专利名称：一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗细胞增殖性疾病的钼类化合物，特别涉及一类离去基团含有氨基、烷胺基的丙二酸衍生物的钼类化合物、制备方法及其应用。
背景技术：
癌症(恶性肿瘤)是目前威胁人类生命的最主要的疾病之一。近年来肿瘤的发病率和死亡率急剧上升，世界卫生组织曾披露的肿瘤发展趋势表明，从1996年以来全球每年新确诊的肿瘤患者均在1000万以上，到1999年底全球肿瘤患者总数已逾4000万人，全世界每年约有700万人死于各种肿瘤，2001年世界肿瘤发病率和死亡率比1990年上升了 22%，是仅次于心脑血管疾病的第2大死因，最常见的癌症是肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、食道癌和膀胱癌。第十届全国临床肿瘤学大会公布2006年我国各项肿瘤 的发病情况及死亡率等权威调查数据显示，2006年中国癌症死亡人数300万，每年约有212万名新增肿瘤患者。在恶性肿瘤死亡率中，肺癌列恶性肿瘤第一位。专家预计，到2020年，死亡人数将超过400万；到2025年，肿瘤将成为全球死亡人数的第一大病因。临床上治疗肿瘤主要有手术、放疗和药物化疗三种途径，抗肿瘤药物是应用最普遍的治疗方式，2008年全球抗肿瘤药物市场销售额为480亿美元。目前临床上抗肿瘤药物主要分为烷化剂、抗代谢药、金属钼类、植物生物碱和其它天然药、细胞毒素类抗生素等几大类。钼类抗肿瘤药是一类最重要的抗肿瘤药物，是20世纪60年代首先开发的抗肿瘤药。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物的重要区别是，其作用机制独特，抗肿瘤的选择性好。其主要作用靶点为DNA，交链于DNA链间及链内，形成钼络合物 DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合，属周期非特异性药。现已相继成功开发了顺式-二氯二氨合钼即顺钼(Cisplatin)、顺式-I, I-环丁二羧酸二氨合钼即卡钼(Carboplatin)、顺式-乙醇酸-二氨合钼即奈达钼(Nedaplatin)、草酸-(反式-L-I，2-环己二胺)合钼即奥沙利钼(Oxaliplatin)、顺式-[(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)_2_异丙基1，3-二恶烷](双齿)钼即舒钼(Sunpla)和1，2 二氨甲基-环丁烷-乳酸合钼即洛钼(Lobaplatin)等，钼类抗肿瘤药具有抗肿瘤谱广、作用强等特点，而且钼类抗肿瘤药还与其它抗肿瘤药物有很好的协同作用，不但提高了对已有肿瘤的抑制率，而且扩大了抗肿瘤谱，由此巩固了钼类抗肿瘤药在临床治疗中的地位。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺钼在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中有70% 80%以钼为主或有钼类药物参加配伍。但目前钼类抗肿瘤药物存在毒性较大，如骨髓抑制、肾脏毒性、神经损伤等，溶解度不好、抗癌谱相对较窄、以及耐药性等缺点。因此，设计和合成新型的钼类抗肿瘤药物仍是现在抗癌药研究的主要方向之一(M A Jakuper, M. Galanski, B. K. Keppler.Tumour-inhibiting platinum complexes-state of art and future perspectives,Rev.Physiol Biochem Pharmacol，2003，146，1-53) 近两年为减少钼类化疗药物的毒副作用、提高疗效、减少肿瘤复发和避免抗药性的产生，以及提高钼类化合物的水溶性，人们进行了大量的研究。例如顺钼的溶解度为
2.65mg/ml，后来的奥沙利钼的溶解度为7. 9mg/ml，卡钼的的溶解度为17. 8mg/ml，铭钼的的溶解度为27mg/ml，而且奥沙利钼和卡钼等的毒副作用与顺钼比较有所降低，不足的是以上所谓水溶性钼类化合物的溶解度仍然处于微溶或略溶之间。Murray A. Plan等制备了钼类化合物的醇钠盐，体外有效地提高了溶解度(US4322362A)，但其化合物必须在pHIO以上的条件下才能溶解，而且毒性问题也未得到有效解决。Giulia C等也制备了一系列钼化合物，然而这些化合物的溶解度还是未能得到明显改善(Chem Med Chem, 2009,4 (10),1677-1685)。W02006091790A1也公开了具有特定结构的一系列钼化合物，但同样未能成功解决溶解度问题和毒性问题。
发明内容
本发明提供了一类用于治疗增殖性疾病，特别是化合物结构中的离去基团含有氨 基、烷胺基的丙二酸衍生物的钼类化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或其前体药物，与现有技术的抗肿瘤钼类相比，其溶解度有了极大的改善，毒副作用明显降低，产生了意想不到的技术效果。该类化合物的结构如式A所示
权利要求
1.式A所示化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体或前体，
2.根据权利要求I的钼化合物，其结构如式B所示
3.根据权利要求I或2的钼化合物，其中R1和R2独立选自氢、甲基、乙基或丙基；R3为乙基或丙基；R4和R5为氢。
4.根据权利要求I的钼化合物，其结构如式C所示
5.根据权利要求4的钼化合物，具有以下结构
