专利名称：一种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种当归补血汤整合型新剂型制备技术，本发明还涉及ー种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术：
中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被掲示其神秘面纱，但中药方剂中ー些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用単体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药増加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规規定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药エ业产品数量位居世界前列而产值仅相当于ー两个跨国制药公司的主要原因之一。新药、新剂型开发水平能体现ー个国家的医药エ业的经济与技术实力。我国ロ服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广ロ服缓控释制剂是当前急需要做的エ作。当归补血汤出自《内外伤辩惑论》，是一首金元时代李东垣所创造的益气补血方齐U，方由由黄芪和当归两味药以5 1比分组成的，具有益气生血功效，多用于治劳倦内伤，气血虚，阳浮于外之虚热证。主治血虚阳浮发热证。肌热面赤,烦渴欲饮,脉洪大而虚,重按无力。亦治妇人经期、产后血虚发热头痛；或疮疡溃后，久不愈合者。现代广为应用。近年来对当归补血汤配伍比例及其有效成分等方面的研究非常重视，许多学者正致カ于探索不同配比与其物质基础及效用之间的内在联系方面的实验研究。随着现代医学科学技术的渗入，发现其具有促进造血、调节免疫功能、保护心脑血管等作用，为当归补血汤用于多种原因所致之贫血等血液系统疾病、心脑血管系统及其肿瘤等疾病提供了科学的实验依据。方论该方证为劳倦内伤，血虚气弱，阳气浮越所致。血虚气弱，阴不维阳，故肌热面赤、烦渴引饮，此种烦渴，常时烦时止，渴喜热饮；脉洪大而虚、重按无力，是血虚气弱，阳气浮越之象，是血虚发热的辨证关键。治宜补气生血，使气旺血生，虚热自止。方中重用黄芪，其用量五倍于当归，其义有ニ本方证为阴血亏虚，以致阳气欲浮越散亡，此时，恐ー时滋阴补血固里不及，阳气外亡，故重用黄芪补气而专固肌表，即“有形之血不能速生，无形之气所当急固”之理，此其一；有形之血生于无形之气，故用黄芪大补脾肺之气，以资化源，使气旺血生，此其ニ。配以少量当归养血和营，则浮阳秘敛，阳生阴长，气旺血生，而虚热自退。至于妇人经期、产后血虚发热头痛，取其益气养血而退热。疮疡溃后，久不愈合，用本方补气养血，扶正托毒，有利于生肌收ロ。各家论述《内外伤辨惑论》说“血虚发热，证象白虎。”故本方应与白虎汤加以区別。白虎汤证是因于外感，热盛于内，病情属实；当归补血汤证由于内伤，为血虚气弱，病情属虚。因此，白虎汤证大渴而喜冷饮，身大热而大汗出，脉洪大而有力；当归补血汤证ロ渴则喜温饮，身虽热而无汗，脉大而虚，重按无力。所以《内外伤辨惑论》强调“惟脉不长实，有辨耳，误服白虎汤必死。”吴昆《医方考》卷3:“血实则身凉，血虚则身热。或以饥困劳役，虚其阴血，则阳独治，故令肌热、目赤、面红、烦渴引饮。此证纯象伤寒白虎汤之证，但脉大而虚，非大而长，为可辨尔。《内经》所谓脉虚血虚是也。当归味厚，为阴中之阴，故能养血；而黄芪则味甘补气者也，今黄芪多于当归数倍，而曰补血汤者，有形之血不能自生，生于无形之气故也。《内经》日‘阳生阴长’，是之谓尔。” 《内外伤辨惑论》卷中“治肌热，燥热，ロ渴引饮，目赤面红，昼夜不息，其脉洪大而虚，重按全无。《内经》曰脉虚血虚，又云血虚发热证象白虎，惟脉不长实有辨耳，误服白虎汤必死。此病得之于饥困劳役。”现代研究本方能增强骨髄造血功能而具有抗贫血作用。能增强心肌收缩力，降低心肌耗氧量，以防止或减轻心肌损伤。通过抑制血小板的聚集，可预防血栓的形成；通过降低血液黏度，加快血流，可改善血液对全身组织器官的供应。又能提高机体免疫功能、升高血压。此外，本方还具有促进核酸蛋白合成、抗应激反应等作用。临床应用I.白细胞减少症用本方加三棱15g，甘草10g，日I剂水煎服。治疗白细胞减少症40例。该症患者随机分为2组，每组20例。治疗组服诸药，对照组服利血生20mg，日3次。2组均服药14-21日。結果治疗组显效(连续3周检查周围血象，白细胞在4000/mm3以上，临床症状消失)8例；有效(白细胞在4000/mm3以上，临床症状改善)11例；无效I例；总有效率为95%。对照组显效I例，有效10例，无效9例，总有效率为55%。治疗组疗效明显优于对照组。对照组的无效病例再用本方治疗，仍能提高临床疗效。2.原发性血小板减少性紫癜用本方加血余炭30g，生甘草15g，仙鹤草15g为基本方。气虚者选加党參、白木、黄精；血虚者选加熟地、阿胶、枸杞子；用虚者选加生地、麦冬、五味子、山萸肉、鳖甲；肾阳虚者选加菟丝子、补骨脂、鹿角胶、巴戟天；胃热盛者选加石膏、知母、川军、川连；血热盛者选加丹皮、赤芍、紫草、羚羊角；伴感染者选加银花、连翘、蒲公英、败酱草、大青叶等。日I剂，重症患者，日2剂。治疗原发性血小板减少性紫癜24例。结果全部病例有效)。3.痹证用本方加减当归25g，黄芪35g，桂枝15g，海风藤10g，秦艽10g，制川乌6g。痛痹加细辛3g ;着痹加防己8g，薏苡仁30g ;行痹加防风9g，羌活8g ;热痹去川乌、海风藤，加知母10g，石膏30g，忍冬花20g。日I剂，10日为I疗程。治疗痹证51例，結果治愈(关节肿痛、肢体麻木消失，运动自如)36例；好转(关节肿痛、肢体麻木基本消失，但活动轻度受限)10例；无效5例。疗效最短10日，最长45日。该方对痛痹、着痹疗效尤佳，热痹稍逊。
