专利名称：口服喹硫平缓释片的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种口服喹硫平及其盐的缓释片。
背景技术：
喹硫平(Quetiapine)是一种非典型抗精神药物，属于二苯二氮卓类衍生物，因此可以保留氯氮平的疗效又克服其粒细胞的自身存在的不良反应。在脑中，该药物对5-羟色胺(5-肌2、)、多巴胺01、多巴胺02具有高度亲和力，主要因阻断中枢多巴胺02受体和5-羟色胺(5-HT2)受体、而起到抗精神病的作用，因此对于治疗精神分裂症疗效显著，且无明显不良反应。喹硫平对组胺H受体和肾上腺素α 受体也具有很强的亲和力，但对于α2来说亲和力略低，对毒蕈碱样受体或苯二氮卓类受体基本无亲和力。与传统抗精神病药物相比，由于5-ΗΤ2受体亲和力Dl较D2强，喹硫平对抗精神病药物活性测定和条件回避反射呈阳性，所以对于无论是精神分裂症呈阳性还是阴性都具有同样的功效。进食对喹硫平的生物利用度无明显影响。人类血浆中主要的代谢产物对于喹硫平不具有明显的药理学活性，喹硫平的血浆半衰期大约为7小时，在此期间83%的喹硫平与血浆蛋白结合，使其完全代谢，病人口服后吸收良好、疗效明显。喹硫平代谢较完全，服用放射性标记的喹硫平后尿或粪便中原型化合物仅占未改变药物相关物质的5%以下，大约73%的放射性活性物从尿中排除，21%从粪便中排出。正电子发射断层摄影术(PET)研究资料进一步证实，喹硫平对5-ΗΤ2和D2受体的占据作用是在给药后持续性12小时内，其药代动力学是线性的，男女无差别。喹硫平的用法用量为以下治疗期按照日总剂量计算，首先前四天的剂量为第1 日50mg，第2日lOOmg，第3日200mg，第4日300mg，每日服用1次，晚上服用最佳。从第4 日以后，一般将剂量逐渐增加到300-450mg/日有效剂量范围。特殊情况可根据病人的临床反应及耐受性将剂量于150-750mg/日之间调整。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种可有效持续释放12小时以上、药性释放缓慢、有效血药浓度平稳维持M小时且毒副作用小的口服喹硫平缓释片，包括具有活性成分的喹硫平和具有缓释作用的骨架材料以及药学上可接受的赋形剂，按照占片剂总重量的百分比计，含有活性成分喹硫平5 % -50 %，具有缓释作用的骨架材料5 % -50 %以及 20%-50%的赋形剂。具有缓释作用的骨架材料为聚氧乙烯。可依据不同种类缓释骨架材料的型号及其用量来调节缓释效果。型号为WSR N-10NF, WSR N-80NF、WSR N-750NF、WSR 205NF.WSR 1105NF.WSRN-12K NF.WSR N-60K NF.WSR 301NF.WSR Coagulant NF.WSR 303NF 中的一种或几种。赋形剂包括稀释剂、粘合剂、助流剂与崩解剂。稀释剂包括微晶纤维素、 淀粉、磷酸氢钙、糊精、氯化钠、改性淀粉等中的一种或几种。粘合剂包括水、乙醇、淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、 阿拉伯胶、海藻酸钠等其中的一种或几种。崩解剂包括淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素等其中的一种或几种。润滑剂包括硬脂酸、 硬脂酸镁、氯化钠等其中一种或几种。助流剂包括硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、微分硅胶等其中的一种或几种。使用的是制成的固体制剂。赋形剂中加入适量柠檬酸钠二水化合物。