑的粒径。本发明中，所述的分离析出的阿立哌唑I型微晶可按本领域常规方法进行分离，一般为抽滤、洗涤并抽滤、干燥。所述的洗涤可以用水或10 60wt%乙醇水溶液进行，每次水或10 60wt%乙醇水溶液的量较佳地为阿立哌唑质量的I 5倍。洗涤并抽滤的次数一般为I 3次。所述的干燥可采用本领域常规的干燥方法进行，如静态干燥或动态干燥。其中，所述的静态干燥如在40 100°C下(优选60 70V )减压干燥3 8小时(优选5 6小时)，减压时的真空条件较佳地为450mmHg 76mmHg,更佳地为150mmHg。所述的动态干燥如在50 80°C (优选60 70°C )，双锥真空干燥混合机中干燥2 6小时(优选3 5小时)。本发明中，所述的搅拌条件的速度以使体系混合均匀为准，较佳地为搅拌器线速度150 500米/分钟。在本发明一较佳的实施方式，为了 制备平均粒径为20微米以下的阿立哌唑I型微晶，其具体操作步骤为在本发明一较佳的实施方式，所述阿立哌唑I型微晶的制备方法按下述步骤进行将阿立哌唑I型晶溶解于含盐酸的溶液中，得含药酸性溶液；之后在搅拌条件下加入碱化剂氢氧化钠和/或碳酸钠的水溶液，搅拌2 10分钟后在搅拌条件下加入水，再搅拌2 5分钟后分离析出的阿立哌唑I型微晶，即可；其中，乙醇水溶液中乙醇的浓度为95wt%&上；当碱化剂为氢氧化钠时，氢氧化钠与盐酸的摩尔比为O. 95 I. O ;当碱化剂为碳酸钠时，碳酸钠与盐酸的摩尔比为O. 9 I. O ;当碱化剂为氢氧化钠与碳酸钠时，氢氧化钠与盐酸的摩尔比为O. 85 O. 9，碳酸钠与盐酸的摩尔比为O. 11 O. 13 ;所述的搅拌速度较佳地为150 500米/分钟。其中，盐酸与阿立哌唑的摩尔比为I. O I. I ;所述的乙醇水溶液的用量较佳地为阿立哌唑质量的2. 5 3. 5倍，所述碱化剂水溶液的加入方式较佳地为直接倒入，或在
0.5 2分钟内滴加；所述碱化剂水溶液的浓度较佳地为5 15wt%;所述水的用量较佳地为所述含药酸性溶液质量的2 4倍。较佳地，在加入碱化剂之前还可加入表面活性剂、增溶剂和水溶性载体中的一种或多种，所述的表面活性剂和/或增溶剂较佳地为聚维酮，所述的水溶性载体较佳地为乳糖和/或甘露醇。所述水溶性载体的用量较佳地为阿立哌唑质量的2. 5 3. 5倍，所述表面活性剂和/或增溶剂的用量较佳地为阿立哌唑质量的O. 8
1.2倍。所述的分离为抽滤，抽滤后得到的结晶较佳地用水或30 60wt%的乙醇水溶液洗涤并抽滤2 3次，每次水或30 60wt%的乙醇水溶液的量较佳地为投入的阿立哌唑质量的I 5倍。较佳地，在分离前，采用均质机或胶体磨分散10分钟以上。本发明还涉及一种阿立哌唑I型微晶，其平均粒径小于20微米。其中，该阿立哌唑I型微晶采用上述能够制备得到粒径小于20微米的阿立哌唑I型微晶的制备方法制得。本发明还涉及一种阿立哌唑固体制剂的制备方法，其包括如下步骤(I)采用上述方法制备阿立哌唑I型微晶；(2)将阿立哌唑I型微晶和辅料，按干法制备阿立哌唑片剂或胶囊剂。其中，所述的阿立哌唑I型微晶的平均粒径较佳地为50微米以下，更佳的为20微米以下。所述的干法按药学领域常规干法进行操作，一般包括将阿立哌唑I型微晶和辅料干法混合均匀后，直接装胶囊制得胶囊剂或经粉末直接压片法制得片剂，或经热熔制粒工艺制得颗粒，再装胶囊或压片，分别制得胶囊剂或片剂。经本发明人研究发现，阿立哌唑固体制剂中有关物质含量的主要影响因素包括(I)制剂制备过程中，由于与溶剂的接触造成阿立哌唑溶剂化物的生成；以及(2)由于制剂制备过程中摩擦、碰撞和挤压，使得阿立哌唑I型微晶晶型转化，稳定性降低。因此，本发明特别优选干法，以使制备过程避免接触各类溶剂，尤其优选将阿立哌唑I型微晶和辅料干法混合均匀后，直接装胶囊制得胶囊剂。在将阿立哌唑I型微晶和辅料干法混合均匀后，直接装胶囊制得胶囊剂时，所述的辅料包括填充剂、崩解剂以及润滑剂。所述的填充剂为本领域中此类制剂常规的填充剂，较佳地为乳糖、无水乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、木糖醇、预胶化淀粉和麦芽糖醇中的一种或多种，更佳地为乳糖、无水乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。