专利名称：(-)多沙唑嗪甲磺酸盐Ⅱ型结晶、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有光学活性的(_)多沙唑嗪甲磺酸盐和含有该盐的制剂，其可以具有特异性地作用于前列腺内的Ci1受体，同时可以减少多沙唑嗪的全身性反应。更具体的， 本发明涉及光学活性的(_)(左旋)多沙唑嗪甲磺酸盐及其I型、II型、III型、IV型、V型或VI型结晶以及使用该光学活性的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐的I型、II型、III型、IV型、V 型或VI型结晶制剂和它们在制备特异性治疗良性前列腺增生的药物中的用途。
背景技术：
良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia，BPH)是常见的、多发的男性老年病之一。BPH目前多采用手术治疗，虽然效果较好，但是仍有20%手术患者的症状不能得到根本缓解；因此人们力求寻找药物和损伤性小的非手术方法替代外科治疗。BPH患者出现的尿路梗阻表现，一方面源于增大前列腺所致的机械性梗阻，另一个更主要的原因是前列腺和膀胱颈部平滑肌收缩导致的动力性梗阻。研究发现，交感神经系统对前列腺平滑肌功能的调节发挥着重要作用；如脊髓麻醉阻滞全部神经时，可导致尿道闭合压下降47%，阻断α受体能产生相似的降压作用。这些动力学变化说明，药物阻滞支配前列腺运动的交感肾上腺素能神经，具有重要的临床意义，这构成了 α受体阻滞剂治疗 BPH的基础。α受体在体内广泛分布，在泌尿生殖系统中分布在前列腺内、包膜、尿道、膀胱颈， 尤其是前列腺基质内最多。α受体又可分为、和Ci2受体。研究发现，分布在前列腺平滑肌上的主要是Q1受体。因此，对ai/^受体有高度选择性的拮抗剂，可以有效地改善尿路梗阻症状(Eri LM, Tveter KJ, α -Blockade in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia, J Urol. ,1995,154 :923 934.)。(士)多沙唑嗪(Doxazosin)最早公开于US4，188，390中，该药物由Pfizer公司开发，并于1988年上市，是长效选择性α ！受体阻断剂，目前市售的多沙唑嗪制剂为甲磺酸盐，是含有左旋和右旋多沙唑嗪的外消旋体混合物。尽管(士)多沙唑嗪作为选择性α工受体阻断剂，可以缓解BPH尿路梗阻的症状，但是发现其具有非常明显的心血管方面的副作用，例如低血压、眩晕、头痛、口干、不安、紧张、 出汗、心动过速和皮肤潮红等(L印or H, Knapp-Maloney G, Sunshine H. A dose titration study evaluating terazosin,a selective,once-a-day α j-blocker for the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia,J Urol. ,1990a,144 (6) :1393 7·)。Hatano等通过放配基和离体实验研究了(士)多沙唑嗪及其对映体(+)多沙唑嗪和(")多沙唑嗪在人前列腺组织的药理学特性(Hatano A，Tang R，Walden PD, et al. The α -adrenoceptor antagonist properties of the enantiomers of doxazosin in thehuman prostate,Eur J Pharmacology, 1996, 313 (1-2) :135 143.)。研究结果表明，(士) 多沙唑嗪及其对映体对α工受体有高选择性和高亲和力。离体实验证明，(士)多沙唑嗪及其对映体竞争性拮抗苯肾上腺素引起人离体前列腺平滑肌收缩反应，三者的拮抗参数即PA2 值相同(Yamada S, Suzuki Μ, Tanaka C, et al. Comparative study on α「adrenoceptor antagonist binding in human prostate and aorta, Clin. Exp. Pharmacol Physiol., 1994,21(5) :405 11)。因此，(士)多沙唑嗪、(+)多沙唑嗪和(-)多沙唑嗪对心血管系统的立体选择性成为人们十分关心的重要问题。如果两个对映体中的某一个药物对心血管系统的作用弱于另一个对映体同时也弱于(士)多沙唑嗪，则该药物可能成为心血管系统副作用小且治疗BPH效果更为专一的单一对映体药物。发明名称为“治疗良性前列腺增生和动脉粥样硬化的方法和⑴多沙唑嗪的组合物，，(Methods and Compositions of (+) Doxazosin for the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia and Atherosclerosis)的 W094/09785 号公 艮中公开了 (+)多沙唑嗪的选择性治疗良性前列腺增生症的效果，其中描述到“(”)多沙唑嗪诱发低血压反应，而(+)多沙唑嗪不具有低血压反应；因此(+)多沙唑嗪优于(士)多沙唑嗪，更适合于治疗良性前列腺增生症。临床人用剂量为每日0. 5 10mg，单次或分次服用；最适剂量每日0.5 5mg，单次或分次服用”。但是在同一申请人提交的发明名称为“治疗良性前列腺增生和动脉粥样硬化的方法和(_)多沙唑嗪的组合物”(Methods andCompositions of(-)Doxazosin for the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia and Atherosclerosis)W094/09783号公报中也公开了(_)多沙唑嗪的选择性治疗良性前列腺增生症的效果，其中描述到“ (+)多沙唑嗪诱发低血压反应，而(_)多沙唑嗪不具有低血压反应；因此(_)多沙唑嗪优于(士)多沙唑嗪，更适合于治疗良性前列腺增生症。临床人用剂量为每日0. 5 10mg，单次或分次服用；最适剂量每日0. 5 5mg，单次或分次服用”。因此，可以认为，关于㈠或⑴多沙唑嗪的选择性治疗BPH的效果，仍然是不清楚的。此外，关于(_)或(+)多沙唑嗪治疗BPH的特异性，现有技术文件也不清楚甚至自相矛盾。因此，对于研制治疗BPH的新药造成混乱。同时，上述文献中也没有公开关于光学活性多沙唑嗪的盐的内容，因此对于光学活性多沙唑嗪的盐，目前也知之甚少。本发明的发明人等通过长期深入研究，发现了(_)多沙唑嗪的盐酸盐及其多晶型物-I型、II型和III型结晶。另外，本发明人等还发现通过采用(-)多沙唑嗪盐酸盐，可以获得良好的治疗BPH的效果，同时可以降低用药量，而且减少心血管方面副反应的发生。 (-)多沙唑嗪盐酸盐，及其多晶型物-I型、II型和III型结晶已经在2004年9月8日申请了发明名称为光学活性的多沙唑嗪盐的发明专利，申请号200410076821.X。
