专利名称：含有巯乙基磺酸钠和丙酸氟替卡松的吸入制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗呼吸道疾病尤其是哮喘的药物，特别是吸入粉雾剂及其制备方法。
背景技术：
哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。目前治疗 哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种(I) β 2-受体激动剂，(2)黄嘌呤类药物，(3)抗胆碱药，⑷糖皮质激素，(5)抗过敏药。中国文献“吸入性激素药代学和药效学”(王长征，实用医院临床杂志，2007年I月第4卷第I期，16-18)指出，吸入类激素(ICS)已经成为哮喘长期治疗的一线药物，如环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。该文献还指出，理想的ICS应该是有效性和安全性的完美结合，尽管ICS较全身性激素在治疗的安全性方面已有巨大的进步，但是仍不能很好地满足临床治疗的需要。长期大剂量使用ICS仍会出现肾上腺皮质功能抑制等不良反应，而且单独使用所谓安全剂量的ICS (次大剂量)还不能有效地控制多数中重度哮喘。巯乙基磺酸钠(CAS，19767-45-4 ;分子式，C2H5NaO3S2 ;商品名Mesna)是一种祛痰药，用于治疗大量粘痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的咯痰困难、急性和慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等引起的痰液粘稠、咯痰困难、痰阻气管等。现有技术中用于祛痰治疗巯乙基磺酸钠时采用雾化吸入或气管滴入，20%溶液I 2ml，然而存在刺激性，采用巯乙基磺酸钠治疗时容易引起局部刺激作用，可致咳嗽、支气管痉挛等不良反应。
发明内容
我们惊奇的发现，当微量的巯乙基磺酸钠与丙酸氟替卡松制成复方吸入制剂时，产生了显著的协同作用，提高了治疗哮喘时的治疗效果。本发明提供了一种吸入药物组合物，由作为活性成分的丙酸氟替卡松和巯乙基磺酸钠与一种或几种适用于吸入给药的药用辅料构成。所述的吸入药物组合物，其特征是所述丙酸氟替卡松与巯乙基磺酸钠的质量比为I 1-15，优选为I : 5-12，更优选为I : 8-10。所述的吸入药物组合物，作为活性成分的丙酸氟替卡松和巯乙基磺酸钠优选制成微粉，所述微粉的粒径为O. 5 10 μ m，优选I 8 μ m，特别优选为2 5 μ m。所述的吸入药物组合物，优选制成粉雾剂或气雾剂。所述的吸入药物组合物，制成粉雾剂，优选所述的药用辅料包括载体和附加剂，所述载体微粉的粒径为20 60 μ m。优选载体的粒径为30 60 μ m。
所述载体微粉也可以为粒径5-15 μ m的微粉与粒径20-60 μ m的微粉的混合。所述的载体是糖类载体、氨基酸中的一种或几种，所述氨基酸包括但不仅限于甘氨酸、缬氨酸。所述糖类包括单糖、二糖和/或其衍生糖，所述单糖包括但不仅限于甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不仅限于麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖是指糖分子上至少一个羟基被包含至多20个碳原子的直链或支链烃链取代，包括但不仅限于八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖还可以参照国际专利W099/33853的说明书中所公开的衍生糖实例，在衍生糖中优选作为载体的是八醋酸-D-纤维二糖酯；在上述各种载体中，最优选载体为乳糖。所述的乳糖为ct -乳糖一水合物，β -无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种，特别优选结晶干燥乳糖。优选在所述的载体微粉中加入附加剂，所述附加剂包括但不仅限于表面活性剂、润滑剂、抗静电剂。所述附加剂的用量与种类可以参考任何公知的现有技术和文献，如“药 剂学”(崔福德等，2003年8月第五版，人民卫生出版社)所公开。所述的表面活性剂优选泊洛沙姆。活性成分的总和泊洛沙姆重量比为I O. 01 5。泊洛沙姆也作为抗静电剂。所述润滑剂还可以包括但不仅限于硬脂酸镁、微粉娃胶、滑石粉中的一种或几种，用量为载体微粉重量的O. 01% 1%。所述的活性成分的总和与载体的重量比为I : 10 100。所述活性成分的微粉化方法可以采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法等，优选采用喷雾干燥法。所述吸入组合物，在制备成粉雾剂时可以单次或多次剂量的形式包装，优选采用胶囊剂的方式分装，每个胶囊含有5-40mg上述的粉雾剂。优选每个胶囊含有10-30mg上述粉雾剂。