所述的崩解剂为本领域中此类制剂常规的崩解剂，较佳地为羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的润滑剂为本领域中此类制剂常规的润滑剂，较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种。所述的填充剂与所述水溶性载体的用量之和，一般为所述胶囊剂内容物质量的70 95%，较佳地为80 90% ;所述的崩解剂的用量较佳地为所述胶囊剂内容物质量的2 8% ;所述的润滑剂的用量较佳地为所述胶囊剂内容物质量的O. 5 4%。在采用直压工艺进行阿立哌唑片剂的制备时，可按照本领域属于直压工艺的辅料和常规步骤进行制备。所述的辅料包括直压辅料、崩解剂和润滑剂。所述的直压辅料一般包 括各种直压乳糖、直压甘露醇、直压微晶纤维素和直压复合物中的一种或多种，所述的直压乳糖较佳地为美国克瑞(KERRY)公司的无水直压乳糖(DT)和/或快速流动无水直压乳糖(DTHV)等。所述的直压甘露醇较佳地为法国罗盖特(Roquette)公司的PEARLITOL , (甘露醇)。所述的直压微晶纤维素较佳地为美国富美实(FMC)公司的微晶纤维素系列AVICEL, PH-102NF、AVICEL PH-102SCG* 和 AVICEL PH-200NF 中的一种或多种；所述的直压复合物较佳地选自巴斯夫(BASF)公司的Ludipress (由药用乳糖、PVP K30、PVPP物理混合而成)、Ludipress LCE(由药用乳糖和PVP K30混合而成)、Ludiflash . (由甘露醇、PVP K30、PVPP物理混合而成)，德国美剂乐集团(MEGGLE)公司的Cellactose 80(乳糖与粉状纤维素复合物)>MicroceLaclOO (乳糖与微晶纤维素复合物)和StarLac (乳糖与淀粉复合物)中的一种或多种。所述的崩解剂可为本领域此类常规制剂的崩解剂，较佳地为羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的润滑剂可为本领域此类制剂常规的润滑剂，较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种。所述的直压辅料的用量可按常规量选择，其与所述水溶性载体的用量之和一般为所述片剂质量的80 98%，较佳地为90 95% ;所述的崩解剂的用量可按常规量选择，较佳地为所述片剂质量的2 5%，所述的润滑剂的用量可按常规量选择，较佳地为所述片剂质量的O. 5 3%。在用热熔制粒制备阿立哌唑片剂和胶囊剂时，所述的辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂以及药学上可接受的水溶性热熔材料，所述的水溶性热熔材料是在18 26°C的环境中为固体，加热可软化或熔融的药学上可接受的水溶性材料。所述的填充剂可为本领域此类制剂常用的填充剂，较佳地为乳糖、无水乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、木糖醇、预胶化淀粉和麦芽糖醇中的一种或多种，更佳地为乳糖、无水乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。所述的崩解剂可为本领域此类制剂常用的崩解剂，较佳地为羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的润滑剂可为本领域此类制剂常用的润滑剂，较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种。所述的水溶性热熔材料的软化或熔融温度较佳地为40 65°C。本发明的水溶性热熔材料一方面具有特殊的软化或熔融温度，在熔融后产生了黏合力，常温下又为固体，从而满足了热熔制粒的需要。所述的水溶性热熔材料较佳地为聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆和硬脂酸聚烃氧(40)酯中的一种或多种。所述的聚乙二醇较佳地为选自聚乙二醇4000-10000中的任何一种或几种，本发明优选聚乙二醇6000。所述的水溶性热熔材料的用量较佳地为所述片剂或所述胶囊剂内容物质量的8% 25%，更佳地为10 % 18 %。