本发明的有益效果为我们选用可延长释放时间的聚氧乙烯，大大提高了释放时间，真正达到缓慢释放，有效血药浓度维持M小时，释放时间以及释放比重大概为4小时内释放不高于40%，8小时内累积释放量为50^-80^^12小时内累积释放量不少于80%， 最优释放量不少于90%。药性平稳缓慢释放，保证血药浓度，稳定控制病情，可广泛用于单剂量喹硫平治疗。结合本发明实验数据，确定最佳服药次数为每日一次，晚上服用最佳。每日服用一次可严格控制给药顺应性和方便性，是一种具有临床意义的制剂。喹硫平制成缓释制剂可降低药物的释放速率，消除高峰浓度，减少血药浓度的波动，从而减少药物的不良反应，延长药物半衰期，提高患者依从性，从而最大限度的降低病体的耐药性。
图1为富马酸喹硫平缓释片在介质pHl. 2中的体外释放曲线；图2为富马酸喹硫平缓释片在介质pH6. 8中的体外释放曲线；图3为富马酸喹硫平缓释片在介质水中的体外释放曲线；图4为富马酸喹硫平缓释片实施例1在介质水中的体外释放曲线；图5为富马酸喹硫平缓释片实施例2在介质水中的体外释放曲线；图6为富马酸喹硫平缓释片实施例3在介质水中的体外释放曲线；图7为富马酸喹硫平缓释片实施例4在介质水中的体外释放曲线。
具体实施例方式首先将喹硫平、崩解剂、稀释剂和粘合剂分别按要求粉碎过筛，经混合器均勻混合，加入粘合剂，调制成适宜的软材，经制粒机进行制粒，烘干待整。在整粒时加入由骨架材料、润滑剂、助流剂等辅料均勻混合制成的包衣浆料，在片剂压片机上对药片进行最后的整合，加上包衣便完成了喹硫平缓释片的整个制备工艺。以下结合实施例及附图4、5、6、7对本发明做进一步说明。实施例1:每1000片富马酸喹硫平缓释片(200mg)含富马酸喹硫平230. 26g
预胶化淀粉32. 32g
微晶纤维素43.42g
柠檬酸钠ニ水化合物75g
羟丙甲纤维素E508g
50%乙醇66g
聚氧乙烯N-12140g
聚氧乙烯N-6035g
硬脂酸镁7g
硬脂酸5g
ニ氧化硅4g
合计580g按下述エ艺制备(1)将230. 26g富马酸喹硫平、32. 32g预胶化淀粉、43. 42g微晶纤维素、8g羟丙甲 纤维素和75g柠檬酸钠ニ水化合物分别按要求粉碎过筛，混合均勻，用50%乙醇制成适宜 的软材，制粒；(2)将湿颗粒干燥，整粒，整粒时加入140g聚氧乙烯N_12、35g聚氧乙烯N_60、7g 硬脂酸镁、5g硬脂酸、4g滑石粉辅料混合均勻。(3)压片。(4)包衣。实施例2 每1000片富马酸喹硫平缓释片(200mg)含
富马酸喹硫平230. 26g
预胶化淀粉34. 32g
微晶纤维素PH 10134. 32g
柠檬酸钠ニ水化合物75g
羟丙甲纤维素E508g
50%乙醇66g
聚氧乙烯1105124. Ig
聚氧乙烯30360g
硬脂酸镁7g
ニ氧化硅7g
合计580g
按下述工艺制备(1)将230. 26g富马酸喹硫平、34. 32g预胶化淀粉、34. 32g微晶纤维素pH101、75g
柠檬酸钠二水化合物和8g羟丙甲纤维素E50分别按要求粉碎过筛，混合均勻，用66g 50%
乙醇制成适宜的软材，制粒；(2)将湿颗粒干燥，整粒，整粒时加入124. Ig聚氧乙烯1105、60g聚氧乙烯303、7g
硬脂酸镁、7g 二氧化硅辅料混合均勻。(3)异型冲压片。(4)包衣。实施例3 每1000片富马酸喹硫平缓释片(50mg)含
富马酸喹硫平预胶化淀粉微晶纤维素柠檬酸钠二水化合物羟丙甲纤维素E50 50%乙醇聚氧乙烯750 聚氧乙烯N-60 硬脂酸镁二氧化硅
57. 6g 60g 143. 4g 36g 8g 60g 150g 35g 5g 5g