4.足底痛用本方加杜仲、川断、狗脊为主方。偏肝肾阴虚者加熟地、玄參、杞子、知母等；偏脾肾阳虚者加肉桂、附子、菟丝子、补骨脂等。治疗足底痛30例，結果显效18例，好转9例，减轻3例，全部病例有效。用药最少者14剂，最多者60剂。5.子宫发育不良性闭经用本方加減当归30g，黄芪50g，莪术15g，三棱15g，丹參15g，月月红15g，日I剂水煎服，连服3个月为I疗程，2个疗程后观察疗效。治疗子宫发育不良性闭经37例，年龄21岁-34岁，平均27. 5岁；初期年龄15-22岁；经迟31例；已婚6例，未婚31例；病程8个月至9年，5年以上者22例。結果显效(治疗期间月经来潮，但基础体温双相，或阴道脱落细胞仅有好转而无周期性变化，或已妊娠)23例；有效(治疗期间有月经来潮，但基础体温単相，或阴道脱落细胞出现周期性变化)11例；无效(治疗过程中无月经，或阴道涂片无明显好转)3例；总有效率为91. 88%。6.更年期综合征用本方加夜交藤30g，桑叶12g，胡桃仁10g，三七6g为基本方。气血双虚型加熟地、白芍；肝肾阴虚型加枸杞、丹皮；脾肾阳虚型加附子、山药、白木；心肾 不效型加丹參、枣仁、黄柏。治疗更年期综合征79例。結果治愈(临床症状全部消失，随访末复发)61例；未愈18例。7.子宮肌瘤应用本方加減黄芪20_30g，当归6_9g，楂肉、赤白芍各10g，三棱、莪术各6g，桂枝5g，丹皮9g。若血虚者加阿胶、鸡血藤；阴虚加生脉散；肝郁加ー贯煎；脾虚加四君子汤，薏苡仁、山药；肾虚加川断、巴戟天；出血过多者加益母草、ニ至丸、乌贼骨。治疗子宫肌瘤12例，结果临床治愈(肿瘤消散，子宮大小恢复正常，症状消失)6例，好转5例，无效I例。8.老年性皮肤瘙痒用本方加减黄芪30g，当归10g，生熟地各30g，制首乌15g，玄參15g，麦冬10g，防风10g，荆芥10g，蝉衣10g，川芎10g，炙甘草3g。日I剂水煎服。治疗老年性皮肤瘙痒156例，男135例，女21例；年龄50-84岁；病程3个月至12年。结果服药7-21剂，瘙痒完全消失，抓痕血痂消退，皮肤润泽，半年未复发者为治愈，共104例，占67% ;瘙痒基本消失，皮肤尚留少量抓痕，半年瘙痒未加重者为显效，共26例，占17% ;瘙痒减轻，皮肤有散在抓痕或干燥脱屑者为好转，共20例，占13% ;治疗前后瘙痒与皮肤改变无明显变化者为无效，共6例，占4% ;总有效率为96%。9.牙龈出血用本方合失笑散加味。血虚加熟地12g，白芍15g ;气阴两虚加太子參、生地各15g，麦冬、杞子各12g;阳虚加炮姜10g，肉桂6g。日I剂水煎服。治疗顽固性牙龈出血20例，结果治愈16例，好转4例。追踪观察0. 5-8年均未复发。化学成分和药理研究研究人员将当归补血汤拆分成7个组分(包括黄芪挥发油、黄芪黄酮、黄芪皂苷、黄芪多糖、当归挥发油、黄酮、当归多糖)，分别观察各个组分对正常及/血虚模型O小鼠脾淋巴细胞増殖及抗体生成功能的影响，结果说明当归补血汤的补益作用是建立在其单味药中较强活性物质的基础上，而黄芪皂苷具有较强的免疫调节作用，可认为是当归补血汤中主要的药效物质基础。研究人员选用4种不同的提取、分离之法，对当归补血汤中阿魏酸的含量进行HPLC法測定比较，水煎剂中阿魏酸的含量明显低于甲醇回流的方法，且回收率较低。当归补血汤合煎液(当归、黄芪加水共同煎煮)，阿魏酸的含量高于分煎液(即单味当归、黄芪精剂颗粒加沸水冲泡配备)，是因合煎过程中存在助溶现象提高了阿魏酸的煎出率，还是阿魏酸在制备单味中药精制分煎的过程中受热分解，或是其他因素导致此结果，需要进ー步研究。药理作用程战等通过观察当归与黄芪不同配伍组成的当归补血汤对免疫功能低下的小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能、血清溶血素含量及红细胞免疫调节作用的影响。结果表明当归补血汤能显著提高小鼠的非特异性免疫功能。周件贵通过观察本方剂对正常与血虚小鼠脾条件培养液(SCM)中克隆刺激因子(CSFs)产生的影响。结果表明当归补血汤能促进正常小鼠LCM (血虚小鼠肺条件培养液)中CSFs的产生，而对血虚小鼠LCM中CSFs的产生无明显影响。本方剂无论CPM或增殖指数(GI)均显著高于对照组(P < O. 01)，可知当归补血汤有显著促进血虚小鼠脾淋巴细胞产生IL2的作用进而改善小鼠免疫功能低下状态。芪归配伍具有免疫增强作用，可以认为其升高的cAMP浓度在适量浓度范围内。孔祥英在当归与黄芪配伍的免疫实验结果说明当归补血汤对免疫细胞的功能有明显增强作用。王娟娟等观察当归补血汤及其单味对60Co —次性照射后小鼠全身免疫功能的影响，结 果表明60Co—次性照射150rad(拉德)后，小鼠脾脏淋巴细胞受损，致使刺激后抗体形成细胞释放溶血素量亦明显减少，对小鼠外周血ANAE+细胞有明显抑制作用，60Co —次性照射400rad后，小鼠脚垫DTH受到明显抑制作用，而当归补血汤及其当归单味能减轻这些作用，尤以当归补血汤效果最佳(P <0.001)。王晓波通过建立免疫功能低下的动物模型，尾静脉注入白色念珠菌使小鼠发生白色念珠菌深部感染，监测当归补血汤加味对正常及免疫功能低下小鼠腹腔巨噬细胞吞噬白色念珠菌功能的影响。研究结果表明当归补血汤加味能提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬白色念珠菌的吞噬率(PP)和吞噬指数(PI)，有延长发生深部感染白色念珠菌后的小鼠存活时间的作用，并可增强小鼠的免疫功能，对小鼠具有全身保护作用。