所述的填充剂与所述水溶性载体的用量之和一般为所述片剂或所述胶囊剂内容物质量的60 90%，较佳地为70 80% ;所述崩解剂的用量较佳地为所述片剂或所述胶囊剂内容物质量的2 5% ;所述的润滑剂的用量较佳地为所述片剂或所述胶囊剂内容物质量的0.5 3%。在采用上述各种方法制备阿立哌唑制剂时根据需要，还可包括其他辅料，如聚维酮、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油和吐温80中的一种或多种，用量较佳地为所述片剂或所述胶囊剂内容物质量的3%以下。所述的其他辅料还可包括抗氧剂。所述的抗氧剂可按照本领域常识进行选择，较佳地选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、L-半胱氨酸、维生素C钠和维生素C中的一种或多种，最优选亚硫酸氢钠和/或L-半胱氨酸为抗氧剂。所述的抗氧剂的用量可按常规量选择，较佳地为阿立 哌唑质量的O. I 10%，更佳地为阿立哌唑质量的I 5%。在本发明一较佳的实施方式中，在直接装胶囊制得胶囊剂时，所述的辅料为80 95%的填充剂、I 7%的崩解剂、O. 5 3%的润滑剂和O 2%的聚维酮。其中，所述的填充剂较佳地为乳糖、无水乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种，更佳地为乳糖、微晶纤维素和淀粉的组合，或甘露醇和微晶纤维素的组合，或乳糖和淀粉的组合，或乳糖、预胶化淀粉和淀粉的组合，或无水乳糖、微晶纤维素和淀粉的组合。所述的崩解剂较佳地为羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和羟丙纤维素中的一种或多种。所述的润滑剂较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种。所述的辅料中还包括I 2%的抗氧剂，所述的抗氧剂较佳地为亚硫酸氢钠，百分比为相对阿立哌唑质量的百分比。在本发明一较佳的实施方式中，在采用直压工艺进行阿立哌唑片剂的制备时，所述的辅料为85 90%的直压辅料、2 5%的崩解剂、O. 5 2%的润滑剂和O 2%的聚维酮。其中，所述的直压辅料较佳地为直压乳糖、直压甘露醇、微晶纤维素和复合乳糖中的一种或多种。所述的崩解剂较佳地为羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的乳化剂较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种。所述的辅料中还包括I 2%的抗氧剂，所述的抗氧剂较佳地为亚硫酸氢钠，百分比为相对阿立哌唑质量的百分比。在本发明一较佳的实施方式中，在用热熔制粒制备阿立哌唑片剂和胶囊剂时，所述的辅料为65 80%的填充剂、9 20%的水溶性热熔材料、2 5%的崩解剂、O. 5 3%的润滑剂和O 2%的聚维酮。其中，所述的填充剂较佳地为乳糖、微晶纤维素和淀粉中的一种或多种。所述的水溶性热熔材料较佳地为聚乙二醇6000。所述的崩解剂较佳地为羧甲基淀粉钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮。所述的润滑剂较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种。所述的辅料中还包括I 3%的抗氧剂，所述的抗氧剂较佳地为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或L-半胱氨酸，百分比为相对阿立哌唑质量的百分比。本发明的阿立哌唑固体制剂中，阿立哌唑的含量一般为I 30mg,优选5mg、10mg、20mg和30mg。阿立哌唑在固体制剂中的质量百分比一般为2% 30%，较佳地为5%
