专利名称：一种多组分药物复合微粒给药系统及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域， 更具体地说是涉及一种给药系统及其制备方法。
背景技术：
近年来，伴随着药物治疗的快速发展，药物组合使用逐渐成为人们非常关注的问题，尤其对于中药制剂来说，多组分是其基本特征，各成分可按比例协同产生生物学效应。通过利用新技术和新方法调控药物在体内的动态变化，以获得最好的治疗效果，这就是给药系统(drug delivery system,DDS)。利用给药系统的作用，可改善药物的吸收、降低药物毒副作用、提高药物在病变组织的分布量，实现减毒增效目的。药剂学通常将纳米粒的尺寸定位Inm-IOOOnm,分为两大类纳米药物和纳米载体。纳米药物是指直接将原料药通过微粉化等技术加工成纳米粒。纳米载体是药物包裹、溶解、分散的各种纳米粒子。本发明所述复合微粒由两种具有不同成型机理、结构特征和/或药动学特征的微粒相互复合而成，因此复合微粒的粒径有所增长，最大粒径范围为5nm-2000nmo应用纳米微粒作为载体，在化学合成药制剂领域研究及应用较为深入，如固体分散技术、乳化技术、包合技术、脂质体制备技术、聚合体纳米制备技术等。纳米微粒载体可大致分为两类，以脂质为基础的脂质体以及以聚合物为基础的纳米粒。脂质体生物相容性良好、靶向性高、药动学行为可控，并可通过表面修饰改善体内行为，然而脂质体载药量低，磷脂材料容易氧化变质，贮存及运输过程中易产生药物泄露，稳定性较差。纳米粒以具有良好生物相容性和生物可降解性的脂肪族聚酯型材料构成，如聚乳酸(PLA)、聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)，以及它们与亲水类物质壳聚糖或亲水链段聚乙二醇(PEG)及其衍生物的双嵌段、多嵌段共聚物。近来用两亲性聚合物(如mPEG-PLGA、PLGA-Lethcin-PEG等)自组装形成“核-壳”结构的纳米胶束，其亲水端向外亲脂端向内，核内可装载各种药物、DNA、蛋白等。纳米粒作为一种极具潜力的新兴给药技术，已应用于多肽蛋白类、抗原类及其它不良反应较大的药物，具有如下优点①体积超微小，能够穿过组织间隙可以有效地保护药物，避免降解和泄露，提高药物的体内稳定性可以控制药物的释放，延长体内半衰期易实现靶向和定位。尤其是纳米粒口服后可经普通肠细胞旁路以及Payer氏结的M细胞转运而穿过胃肠道，选择性地靶向于集合淋巴结组织，进入全身循环，采用亲水性材料对纳米粒进行表面修饰，可提高其表面亲水性、增大空间位阻，延长纳米粒在体内的循环时间，提闻生物利用度。对于多成分组合用药，尤其中药制剂，由于其成分复杂，各活性成分物理化学性质不一，如PH值、油水分配系数、分子量、光照稳定性、温度稳定性等，因此在制备微粒载体时，各活性成分的包封率无法趋于一致，然而最优生物学效应的产生依赖于各活性成分按一定配比协同作用，这在某种程度上限制了药物组合药理作用的发挥
发明内容
综上所述，为了有效解决上述问题，使各活性成分的包封率达到同步提高，提高药物的生物利用度，降低药物毒性，综合脂质体、纳米粒、胶束、微囊、乳剂等任意两种药物载体的优势，本发明旨在采用不同成型机理、结构特征和/或药动学特征的微粒相互复合，提供一种给药系统，此外，本发明还提供该给药系统的制备方法。为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案。本发明第一方面是提供一种给药系统，其中壳微粒对核微粒制备过程中未包封率的游离成分，进行再次包封，可实现理化性质不同的各组成成分包封率趋于一致的目的。该给药系统的结构特征为一个壳微粒内可以包裹至少一个核微粒；或数个壳微粒包覆至少一个核微粒；或壳微粒对已经被包覆/包裹的核微粒进行再次包裹/包覆，其结构如下图I所
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定义
“复合微粒”:根据本发明，术语“复合微粒”是指药剂学领域可接受的微粒载体被包裹和/或包覆于另一种载体内形成的微粒，也可以说是粒径较大的微粒包裹和/或包覆粒径较小的微粒，该复合微粒的结构特征是由两种具有不同成型机理、结构特征和/或药动学特征的微粒相互复合而成。两种微粒的区别在于具体方位不同。复合微粒可包含至少两种活性成分。 “核微粒”:根据本发明，术语“核微粒”是指位于药剂学领域可接受的微粒载体内部的一种微粒载体，也可以说是粒径较小的微粒。“壳微粒”:根据本发明，术语“壳微粒”是指位于药剂学领域可接受的微粒载体外部的一种微粒载体，也可以说是粒径较大的微粒。“包裹”:至少一个核微粒内含于一个壳微粒内。