王晓波等通过检测当归补血汤加味对小鼠脾脏巨噬细胞吞噬白色念珠菌的PP和PI的影响，观察其对深部感染白色念珠菌小鼠存活率的影响。结果表明本方能提高小鼠脾脏巨噬细胞吞噬白色念珠菌的吞噬率和吞噬指数，可提高深部感染白色念珠菌小鼠的存活率。当归补血汤血清对人肝癌细胞SMMC7721增殖有抑制作用，灌胃后45min时抑制作用最強。结果表明当归补血汤经肠道进入体内后，具有一定的抑制肝癌细胞増殖的作用。刁凤声等通过当归补血汤对小鼠肝癌淋巴道转移和脾细胞凋亡的实验发现，当归补血汤具有抑制小鼠肝癌Hca-F25/16A3癌细胞沿淋巴道转移的作用，井能减轻淋巴结转移程度。总之，当归补血汤能够抑制脾细胞凋亡，抑制淋巴细胞凋亡，致使更多的淋巴细胞參与淋巴循环，使淋巴细胞免疫活性增强，抗体依赖性细胞毒作用得以很好地发挥，进而使癌细胞在运转和转移过程中被杀灭，起到了抑制癌细胞沿淋巴道转移的作用。当归补血汤能刺激造血多能干细胞(CFUS)、造血主细胞増殖、分化；能増加正常小鼠的白细胞和网织红细胞、血红蛋白、白细胞和股骨有核细胞数，拮抗有害物质对它们的损害。当归补血汤所含的阿魏酸能直接減少H202的含量，并与膜磷脂酰こ醇胺结合，通过直接清除自由基，抑制氧化反应和自由基反应，从而拮抗自由基对红细胞的损害。桂蜀华等通过对急性失血性贫血、溶血性贫血模型小鼠给予加味当归补血汤进行观察，对小鼠外周血白细胞、红细胞、血红蛋白、网织红细胞(RC)及骨髓有核细胞(BMC)等多项指标进行检测，同时从多能造血干细胞(CFUS)及骨髄DNA合成代谢方面探讨加味当归补血汤对小鼠造血功能的影响。结果表明加味当归补血汤具有明显促进外周血细胞回升及骨髄造血功能的作用。当归补血汤能显著増加模型小鼠的红细胞、白细胞、骨髄有核细胞的数量，改善网织红细胞在外周血中的比例及骨髄超微结构，井能延长模型小鼠的游泳时间、升高体温、提高血浆cAMP/cGMP比值。雷燕等通过制备鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型，观察应用黄芪与当归按5 I配比的含药血清后，CAM血管生成的情況。结果显示黄芪与当归按5 I配比合用后，在血管生成表现以及血管计数方面，均明显优于生理盐水对照组及其他配比组。黄芪与当归按5 I配伍具有较好的促进CAM血管生成的作用。腾佳琳研究发现，当归补血汤能显著提高小鼠心肌cAMP水平(P < O. 01)，且能显著提高cAMP/cGMP比值，其比值越高，则越偏于以cAMP调节为主。推癌细胞沿淋巴道转移的作用，井能减轻淋巴结转移程度。总之，当归补血汤能够抑制脾细胞凋亡，抑制淋巴细胞凋亡，致使更多的淋巴细胞參与淋巴循环，使淋巴细胞免疫活性增强，抗体依赖性细胞毒作用得以很好地发挥，进而使癌细胞在运转和转移过程中被杀灭，起到了抑制癌细胞沿淋巴道转移的作用。 当归补血汤能刺激造血多能干细胞(CFUS)、造血主细胞増殖、分化；能増加正常小鼠的白细胞和网织红细胞、血红蛋白、白细胞和股骨有核细胞数，拮抗有害物质对它们的损害。当归补血汤所含的阿魏酸能直接減少H202的含量，并与膜磷脂酰こ醇胺结合，通过直接清除自由基，抑制氧化反应和自由基反应，从而拮抗自由基对红细胞的损害。桂蜀华等通过对急性失血性贫血、溶血性贫血模型小鼠给予加味当归补血汤进行观察，对小鼠外周血白细胞、红细胞、血红蛋白、网织红细胞(RC)及骨髓有核细胞(BMC)等多项指标进行检测，同时从多能造血干细胞(CFUS)及骨髄DNA合成代谢方面探讨加味当归补血汤对小鼠造血功能的影响。结果表明加味当归补血汤具有明显促进外周血细胞回升及骨髄造血功能的作用。当归补血汤能显著増加模型小鼠的红细胞、白细胞、骨髄有核细胞的数量，改善网织红细胞在外周血中的比例及骨髄超微结构，井能延长模型小鼠的游泳时间、升高体温、提高血浆cAMP/cGMP比值。雷燕等通过制备鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型，观察应用黄芪与当归按5 I配比的含药血清后，CAM血管生成的情況。结果显示黄芪与当归按5 I配比合用后，在血管生成表现以及血管计数方面，均明显优于生理盐水对照组及其他配比组。黄芪与当归按5 I配伍具有较好的促进CAM血管生成的作用。腾佳琳研究发现，当归补血汤能显著提高小鼠心肌cAMP水平(P < O. 01)，且能显著提高cAMP/cGMP比值，其比值越高，则越偏于以cAMP调节为主。推測可能由于心肌内cAMP浓度增加，激活了依赖cAMP的蛋白激酶，使钙通道激活，钙的内流加速，同时细胞内cAMP増加也促进肌浆网释放钙，从而加强了心肌细胞的兴奋-收缩偶联过程，从而发挥正性肌力作用。陈家畅等进行的培养乳鼠心肌细胞超微结构表明，当归补血汤对缺糖缺氧空白对照组细胞有明显改善作用，其形态结构特征接近有糖有氧对照组。表明该药对缺糖缺氧所致培养乳鼠心肌细胞损伤有保护作用。张英华等指出当归补血汤水煎液不能刺激红系造血祖细胞(CFUE)的増殖，而含药血清有促进CFUE增殖的作用，随着含药血清量的増加，CFUE克隆增殖数增高，与正常对照血清有明显差別。同法取拆方与合方ロ饲小鼠的含药血清，观察CFUE(3d)、红细胞样前体细胞(BFUE) (7d)克隆増殖情況。各药促进CFUE、BFUE克隆増殖的平均数值顺序是黄芪血清组>归芪I : 5血清组>归芪I : I血清组>当归血清组>空白小鼠血清组。此试验从当归补血汤及其含药血清对小鼠红系造血祖细胞克隆的影响方面，证实了芪归配伍为5 I时的合理性。尹艳艳等采用小鼠扭体法、小鼠热水缩尾法、小鼠热板法及小鼠福尔马林实验来研究当归补血汤的镇痛作用。实验结果表明该方能明显抑制小鼠扭体反应，抑制小鼠福尔马林实验II相反应，延长小鼠热水缩尾和热板舔足反应潜伏期，提示该方有一定的镇痛作用。