20%。本发明还进一步涉及含平均粒径小于20微米的阿立哌唑I型微晶的阿立哌唑固体制剂。其中，该阿立哌唑固体制剂采用上述阿立哌唑固体制剂的制备方法制得，其中步骤(I)为上述能够制备得到粒径小于20微米的阿立哌唑I型微晶的制备方法。本发明中，上述各优选条件，可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发明各较佳实例。本发明中，所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于I、本发明制备阿立哌唑I型微晶的方法污染和损耗小，安全性高，操作简便，有机溶剂使用少，不需要苛刻的工艺条件(如冷却条件)和设备，成本低，易应用于工业化生产，能制得平均粒径Φ[4，3])达50微米以下的阿立哌唑I型微晶。2、本发明固体制剂的制备方法制得的阿立哌唑固体制剂稳定性优异、溶出性好，生物利用度高，个体差异小，有关物质含量低。尤其是本发明优选的固体制剂的制备方法采用干法制备及直接装胶囊，能有效阻止阿立哌唑溶剂化物的生成，以及阿立哌唑I型微晶的晶型转化，具有优异的晶型稳定性和化学稳定性。3、在本发明一较佳的实施方式中，提供了一种平均粒径小于20微米的阿立哌唑I型微晶，由于其更小的粒径尺寸，相对现有的阿立哌唑I型微晶具有更好的溶出性和生物利用度。


图I为对比实施例I得到的阿立哌唑I型微晶的X射线衍射谱图。图2为实施例2得到的阿立哌唑I型微晶的X射线衍射谱图。图3为实施例24得到的阿立哌唑I型微晶的X射线衍射谱图。图4实施例2得到的阿立哌唑I型微晶的DSC图。图5对比实施例4的阿立哌唑胶囊剂内容物的DSC图。图6为实施例9的阿立哌唑胶囊剂内容物的DSC图。图7为对比实施例3的阿立哌唑片剂的DSC图。图8为对比实施例2的阿立哌唑片剂的DSC图。图9为实施例10的阿立哌唑片剂的DSC图。
具体实施例方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。下述实施例中，剂型规格以阿立哌唑含量计，如5mg/片，是指每片中含阿立哌唑5mg。用量单位为克，百分比为质量百分比。对比实施例I阿立哌唑I型微晶制备(按中国专利申请公开号CN101172966A制备)将20g阿立哌唑粗晶和240ml乙醇加入带回流冷凝器的三口反应瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热，调搅拌器线速度到500米/分钟，同时加入I0C的低温水77ml，以冰水混合物在反应瓶外迅速降温30min，抽滤，洗涤，将所获得结晶于80°C干燥器中，减压干燥10小时获得粉状阿立哌唑I型结晶。对比实施例2湿法制备阿立哌唑片(IOmg/片)配方及制备方法(单位克)
权利要求
1.一种阿立哌唑I型微晶的制备方法,其包括如下步骤将阿立哌唑溶解于含酸化剂的酸性溶液中，得含药酸性溶液；之后在搅拌条件下加入碱化剂，然后在搅拌条件下加入水或10 60wt%乙醇水溶液，分离析出的阿立哌唑I型微晶，即可。
2.如权利要求I所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法,其特征在于所述的阿立哌唑为阿立哌唑I型晶、II型晶或无定型的阿立哌唑。
3.如权利要求I所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于所述的酸化剂为盐酸、乳酸和苹果酸中的一种或多种；所述的酸化剂的用量为使阿立哌唑完全溶解的最小量的I I. 2倍，较佳地为I I. 05倍。
4.如权利要求3所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于当酸化剂为盐酸时，盐酸与阿立哌唑的摩尔比值为O. 8 I. 2，较佳地为O. 9 I. 1，更佳地为O. 95 I. 05 ;当酸化剂为乳酸时，乳酸与阿立哌唑的摩尔比值为I. 8 2. 5，较佳地为2 2. I。
5.如权利要求I所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于所述的含酸化剂 的酸性溶液中的溶剂为有机溶剂、或水和有机溶剂的混合液，所述的有机溶剂为对阿立哌唑的溶解性优于水并且在药剂领域可接受的有机溶剂；所述水和有机溶剂的混合液中，有机溶剂的浓度较佳地为质量百分比40%以上，更佳地为80%以上；所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂的量为阿立哌唑质量的2倍以上，较佳地为3 5倍。