优选每个胶囊含有50-250 μ g丙酸氟替卡松，50-2500 μ g巯乙基磺酸钠。所述含有粉雾剂的胶囊可以采用公知的粉雾剂胶囊吸入器进行吸入。所述的吸入器例如W094/28958所公开的。所述吸入组合物，在制备成粉雾剂时的制备方法是将活性成分微粉化成粒径为O. 5-10 μ m的微粉，再将载体与附加剂微粉化成粒径为20 60 μ m的微粉，或将部分载体微粉化成粒径为5-15 μ m的微粉，其余载体微粉化成粒径为20 60 μ m的微粉，将载体微粉与活性成分微粉混合过200目筛3次混匀后装在胶囊中。本发明所述的粒径为质量平均粒径(mass mean diameter)。所述的吸入组合物，还可以制备成为气雾剂，所述的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。所述抛射剂为为氟烃类化合物中的一种或几种。优选为1，1，1，2_四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)中的一种或其组合。优选采用HFA134a。所述的附加剂中包含溶剂，选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸，优选使用乙醇。所述附加剂还可以包括其它低挥发性组分，包括其它醇、二醇，例如链烷醇，如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural (四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇。包括植物油、有机酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸的饱和羧酸；包括山梨酸，特别是油酸的不饱和羧酸，公知的应用于气雾剂，以改善药物混悬液的物理稳定性，其作为分散剂用于保持悬浮颗粒不附聚的成分有糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐；抗氧化剂如丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；留类如胆固醇、胆固醇酯。可以不加入其他低挥发组分。所述吸入组合物，制成气雾剂时，优选配方为活性成分总和含量为l-30mg/ml，优选为l_5mg/ml ;作为溶剂的乙醇重量百分比含量为5-20%，以及余量的抛射剂。所述的气雾剂的制备方法为向气雾剂瓶中加入处方量的活性成分微粉，打开瓶上的阀门，将预混合的抛射剂与可选附加剂的混合物通过阀门导入，关闭阀门，得到所需的气雾剂。可选对气雾剂瓶进行超声浴以增溶或者可以采用以下制备方法将微粉化的活性成分分散到附加剂中，再加入预冷后的抛射剂中混匀，再分装到气雾剂瓶中。
所需的活性成分粉碎成为粒径为O. 5-10 μ m的微粉应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。优选气雾剂每揿含有50-250 μ g丙酸氟替卡松，50-2500 μ g巯乙基磺酸钠，所述的气雾剂瓶和阀门系统采用公知的气雾剂瓶和阀门系统，可以选用中国专利CN98805261. X中所公开气雾剂瓶和阀门系统。本发明提供的吸入药物组合物，提供了一种丙酸氟替卡松和巯乙基磺酸钠的复方制剂，与单独丙酸氟替卡松给药及先后吸入两种活性成分的实验组相比，药理实施例表明，本发明提供的复方吸入药物组合物能够显著降低哮喘模型大鼠血清IgE，IL-4和IL-5含量，显著改善因哮喘引起的气道重构，从而实现更好的治疗效果，而单独吸入相同剂量的巯乙基磺酸钠模型动物哮喘的治疗效果并不明显，说明只有采用本发明提供的活性成分配比的吸入制剂，在治疗哮喘时才能产生协同作用。
具体实施例方式本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨的方法分别将丙酸氟替卡松和载体粉碎成所需要的粒径。喷雾干燥法是指将丙酸氟替卡松或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器，将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。粉雾剂采用3号植物胶囊(中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名=Vcaps)，每个实施例按照1000粒胶囊投料。粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器(上海天平制药厂)使用。实施例I将丙酸氟替卡松80mg，巯乙基磺酸钠lg，溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到2 μ m,乳糖IOg用流能磨微粉化至平均粒径20 μ m,混合后，过200目筛3次混匀后分装在3号胶囊中。每粒胶囊有丙酸氟替卡松80 μ g，巯乙基磺酸钠Img