6.根据权利要求I的化合物其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体或前体，其中化合物选自 化合物I :2-(2-甲胺乙烷基)_丙二酸·顺式二氨基络钼(II)； 化合物2 :2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络钼(II)； 化合物3 :2_(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸 顺式二氨基络钼(II)； 化合物4 :2_(3-氨基丙烷基)-丙二酸 顺式二氨基络钼(II)； 化合物5 :2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络钼(II)； 化合物6 :2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络钼(II)； 化合物7 :2-(2-二正丙胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络钼(II)； 化合物8 :2-(3-二正丙胺丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络钼(II)； 化合物9 :2-(2-氨基乙烧基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合钼(II)； 化合物10 :2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸 顺式-(1，2_反式-环己二胺)合钼(II)； 化合物11 :2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸 顺式-(1，2_反式-环己二胺)合钼(II)； 化合物12 :2-(2-乙胺乙烧基)-丙二酸 顺式-(1,2-反式-环己二胺)合钼(II)；化合物13 :2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸 顺式-(1，2-反式-环己二胺)合钼(II)；化合物14:2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸 顺式-(1，2_反式-环己二胺)合钼(II)；化合物15 :2-(2- 二正丙胺乙烷基)_丙二酸·顺式-(1，2_反式-环己二胺)合钼(II); 化合物16 :2-(3- 二正丙胺丙烷基)_丙二酸·顺式-(1，2_反式-环己二胺)合钼(II); 化合物17 :2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸 顺式-(1，2_反式-环戊二胺)合钼(II)； 化合物18 :2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸 顺式-(1，2_反式-环丁二胺)合钼(II)； 化合物19 :2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸 顺式-(1，2_反式-环丙二胺)合钼(II)； 化合物20 :2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸 顺式-1，2-乙二胺合钼(II)； 化合物21 :2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸 顺式-1，3-丙二胺合钼(II)； 化合物22 :2-(2-二正丙胺乙烷基)-丙二酸 顺式-1，4-丁二胺合钼(II)； 化合物23 :2-(2-二乙胺乙基)-丙二酸·顺式-1，2-(1，2-二羟甲基)_乙二胺合钼(II); 化合物24 :2_ (2-二甲胺乙烷基)-丙二酸 顺式-I，3-(2，2-羟甲基)-丙二胺合钼(II); 化合物25 :2-(2- 二甲胺乙烧基)-丙二酸·顺式-1，4_(反式2,3-环丁基)-丁二胺合钼(II); 化合物26 :2-(2- 二乙胺乙烧基)-丙二酸·顺式-1,4-(反式2, 3-环丁基)-丁二胺合钼(II); 化合物27 :2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸 顺式-1，4-环己基二胺合钼(II)；化合物28 :2_(2- 二乙胺乙烧基)-丙二酸 顺式-I, 3-(2, 2-(4-氧杂环己基))_丙二胺合钼(II); 化合物29 :2_(3-(I-哌啶基)-丙烷基)-丙二酸 顺式二氨基络钼(II)； 化合物30 :2-(3-(1-四氢吡咯烷基)_丙烷基)_丙二酸·顺式二氨基络钼(II)。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其为药学可接受盐的形式，优选的药学可接受的盐为硝酸盐、碳酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐。
8.一种药物组合物，含有权利要求1-8中任一项的化合物和药学可接受载体，组合物可以是任何合适的剂型，优选是注射剂的形式；并且组合物中还可以含有或不含有一种或多种其他的治疗癌症的药物。
9.权利要求I中化合物的制备方法，包括以下步骤
10.权利要求1-7的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体或前体或权利要求8的药物组合物在制备治疗细胞增殖性疾病的药物中的用途，其中的细胞增殖性疾病优选为癌症，特别优选的癌症为乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、膀胱癌、肝癌、脑瘤、前列腺癌、黑色素瘤。
11.一种试剂盒，包括权利要求8的药物组合物和使用说明，还可以包括一种或多种其他治疗癌症的药物。
12.—种治疗细胞增殖性疾病的方法，包括给予患者以上权利要求中任一项的药物，细胞增殖性疾病优选为癌症。
全文摘要
本发明公开了一类离去基团含有氨基、烷胺基的丙二酸衍生物的铂类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法及含有以上化合物的药物组合物。本发明还公开了以上化合物在治疗细胞增殖性疾病，特别是治疗癌症中的用途。本发明铂类化合物具有高的水中溶解度，毒副作用低。
文档编号A61K31/282GK102863474SQ201110192289
公开日2013年1月9日 申请日期2011年7月9日 优先权日2011年7月9日
发明者陈小平, 阎亚矢, 孟小平, 赵锋, 高泽军, 温守明 申请人:陈小平