6.如权利要求5所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为水溶性醇溶剂，较佳地为乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、异丙醇和苯甲醇中的一种或多种；当所述的溶剂为乙醇水溶液时，乙醇水溶液中乙醇的浓度较佳地为质量百分比40%以上，更佳为80%以上。
7.如权利要求I所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于在加入碱化剂之前，还添加表面活性剂、增溶剂和水溶性载体中的一种或多种；所述表面活性剂和/或增溶剂较佳地选自聚维酮、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种；所述的水溶性载体较佳地选自乳糖、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇、羟丙基β环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种；所述的聚乙二醇较佳地为聚乙二醇400-8000 ；所述表面活性剂和/或增溶剂、聚乙二醇和羟丙基β环糊精既可在含药酸性溶液制备时添力口，也可在制得所述含药酸性溶液后添加；除聚乙二醇和羟丙基β环糊精以外的所述水溶性载体在制得所述含药酸性溶液后添加。
8.如权利要求7所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于所述的水溶性载体的加入量为阿立哌唑质量的I 5倍，较佳地为2. 5 3. 5倍；所述表面活性剂和/或增溶剂的加入量为阿立哌唑和/或其药学上可接受的盐质量的O. 01 2倍，较佳地为O. 8 I. 2 倍。
9.如权利要求I所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于在制备含药酸性溶液时，升高温度至300C 85°C;当使用乙醇水溶液为溶剂时，较佳地升温至300C 70°C，更佳地为40 60°C。
10.如权利要求I所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于所述的碱化剂为无机强碱和/或弱酸强碱盐，所述的无机强碱较佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述的弱酸强碱盐较佳地为碳酸钠、碳酸钾和磷酸氢二钠中的一种或多种。
11.如权利要求10所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于所述的碱化剂以溶液的形式加入，所述含碱化剂的溶液中碱化剂的浓度为5 20Wt%，所述的溶液较佳地为水溶液。
12.如权利要求10或11所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于所述酸化剂和所述碱化剂的组合为下述中的任一种 (1)酸化剂为盐酸，碱化剂为氢氧化钠，氢氧化钠与盐酸的摩尔比较佳地为O.95 I.2，更佳地为O. 99 I. I ; (2)酸化剂为盐酸，碱化剂为碳酸钠，碳酸钠与盐酸的摩尔比较佳地为O.95 I. 2,更佳地为O. 99 I. I ; (3)酸化剂为盐酸，碱化剂为氢氧化钠和碳酸钠，氢氧化钠和碳酸钠的摩尔数之和与盐酸的摩尔比较佳地为O. 95 I. 2，更佳地为O. 99 I. I。
13.如权利要求11所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于所述的加入碱化剂的方式为直接倒入或滴加；滴加的速度较佳地为O. 5 2分钟内滴加完。
14.如权利要求I所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于加入碱化剂后，搅拌2 10分钟后再在搅拌下加入水或10 60wt%乙醇水溶液。
15.如权利要求I或14所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于所述水或10 60wt%乙醇水溶液的用量为所述含药酸性溶液质量的2倍以上，较佳地为3 10倍。