“包覆”:数个壳微粒通过物理或化学键合，均匀分布于至少一个核微粒的周围。本发明人通过大量实验研究发现，在现有技术的纳米载体制备基础上，将得到的纳米载体(核微粒)进行再一次的包裹和/或包覆，形成适用于多组分药物组合的新型给药系统。对核微粒的两次包封可起到两种作用，一是针对理化性质有较大差异的药物组合，可通过对核微粒中未包封的游离药物进行二次包封，提高药物包封率，达到使组合中各药物成分的包封率趋于一致的目的；二是两种不同成型机理、结构特征和/或药动学特征的微粒载体的存在，使所包封的各个不同成分可获得统一包封率，可实现对不同成分释放速率和程度同步性的控制。核微粒的最大粒径范围为Inm-lOOOnm，并被包裹和/或包覆在壳微粒中。核微粒由聚合物(如PLGA、聚酯、聚酰胺、聚脲等)、脂类、蛋白质、多糖的任何材料和本领域已知的方法制备。药物可以通过包裹在微粒中或吸附在微粒表面进行载药。为形成复合微粒给药体系，核微粒可通过被壳微粒的特定聚合物、脂类等材料形成的囊泡包裹和/或包覆而形成。壳微粒由聚合物(如PLGA、聚酯、聚酰胺、聚脲等)、脂类、蛋白质、多糖的任何材料和本领域已知的方法制备。本发明的给药系统中所述的脂类包括天然、半合成、全合成磷脂及其衍生物。优选的方案是所述磷脂选自但并不限于下述的大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、卵磷脂酰甘油、多烯磷脂酰胆碱、磷脂酸、心肌磷脂、鞘磷脂、磷脂酸丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、全合成磷脂，如C3-C30的各种合成磷脂，如二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(钠盐DSPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(钠盐DPPG)、L-a-二肉豆蘧酰磷脂酰甘油(钠盐DMPG)、二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二月桂酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)、双二硬脂酰磷脂酰甘油(钠盐)、双二棕榈酰磷脂酰甘油(钠盐)、双二肉豆蘧酰磷脂酰甘油(钠盐)，双二月桂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰肌醇、二肉豆蘧酰磷脂酰肌醇、二月桂酰磷脂酰肌醇、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰花生四烯酰磷脂酰胆碱、1，2- 二己酰卵磷脂、1，2- 二月桂酰卵磷脂、1，2- 二月桂酰磷脂酰乙醇胺、1，2-十四酰基卵磷脂、1，2-十四酰基磷脂酰乙醇胺、1，2-十四烷基卵磷脂等。由于磷脂在水中或者油相中分散能力以及溶解药物的能力有限，本发明的给药系统可以加入适宜的油脂类物质或者其它脂类物质，如中链甘油三酯(MCT)、生育酚、油酸、大豆油、橄榄油、辛酸及其酯类、葵酸及其酯类、棕榈酸及其酯类、亚油酸及其酯类、亚麻油酸及其酯类、植物挥发油中的至少一种。 本发明的给药系统可以加入胆固醇及其衍生物、脱氧胆酸钠、谷留醇等其它脂质。制备磷脂相时，胆固醇、脱氧胆酸钠、谷留醇作为脂质体或乳剂的附加剂，协助磷脂负载亲脂性物质。本发明的给药系统可以加入靶向剂，包括配体、抗体。其中所述配体选自半乳糖衍生物、转铁蛋白衍生物、叶酸及其衍生物、氨基葡萄糖衍生物、各种RGD及其衍生物等；所述抗体选自各种人源、鼠源、重组人源、鼠源的抗体，实现主动靶向给药的目的。为增加药物，尤其是中药成分的稳定性，保证制剂在合理的pH范围内，本发明的给药系统可以加入PH调节剂，如有机酸、有机碱或无机酸、无机碱，如柠檬酸、富马酸、酒石酸、葡萄糖酸、山梨酸、琥珀酸、马来酸、抗坏血酸、草酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸、盐酸、磷酸、氢氧化钠、磷酸盐等中的一种或几种。本发明的第二方面是提供上述给药系统的制备方法，包括以下几个步骤
(1)核微粒的制备及均质化处理；
(2)以核微粒为待包裹和/或包覆水相，壳微粒载体材料为油相；