工艺条件为进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为O. Icm,喷嘴空气流速800ml/min,进样速度50mL/h实施例2-1将丙酸氟替卡松250mg,巯乙基磺酸钠2500mg溶于乙醇,过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到4 μ m，乳糖40g，用流能磨微粉化至平均粒径30 μ m,混匀，用200目筛3次混匀后分装到3号胶囊内。每粒胶囊有丙酸氟替卡松80 μ g，巯乙基磺酸钠2. 5mg工艺条件为进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为O. Icm,喷嘴空气流速800ml/min,进样速度50mL/h。实施例2-2按照实施例2-1的配方，将载体改变为平均粒径35 μ m的八醋酸_D_纤维二糖酯，按照实施例2-1的工艺制备粉雾剂。实施例3将丙酸氟替卡松IlOmg,巯乙基磺酸钠500mg溶于乙醇,过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5 μ m,乳糖5g，用流能磨微粉化至平均粒径40 μ m,混合，过200目筛3次混匀后分装到3号胶囊内。每粒胶囊有丙酸氟替卡松110 μ g，巯乙基磺酸钠500 μ g工艺条件为进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为O. Icm,喷嘴空气流速800ml/min,进样速度50mL/h。实施例4取丙酸氟替卡松50mg,巯乙基磺酸钠50mg溶于乙醇,过滤后滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到7 μ m，乳糖40g，用流能磨微粉化至平均粒径60 μ m，过150目筛3次混匀后分装到3号胶囊内。每粒胶囊有丙酸氟替卡松50 μ g,巯乙基磺酸钠50 μ g工艺条件为进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为O. Icm,喷嘴空气流速800ml/min,进样速度50mL/h。气雾剂的配制，所用乙醇为无水乙醇，所用活性成分为微粉化至粒径为O. 5-10 μ m。采用不同规格的剂量阀门系统使得制得的气雾剂能够达到所需的每揿剂量。实施例5丙酸氟替卡松IOOOmg巯乙基磺酸钠IOOOmg乙醇67. 8gHFA227 1287. g制备工艺将处方量的丙酸氟替卡松和巯乙基磺酸钠加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。剂量每揿丙酸氟替卡松50 μ g,巯乙基磺酸钠50 μ g。实施例5-1丙酸氟替卡松IOOOmg乙醇67. 8gHFA227 1287. g制备工艺将处方量的丙酸氟替卡松加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。剂量每揿丙酸氟替卡松5 μ g。实施例6
丙酸氟替卡松2500mg巯乙基磺酸钠25000mg乙醇220gHFA227 970g制备工艺将处方量的丙酸氟替卡松和巯乙基磺酸钠加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。每揿丙酸氟替卡松250 μ g，巯乙基磺酸钠2500 μ go实施例6-1丙酸氟替卡松2500mg乙醇220g HFA227 970g制备工艺将处方量的丙酸氟替卡松加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。每揿丙酸氟替卡松25 μ g。实施例7丙酸氟替卡松2000mg巯乙基磺酸钠5000mg乙醇82. 7gHFA134a 1098g制备工艺将处方量的丙酸氟替卡松和巯乙基磺酸钠加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。每揿丙酸氟替卡松100 μ g，巯乙基磺酸钠250 μ go实施例7-1丙酸氟替卡松2000mg乙醇82. 7gHFA134a 1098g制备工艺将处方量的丙酸氟替卡松加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。每揿丙酸氟替卡松20 μ g0实施例8丙酸氟替卡松2000mg巯乙基磺酸钠IOOOOmg乙醇94. 7gHFA134a 1098g制备工艺将处方量的丙酸氟替卡松和巯乙基磺酸钠加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA134a，即得。每揿丙酸氟替卡松100 μ g,巯乙基磺酸钠500 μ g。实施例8-1丙酸氟替卡松IOOOmg乙醇94. 7gHFA134a 1098g制备工艺将处方量的丙酸氟替卡松和N-乙酰-L-半胱氨酸加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA134a，即得。每揿丙酸氟替卡松 10 μ go