16.如权利要求I或15所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于加完水或10 60wt%乙醇水溶液后，再搅拌2 5分钟后再进行所述的分离。
17.如权利要求I或16所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于在进行分离前用胶体磨或均质机进行分散处理。
18.如权利要求I所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于所述的分离为抽滤、洗涤并抽滤、干燥；所述的洗涤为用水或10 60wt%Z醇水溶液进行，每次水或10 60wt%乙醇水溶液的量为投入的阿立哌唑质量的I 5倍；洗涤并抽滤的次数为I 3次；所述的干燥为静态干燥或动态干燥；所述的静态干燥在40 100°C下，较佳地为60 70°C减压干燥3 8小时，较佳地为5 6小时，减压时的真空条件为450mmHg 76mmHg，较佳地为150mmHg ;所述的动态干燥在50 80°C，较佳地为60 70°C，双锥真空干燥混合机中干燥2 6小时，较佳地为3 5小时。
19.如权利要求I所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于所述的搅拌为搅拌器线速度150 500米/分钟。
20.如权利要求I 19中任一项所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于所述的制备方法按下述步骤进行将阿立哌唑溶解于含盐酸的乙醇水溶液中，得含药酸性溶液；之后在搅拌条件下加入碱化剂氢氧化钠和/或碳酸钠的水溶液，搅拌2 10分钟后在搅拌条件下加入水，再搅拌2 5分钟后抽滤、洗涤并抽滤，再干燥析出的阿立哌唑I型微晶，得平均粒径小于20μπι以下的微晶；其中，乙醇水溶液中乙醇的浓度为95wt%以上；当碱化剂为氢氧化钠时，氢氧化钠与盐酸的摩尔比为O. 95 I. O ;当碱化剂为碳酸钠时，碳酸钠与盐酸的摩尔比为O. 9 I. O ;当碱化剂为氢氧化钠与碳酸时，氢氧化钠与盐酸的摩尔比为O. 85 O. 9，碳酸钠与盐酸的摩尔比为O. 11 O. 13 ;所述的搅拌速度为150 500米/分钟。
21.如权利要求20所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法,其特征在于盐酸与阿立哌唑的摩尔比为I. O I. I ;所述的乙醇水溶液的用量为阿立哌唑质量的2. 5 3. 5倍；在添加所述碱化剂水溶液前所述碱化剂水溶液的加入方式较为直接倒入，或在O. 5 2分钟内滴加；所述碱化剂水溶液的浓度为5 15wt% ;所述水的用量为所述含药酸性溶液质量的2 4倍；所述的洗涤用水或30 60wt%的乙醇水溶液进行2 3次，每次水或30 60界丨％的乙醇水溶液的量为投入的阿立哌唑质量的I 5倍。
22.如权利要求21所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法，其特征在于在加入碱化剂之前还加入表面活性剂、增溶剂和水溶性载体中的一种或多种，所述的表面活性剂和/或增溶剂较佳地为聚维酮，所述的表面活性剂和/或增溶剂的用量较佳地为阿立哌唑质量的O.8 I. 2倍，所述的水溶性载体较佳地为乳糖和/或甘露醇，所述的水溶性载体的用量较佳地为阿立哌唑质量的2. 5 3. 5倍；和/或,在分尚前,米用均质机或胶体磨分散10分钟以上。
23.一种阿立哌唑I型微晶，其特征在于其平均粒径小于20微米。
24.如权利要求23所述的阿立哌唑I型微晶，其特征在于其采用权利要求20 22的制备方法制得。
25.—种阿立哌唑固体制剂的制备方法，其特征在于其包括如下步骤(I)采用权利要求I 22中任一项所述的方法制备阿立哌唑I型微晶；(2)将阿立哌唑I型微晶和辅料，按干法制备阿立哌唑片剂或胶囊剂。
26.如权利要求25所述制备方法，其特征在于所述的干法包括将阿立哌唑I型微晶和辅料干法混合均匀后，直接装胶囊制得胶囊剂或经粉末直接压片法制得片剂，或经热熔制粒工艺制得颗粒，再装胶囊或压片，分别制得胶囊剂或片剂。