合计500g按下述工艺制备(1)将57. 6g富马酸喹硫平、60g预胶化淀粉、143. 4g微晶纤维素、36g柠檬酸钠二水化合物和8g羟丙甲纤维素E50分别按要求粉碎过筛，混合均勻，用60g 50%乙醇制成适宜的软材，制粒；(2)将湿颗粒干燥，整粒，整粒时加入外加的150g聚氧乙烯750、35g聚氧乙烯 N-60、5g硬脂酸镁、5g 二氧化硅辅料混合均勻。(3)异型冲压片。(4)包衣。实施例4 每1000片富马酸喹硫平缓释片(50mg)含
权利要求
1.一种口服喹硫平缓释片，包括具有活性成分的喹硫平和具有缓释作用的骨架材料以及药学上可接受的赋形剂，其特征在于按照占片剂总重量的百分比计，含有活性成分喹硫平5% -50%，具有缓释作用的骨架材料5% -50%以及20% -50%的赋形剂。
2.按照权利要求1所述的口服喹硫平缓释片，其特征在于所述的具有缓释作用的骨架材料为聚氧乙烯。
3.按照权利要求1所述的口服喹硫平缓释片，其特征在于可依据不同种类缓释骨架材料的型号及其用量来调节缓释效果。
4.按照权利要求2所述的具有缓释作用的骨架材料，其特征在于型号为WSRN-10NF, WSR N-80 NF,WSR N-750 NF,WSR 205 NF,WSR 1105 NF,WSR N-12K NF,WSR N-60K NF,WSR 301 NF, WSR Coagulant NF, WSR 303 NF 中的一种或几种。
5.按照权利要求1所述的口服喹硫平缓释片，其特征在于所述的赋形剂包括稀释剂、 粘合剂、助流剂与崩解剂。
6.按照权利要求5所述的赋形剂，其特征在于所述的稀释剂包括微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙、糊精、氯化钠、改性淀粉等中的一种或几种。
7.按照权利要求5所述的赋形剂，其特征在于所述的粘合剂包括水、乙醇、淀粉、明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸钠等其中的一种或几种。
8.按照权利要求5所述的赋形剂，其特征在于所述的崩解剂包括淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素等其中的一种或几种。
9.按照权利要求5所述的赋形剂，其特征在于所述的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、 氯化钠等其中一种或几种。
10.按照权利要求5所述的赋形剂，其特征在于所述的助流剂包括硬脂酸镁、滑石粉、 二氧化硅、微分硅胶等其中的一种或几种。
11.按照权利要求5所述的赋形剂，其特征在于使用的是制成的固体制剂。
12.按照权利要求5所述的赋形剂，其特征在于赋形剂中加入适量柠檬酸钠二水化合物。
全文摘要
本发明所要解决的技术问题是提供一种可有效持续释放12小时以上、药性释放缓慢、有效血药浓度平稳维持24小时，释放时间长、毒副作用小、使用方便的口服喹硫平及其盐的缓释片，主要成分为含有活性成分的喹硫平和具有缓释作用的骨架材料以及赋形剂，其特征在于按照占片剂总重量的百分比计，5％-50％含有活性成分喹硫平，5％-50％具有缓释作用的骨架材料以及20％-50％的赋形剂。选用一种或几种不同型号的聚氧乙烯作为骨架材料。赋形剂中含有适量柠檬酸钠二水化合物。我们选用可延长缓释时间的聚氧乙烯，大大提高了释放时间，药性平稳缓慢释放，保证血药浓度，稳定控制病情，给患者提供24小时的有效治疗，可广泛用于单剂量喹硫平治疗。
文档编号A61K47/34GK102309466SQ20111018901
公开日2012年1月11日 申请日期2011年7月7日 优先权日2011年7月7日
发明者王浩, 苏鸿雁, 董坚强 申请人:天津市德宣医药科技有限公司