发明内容
本发明的发明人等在(_)多沙唑嗪盐酸盐进一步研究的基础上，完成了本发明。本发明公开了 1.㈠多沙唑嗪甲磺酸盐。2.如1所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸盐，为在2 θ角为11. 01°、25. 9°和沈.6° 左右处具有衍射峰的I型结晶。
3.如2所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸盐，为具有图2所示的X-射线衍射模式的结
曰
曰曰°4.如2所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸盐，其DSC峰值为251.95 °C，起始点 2!35.66°C，热焓值/J · g—1 170.21。5.如2所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸盐，其DSC图谱如图13所示。6.如1所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为在2 θ角为15. 20° ,15. 82° ,22. 10° 和22. 79°左右具有衍射峰的II型结晶。7.如6所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸盐，其衍射峰相对强度最大的峰位于2 θ角 15.82° 左右。8.如6所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为具有图4所示的X-射线衍射模式的结
曰
曰曰°9.如6所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸盐，其DSC峰值为255. 62 °C，起始点 254. 03°C，热焓值/J · g—1 106.60。10.如6所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸盐，其DSC图谱如图14所示。11.如1所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为在2 θ角为10.35°、20.45°和 22.68°左右处具有衍射峰的III型结晶。12.如11所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸盐，衍射峰相对强度最大的峰位于2 θ角 22. 68度左右。13.如11所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸盐，为具有图6所示的X-射线衍射模式的结晶。14.如11所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸盐，其DSC峰值为观3. 30°C，276. 74，热焓值/J· g—1 143.54。15.如11所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸盐，其DSC图谱如图15所示。16.如1所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为在2 θ角为15.2°、22.67 °和 24. 75°左右处具有衍射峰的IV型结晶。17.如16所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸盐，衍射峰相对强度最大的峰位于2 θ角 24. 75度左右。18.如16所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸盐，为具有图8所示的X-射线衍射模式的结晶。19.如16所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸盐，DSC数据为峰值138.90°C，起始点 124. 370C，热焓值 /J · g—1 34. 07 ；峰值 177. 10，起始点 167. 44°C，热焓值/J · g—1 12. 30 ；峰值243. 80，起始点231. 75°C，热焓值/J · g—1 44. 06 ；峰值269. 30，起始点263. 45，热焓值/ J · 28. 94 之一。20.如16所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸盐，其DSC图谱如图16所示。21.如1所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为在2 θ角为15.83°、20. 58°和 22.8°左右处具有衍射峰的V型结晶。22.如21所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸盐，衍射峰相对强度最大的峰位于2 θ角 22. 8度左右。23.如21所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为具有图10所示的X-射线衍射模式的结晶。24.如21所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸盐，其DSC峰值为M7. 91°C，240. 66，热焓值/J· g-UH25.