本实验结果表明，当归补血汤可明显抑制II相反应，但对I相反应无明显作用，从而提示此药对由炎症介质产生、释放而引起的继发炎性疼痛有一定的镇痛作用。本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出当归补血汤现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技木”和以中西医结合理论研发“当归补血汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际ー级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创 新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酷质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成ー种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号200921c0704948。进ー步来看本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——当归30份、黄芪6份。其中，所述的各中药富含有机锌、硒等多种微量元素。上述的一种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的ー种或多种组合，并可根据需要将ー种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进ー步地，上述的一种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新剂型选用的药物载体材料、活性剤、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β -环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、こ基纤维 素、邻苯ニ甲酸こ酸纤维素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酷、半固态聚原酸酷、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酷)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酷，含有单、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酷)、胆固醇、聚こニ醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的ー种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。更进一歩地，上述的一种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物納米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其ー种或多种进行混
ロ ο再进ー步地，上述的一种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中最終可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剤、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、ロ服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。一种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至ι- ο微米，得不同中药微米粉，备用。步骤ニ 取60%的当归微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。步骤三取60 %的黄芪微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。步骤四将步骤ニ、步骤三所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤ニ、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剤-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的ー种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报
告单。 上述的一种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、步骤ニ、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。进ー步地，上述的一种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技木。更进一歩地，上述的一种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。