(3)壳微粒的制备及均质化处理。本发明的第三方面是可以设计的药物包括至少两种药理活性物质，包括化学药物组合、中药有效部位或成分组合或化学药物与中药成分组合。所述的药理活性物质包括药物(狭义上的)、诊断试剂及营养物质，其中药物选自抗恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、精神性疾病、自身免疫性疾病、耐药性病原菌感染、肺结核、病毒感染性疾病药物等。本发明的第四方面是提供具有本发明复合微粒的药物组合物。该组合物还可以含有其它药物可接受的辅料，可采取注射剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、喷雾剂、软膏等形式，实现注射(包括静脉、动脉、关节腔、皮下、皮内、肌肉注射等)、口服(包括舌下、口腔黏膜等)、腔道(包括眼睛、鼻腔、气管、耳道、肺部、直肠、阴道、尿道等)、皮肤等途径给药。具体实施例下面结合实施例更具体地说明本发明。应当理解，下面的实施例用于说明本发明内容而非限定本发明内容，任何形式上的变化和/或变动都将落入本发明的保护范围内。以三七总阜苷为模型药物。三七总阜苷(Panax notoginseng saponins, PNS)中主要含三七皂苷R1、人参皂苷Rb1及人参皂苷Rg1等，PNS中三种指标性成分的IogP值的顺序为Rg1M1Mb1, Rb1亲水性最强，相对分子量最大。实施例I
权利要求
1.在此处键入权利要求项1，一种多组分药物复合微粒给药系统，其特征在于，复合微粒是由两种具有不同成型机理、结构特征和/或药动学特征的微粒相互复合而成，内部微粒称为核微粒，外部微粒称为壳微粒。
2.在此处键入权利要求项2，如权利要求I所述复合微粒给药系统，其特征在于，所述核微粒包括纳米粒、微囊、脂质体、胶束、乳剂等；壳微粒包括纳米粒、微囊、脂质体、胶束、乳剂等。
3.如权利要求I所述复合微粒给药系统，其特征在于，一个壳微粒内可以包裹至少一个核微粒；或数个壳微粒包覆至少一个核微粒；或壳微粒对已经被包覆/包裹的核微粒进行再次包裹和/或包覆。
4.如权利要求I所述复合微粒给药系统，其特征在于，所述多组分药物是多种化学药物组合、中药有效部位或成分组合或化学药物与中药成分组合。
5.如权利要求I所述复合微粒给药系统，其特征在于，复合微粒可提高至少一种成分的生物利用度，或降低至少一种成分的毒性。
6.如权利要求I所述复合微粒给药系统，其制备方法特征在于，该方法包括以下几个步骤 核微粒的制备及均质化处理； 以核微粒为待包裹和/或包覆水相，壳微粒载体材料为油相； 壳微粒的制备及均质化处理。
7.如权利要求I所述给药系统，其特征在于，复合微粒的最大粒径范围为5nm-2000nm。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，以核微粒为待包裹和/或包覆水相，利用壳微粒成型所需载体材料对核微粒进行进一步包裹和/或包覆；对核微粒制备过程中未包封率的游离成分，进行二次包封，以实现理化性质不同的各组成成分包封率趋于一致的目的。
9.如权利要求6所述制备方法，其特征在于，微粒的均质化处理选用高速乳匀、高压均质、微射流、超声粉碎等方法。
10.如权利要求6所述制备方法，复合微粒载体材料为聚合物、共聚物、磷脂中的一种或几种，聚合物和/或共聚物和/或磷脂可以以化学或物理结合的方式共同构成复合微粒结构。
11.如权利要求I所述复合微粒给药系统，其特征在于，可根据剂型需要，进一步进行灭菌、冷冻干燥或喷雾干燥处理，冷冻干燥或者喷雾干燥可选用蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐、海藻糖、木糖醇、麦芽糖、果糖、蛋白、壳聚糖、甘氨酸、枸橼酸、氯化钠中的至少一种作为添加剂。
12.如权利要求I所述复合微粒给药系统，其特征在于，根据临床需要，复合微粒可制成注射剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、喷雾剂、软膏等不同剂型，以满足包括注射、口服、腔道、皮肤等给药途径需要。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种适用于多组分药物组合传输的复合微粒给药系统。它根据各成分的理化性质差异，采用两次包封方法制备复合微粒。该复合微粒的结构特征是由两种具有不同成型机理、结构特征和/或药动学特征的微粒相互复合而成，内部微粒称为核微粒，外部微粒称为壳微粒。复合微粒粒径在5nm-2000nm之间，外部壳微粒包裹和/或包覆核微粒。复合微粒给药系统可使各药物组分包封率趋于一致，从而使各成分按比例协同产生生物学效应。其应用包括化学药物组合、中药有效部位或成分组合或化学药物与中药成分组合的复合微粒制剂的注射、口服、腔道、皮肤等途径给药。
文档编号A61K9/50GK102860979SQ20111018394
公开日2013年1月9日 申请日期2011年7月3日 优先权日2011年7月3日
发明者廖正根, 张婧, 杨明, 赵海平, 韩锡镇, 赵国巍, 罗云, 梁新丽 申请人:江西中医学院