如21所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸盐，其DSC图谱如图17。26.如权利要求1所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸盐，为在2 θ角为15.89°、 20.63°和22. 85°左右处具有衍射峰的VI型结晶。27.如沈所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸盐，衍射峰相对强度最大的峰位于2 θ角 22. 85度左右。28.如沈所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为具有图12所示的X-射线衍射模式的结晶。29.如沈所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸盐，其DSC峰值为Μ7. 55 °C，240. 82，热焓值/J · g-1 66.45。30.如沈所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸盐，其DSC图谱如图18所示。31. 一种多沙唑嗪制剂，含有1- 任一所述的(_)多沙唑嗪甲磺酸盐和药用载体， 且实质上不含(+)多沙唑嗪。32.上述1- 所述的(_)多沙唑嗪甲磺酸盐和上述30的制剂在制备特异性治疗良性前列腺增生的药物中的用途。
图1是制备例3所得(_)多沙唑嗪甲磺酸盐I型结晶的红外吸收光谱。图2是制备例3所得(_)多沙唑嗪甲磺酸盐I型结晶的X射线衍射光谱。图3是制备例2所得(_)多沙唑嗪甲磺酸盐II型结晶的红外吸收光谱。图4是制备例2所得㈠多沙唑嗪甲磺酸盐II型结晶的X射线衍射光谱。图5是制备例4所得㈠多沙唑嗪甲磺酸盐III型结晶的红外吸收光谱。图6是制备例4所得㈠多沙唑嗪甲磺酸盐III型结晶的X射线衍射光谱。图7是制备例7所得的(_)多沙唑嗪甲磺酸盐IV型结晶的红外吸收光谱。图8是制备例7所得的(_)多沙唑嗪甲磺酸盐IV型结晶的X射线衍射光谱。图9是制备例5所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸盐V型结晶的红外吸收光谱。图10是制备例5所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸盐V型结晶的X射线衍射光谱。
图11是制备例6所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸盐VI型结晶的红外吸收光谱。图12是制备例6所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸盐VI型结晶的X射线衍射光谱。图13是制备例3所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸盐I型结晶的DSC分析图谱。图14是制备例2所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸盐II型结晶的DSC分析图谱。图15是制备例4所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸盐III型结晶的DSC分析图谱。图16是制备例7所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸盐IV型结晶的DSC分析图谱。图17是制备例5所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸盐V型结晶的DSC分析图谱。图18是制备例6所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸盐VI型结晶的DSC分析图谱。
具体实施方式
以下具体介绍本发明，本发明说指本发明的(_)多沙唑嗪甲磺酸盐是指系统命名为(_) 4-氨基-2-[4-(1，4-苯并二氧戊环-2-羰基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉的化合物的单甲磺酸盐，具有如下式(II)所示的结构
权利要求
1.一种㈠多沙唑嗪甲磺酸盐，为在2 θ角为15. 20° ,15. 82° ,20. 10°和22. 79°左右具有衍射峰的II型结晶。
2.根据权利要求1所述的(_)多沙唑嗪甲磺酸盐，具有如下的X-射线粉末衍射模式2 θ 角(°)d 值(A)相对强度15.205.8235915.825.60105017.545.0535220.104.4135922.793.9050923.583.77297
3.根据权利要求1所述的(_)多沙唑嗪甲磺酸盐，为具有图4所示的X-射线衍射模式的结晶。
4.根据权利要求1所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸盐，其DSC峰值为255.62°C，起始点 254. 03°C，热焓值/J · g—1 106.60。
5.根据权利要求1所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸盐，其DSC图谱如图14所示。
6.一种多沙唑嗪制剂，含有1-5任一所述的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐和药用载体，且实质上不含(+)多沙唑嗪。
7.权利要求1-5任一所述的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐或权利要求6的制剂在制备特异性治疗良性前列腺增生的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了(-)多沙唑嗪甲磺酸盐及其多晶型化合物、含有该(-)多沙唑嗪甲磺酸盐的制剂，及其在制备特异性治疗良性前列腺增生药物中的用途。
文档编号A61P13/08GK102260249SQ201110185120
公开日2011年11月30日 申请日期2006年11月10日 优先权日2005年11月11日
发明者任雷鸣, 刘庆彬, 李彩辉, 牛长群, 贺建功 申请人:华北制药集团新药研究开发有限责任公司