再进ー步地，上述的一种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出当归补血汤中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技木”和以中西医结合理论研发“当归补血汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剤、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成ー种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。进ー步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、単体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径 分布在10纳米----10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物単体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式一种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于制成有效成分的原料组成按重量配比为——当归30份、黄芪6份。进ー步来看，本发明的当归补血汤整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用1、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强当归补血汤疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强当归补血汤的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强当归补血汤中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60%的当归微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60%的黄芪微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHZ—120KHZ、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。将上述所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原 料药中的ー种或多种按配方比例进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——当归30份、黄芪6份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4:2:2: 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剤，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例ニ 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——当归30份、黄芪6份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剤，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭
菌报告単。K实施例三3
按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——当归30份、黄芪6份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚こ烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统ー瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小吋，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出当归补血汤中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物単体、有效成分或有效部位群的药代动力学參数。这从药代动力学层次证明了中药复方 配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、道教、黄帝内经等经典著作中的精华，也是本发明的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、医道同源之说。这正是本发明的精微圆融整合理论基础。本发明中単体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本发明通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。进ー步看,本发明制备出的各种中药粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米一一10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统等。相比传统中药和药物単体或西药，本发明的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为当归补血汤现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的创新和技术突破。
权利要求
1.一种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于该新剂型有效成分的原料及重量配比——当归30份、黄芪6份。
其中，所述各中药富含有机锌、硒等多种微量元素。
2.根据权利要求I所述的ー种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、月旨质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的ー种或多种组合，并可根据需要将ー种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。
3.根据权利要求1、2所述的ー种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在干本新剂型选用的药物载体材料、活性剤、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清 蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、こ基纤维素、邻苯ニ甲酸こ酸纤维素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酷、半固态聚原酸酷、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酷(如单硬脂酸甘油酷，含有单、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚こニ醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的ー种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。
4.根据权利要求I或2或3任意一项所述的一种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其ー种或多种进行混合。
5.根据权利要求I或2或3或4任意一项所述的一种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剤、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剤、气雾剂、膏剂、ロ服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。
6.一种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤 步骤ー取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。
步骤ニ 取60%的当归微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。
步骤三取60 %的黄芪微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。
步骤四将步骤ニ、步骤三所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。
步骤五取40 %的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。
步骤六将步骤ニ、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。
步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剤-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。
步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的ー种或多种按配方比例进行混合。
步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端广品。
步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的ー种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤一、步骤ニ、步骤三中用到的粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技木。
8.根据权利要求7所述的ー种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技木。
9.根据权利要求8所述的ー种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。
10.根据权利要求9所述的ー种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。
全文摘要
本发明涉及一种当归补血汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为当归30份、黄芪6份。其生产过程包括超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。
文档编号A61K35/36GK102846706SQ201110180618
公开日2013年1月2日 申请日期2011年6月30日 优先权日2011年6月30日
发明者杨洪舒 申请人:苏州知微堂生物科技有限公司, 杨洪舒