27.如权利要求26所述的制备方法，其特征在于在将阿立哌唑I型微晶和辅料干法混合均匀后，直接装胶囊制得胶囊剂时，所述的辅料包括填充剂、崩解剂以及润滑剂；所述的填充剂较佳地为乳糖、无水乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、木糖醇、预胶化淀粉和麦芽糖醇中的一种或多种；所述的崩解剂较佳地为羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种；所述的填充剂与所述水溶性载体的用量之和为所述胶囊剂内容物质量的70 95%，较佳地为80 90% ;所述的崩解剂的用量较佳地为所述胶囊剂内容物质量的2 8% ;所述的润滑剂的用量较佳地为所述胶囊剂内容物质量的O. 5 4% ； 在采用直压工艺进行阿立哌唑片剂的制备时，所述的辅料包括直压辅料、崩解剂和润滑剂；所述的直压辅料较佳地为直压乳糖、直压甘露醇、直压微晶纤维素和直压复合物中的一种或多种；所述的崩解剂较佳地为羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种；所述的直压辅料与所述水溶性载体的用量之和为片剂质量的80 98%，较佳地为90 95% ;所述的崩解剂的用量为片剂质量的2 5%，所述的润滑剂的用量为片剂质量的O. 5 3% ; 在用热熔制粒制备阿立哌唑片剂和胶囊剂时，所述的辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂以及药学上可接受的水溶性热熔材料；所述的填充剂较佳地为乳糖、无水乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、木糖醇、预胶化淀粉和麦芽糖醇中的一种或多种；所述的崩解剂较佳地为羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种；所述的水溶性热熔材料较佳地为聚乙二醇4000 10000、泊洛沙姆和硬脂酸聚烃氧(40)酯中的一种或多种；所述的水溶性热熔材料的用量为所述片剂或所述胶囊剂内容物质量的8% 25%，更佳地为10% 18% ;所述的填充剂和所述水溶性载体的用量之和为所述片剂或所述胶囊剂内容物质量的60 90%，较佳地为70 80% ;所述的崩解剂的用量为所述片剂或所述胶囊剂内容物质量的2 5% ;所述的润滑剂的用量为所述片剂或所述胶囊剂内容物质量的O. 5 3%。
28.如权利要求26或27所述的制备方法，其特征在于所述的辅料还包括抗氧剂和/或下述其他辅料，所述的其他辅料为聚维酮、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油和吐温80中的一种或多种，所述其他辅料的用量为所述片剂或所述胶囊剂内容物质量的3%以下；所述抗氧剂的用量为阿立哌唑质量的O. I 10%，更佳地为阿立哌唑质量的I 5%。
29.如权利要求28所述的制备方法，其特征在于所述的抗氧剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、L-半胱氨酸、维生素C钠和维生素C中的一种或多种。
30.一种阿立哌唑固体制剂，其特征在于所述的固体制剂采用权利要求25 29中任一项所述的制备方法制得，其中步骤(I)为权利要求20 22中任一项所述的阿立哌唑I型微晶的制备方法。
全文摘要
本发明公开了一种阿立哌唑I型微晶的制备方法，其包括如下步骤将阿立哌唑溶解于含酸化剂的酸性溶液中，得含药酸性溶液；之后在搅拌条件下加入碱化剂，然后在搅拌条件下加入水或10～60wt％乙醇水溶液，分离析出的阿立哌唑I型微晶，即可。本发明还公开了一种含有该阿立哌唑I型微晶的固体制剂的制备方法。本发明还公开了一种平均粒径小于20μm的阿立哌唑微晶，以及还有该微晶的固体制剂。本发明的阿立哌唑I型微晶的方法污染和损耗小，安全性高，操作简便，有机溶剂使用少，不需要苛刻的工艺条件(如冷却条件)和设备，成本低，易应用于工业化生产。本发明固体制剂稳定性优异、溶出性好，生物利用度高，个体差异小，有关物质含量低。
文档编号A61K31/496GK102850268SQ20111018003
公开日2013年1月2日 申请日期2011年6月27日 优先权日2011年6月27日
发明者郑斯骥, 谭波, 傅麟勇, 刘潇怡, 袁少卿, 曹智慧 申请人:上海中西制药有限公司, 上海中西三维药业有限公司