药理实施例I根据中国文献“气道炎症性疾病”(刘春涛，人民卫生出版社，2004 ;506-507)公开，血清IgE，IL-4，IL-5在哮喘的发病机制中占有重要地位，因此本药理实施例中以上述三种因子的血清含量变化来表征药物对哮喘模型大鼠的治疗效果。I、实验动物，雄性wistar大鼠，6-8周龄，体重180±20g，每组10只。分组与给药
情况如下表
7~ I对照丨模型I实验I实验I实验I实验I实验丨实验I实验丨实验I实验I实验组组 组I组2 组3 组4组5 组6组7 组8 组9 组10 激素剂量
O O 50 250 200 100 50 250 200 100250
/(kg*d)
巯乙基磺酸
钠剂量 Pg O O 50 2500 500 500 O O O O 2500 2500 ,/(kg*d)I、实验组1-4分别采用实施例5-8制得的气雾剂组合物，实验组5_8分别采用实施例5-1至8-1制得的气雾剂组合物，实验组9采用的是实施例9制得的气雾剂组合物，实验组10给药时,先用实验组9所用的药物组合物给药，15min后再用实验组6-1所用的药物组合物给药，模型组不给药。根据给药剂量封接不同规格的定量阀门系统。2、实验药物，鸡卵蛋白(OVA)((美国SIGMA公司)，灭活百日咳疫苗(5X109/ml，)3、造模与给药，按照中国文献“地塞米松对哮喘豚鼠气道壁厚度的影响”(王鲁宁等，中国病理生理杂志，2002，18(5) ；564-565)中公开的方法进行造模，第I日，模型组和实验各组动物用Iml致敏液(含OVAlOmg，灭活百日咳疫苗5 X IO9个，氢氧化铝凝胶IOOmg)腹腔注射致敏；第8日重复致敏一次；第15日起模型组和实验各组动物置于雾化吸入箱中(60cmX40cmX40cm)，每日一次以超声雾化器以I % OVA溶液雾化吸入以激发，每次放入10只大鼠，吸入20min，连续吸入八周。对照组采用相同量生理盐水代替造模药物进行注射和雾化吸入。实验各组于每日激发前30min采用气雾剂吸入给药，对照组与模型组采用空白HFA134a代替，气雾剂给药方法为将动物固定于手术台上与水平成60-70°放置，用胶条封住鼻孔，使动物只能经口吸气，气雾剂喷嘴处接一塑料管(3cm)，将动物舌头拉出并将塑料管伸至咽喉位置，待动物吸气完成给药。4、于末次激发后取24h内用I %戊巴比妥腹腔麻醉(40mg/kg)下开胸，经右心室插管至肺动脉，用生理盐水快速冲洗后取右肺中叶，置于10%甲醛中固定，进行HE染色并在光镜下观察哮喘大鼠肺组织病理学。临麻醉前取血测血钙值。5、血清IgE，IL-4和IL5含量测定，按照哮喘大鼠经麻醉后腹主动脉取血，于4°C静置30min后，以1500r/min离心15min,收集上层血清,采用ELISA法测定血清IgE, IL-4和IL-5的含量)，ELISA试剂盒(武汉博士德生物有限公司)，结果如下表([±s，η = 10)
权利要求
1.一种吸入药物组合物，由作为活性成分的丙酸氟替卡松和巯乙基磺酸钠与一种或几种适用于吸入给药的药用辅料构成。
2.如权利要求I所述药物组合物，其特征在于所述丙酸氟替卡松与巯乙基磺酸钠的质量比为I : 1-15。
3.如权利要求I所述药物组合物，其特征在于所述活性成分的丙酸氟替卡松和巯乙基磺酸钠为微粉，微粉的粒径为O. 5 10 μ m。
4.如权利要求I所述药物组合物，其特征在于所述的吸入药物组合物为粉雾剂或气雾剂。
5.如权利要求4所述药物组合物，其特征在于所述的粉雾剂的药用辅料包括载体和附加剂。
6.如权利要求5所述药物组合物，其特征在于所述载体的粒径为20 60μ m。
7.如权利要求5所述药物组合物，其特征在于所述的活性成分的总和与载体的重量比为 I : 5 100。
8.如权利要求4所述药物组合物，其特征在于所述粉雾剂时的制备方法是将活性成分微粉化，再将载体与附加剂微粉化，再将载体微粉与活性成分微粉混合过200目筛3次混匀后装在I父囊中。
9.如权利要求8所述药物组合物，其特征在于每个胶囊含有50-250μg丙酸氟替卡松，50-2500 μ g巯乙基磺酸钠。
10.如权利要求4所述药物组合物，其特征在于所述的气雾剂每揿含有50-250μ g丙酸氟替卡松，50-2500 μ g巯乙基磺酸钠。
全文摘要
含有巯乙基磺酸钠和丙酸氟替卡松的吸入制剂及其制备方法，由作为活性成分的丙酸氟替卡松和巯乙基磺酸钠与一种或几种适用于吸入给药的药用辅料构成。
文档编号A61K31/185GK102846626SQ20111018416
公开日2013年1月2日 申请日期2011年7月1日 优先权日2011年7月1日
发明者孙亮, 陈松, 赵琳 申请人:天津金耀集团有限公司